Prevención y consejo genético Sus indicaciones son numerosas, incluyendo: malformaciones congénitas, cromosomopatias, enfermedades mendelianas o de mecanismo poligénico multifactorial, retraso mental, transtornos del desarrollo sexual, transtornos hematooncológicos, exposición a teratógenos y mutágenos, consanguinidad y otros

Definición: Un proceso de comunicación que trata con problemas humanos asociados con la incidencia, o el riesgo de ocurrencia de una enfermedad genética en una familia. Este proceso implica una atención por una o más personas especializadas y entrenadas para ayudar al individuo o a la familia en: 1) Comprender los hechos médicos, incluyendo el diagnóstico, probable evolución de la enfermedad y posible manejo. 2) Apreciar la forma en que la herencia contribuye a la enfermedad, y el riesgo de recurrencia en determinados familiares. 3) Entender las alternativas para resolver el riesgo de recurrencia. 4) Elegir el curso de las acciones que parecen ser apropiadas en vista de sus riesgos, sus metas familiares y sus creencias éticas y religiosas, y actuar de acuerdo con su decisión. 5) Hacer en un miembro afectado la mejor adaptación posible a la enfermedad y/o al riesgo de recurrencia de esta enfermedad. American Society of Human Genetics 1975

SITUACIONES EN LAS CONSULTAS ANTES DE LA BUSQUEDA DE DESCENDENCIA EN LA FAMILIA DE UNO DE ELLOS EXISTEN ENFERMEDADES O MALFORMACIONES HEREDITARIAS SI ALGUNO DE ELLOS PRESENTA UN PROCESO SIMILAR SI SON CONSANGUINEOS ENTRE SI INICIADA LA BUSQUEDA DE DESCENDENCIA PAREJA ESTERIL PAREJAS CON ABORTOS EXPONTANEOS DE REPETICIÓN PAREJAS CON HIJOS MALFORMADOS PAREJAS CON HIJOS AFECTOS DE ENFERMEDADES METABOLICAS O INMUNITARIAS PAREJAS CON HIJOS AFECTOS DE ENFERMEDADES DEGENERATIVAS La consanguinidad aumenta la probabilidad de aparición de alteraciones genéticas. Sobre todo en enfermedades recesivas debido a que son muy numerosas las mutaciones recesivas en diferentes genes de la población, pero si la pareja procede de familias diferentes la probabilidad que tengan una mutación en el mismo gen recesivo es muy baja por lo que al ser recesivo su descendencia no tendrá problemas, pero si son familia hay mucha más probabilidad de tener la mutación recesiva en el mismo gen, por eso cuando hay consanguinidad se hace una criba en las enfermedades recesivas más abundantes en la población, como la fibrosis quística. En enfermedades dominantes o ligadas al X el riesgo en consanguinidad es el mismo que sin consanguinidad.

Qué maravilla es la naturaleza. Podría ser Otra cosa.

FASES DEL CONSEJO GENÉTICO 1. DIAGNÓSTICO DEL PACIENTE AFECTO: HISTORIA CLINÍCA: ANAMNESIS Y EXPLORACIÓN FÍSICA, EXPLORACIONES COMPLEMENTARIAS CONVENCIONALES: RADIOLÓGICAS, HISTOLÓGICAS, BIOQUÍMICAS. 2. ÁRBOL GENEALOGÍCO: HISTORIA FAMILIAR, TÉCNICAS COMPLEMENTARIAS Análisis cromosómico: Esterilidad o abortos de repetición Alteraciones del desarrollo o malformaciones Alteraciones hemato-oncológicas Diagnostico prenatal o preinplantacional Lo primero en una Historia clínica es una buena exploración física, que difiere de la exploración médica rutinaria. Se trata de una exploración sistemática que cubre todas las áreas. Pero hay que tener en cuenta que: PARA VER HAY QUE SABER MIRAR. Normalmente se buscan síntomas y signos de enfermedades mendelianas o cromosomopatías que se sospechan. Buscar por ejemplo manchas acrocentricas en la esclerosisi múltiple o surcos palmares profundos en la trisomía 8 etc….. HISTORIA CLÍNICA DEL PROPÓSITUS: realizar una buena entrevista: ANAMNESIS Edad de comienzo de los síntomas Edad de los padres Consanguinedad Abortos Interrogatorio de la gestación Enfermedades maternas Agentes teratógenos En muchos casos la historia clínica. Datos aportados por el consultante Exploraciones previas Examen físico Son suficientes para elaborar un diagnóstico que es el principal objetivo de la exploración genética. Sin un diagnóstico el consejo genético no es posible o al menos su utilidad será muy limitada. Necesitaremos hacer uso de exploraciones complementarias convencionales como radiografias, ecografía, técnicas histologicas, bioquímicas etc…. La obtención de un buen árbol genealógico puede dar un orientación etiopatogénica, especialmente cuando se trata de enfermedades mendelianas con características de transmisión bien establecidas. El árbol genealógico ayuda a descubrir otros miembros afectos y posibles portadores. Pero hay que tener en cuenta que : Las familias actuales son poco numerosas. 2) Que el paciente puede ser el único caso (caso esporádico) 3)Que la penetrancia y expresividad del gen puede ser variable. 4) Puede haber mutaciones de novo. 5) Que la enfermedad puede estar modificada por efecto de otros genes o por factores ambientales 6) Que puede faltar información porque algunas genopatías son incompatibles con la vida postnatal. 7 que el imprinting genómico, la disomia uniparental, el mosaico germinal y las mutaciones mitocondriales no siguen patrones mendelianos. 8) Un mismo cuadro clínico puede obedecer a genes diferentes. TODOS ESTOS FACTORES PUEDEN DIFICULTAR LA IDENTIFICACIÓN DE UN PATRÓN DE HERENCIA. Análisis bioquímico: Indicado ante ciertos síntomas e indicios Test moleculares: Confirmación de una sospecha clínica Detección presintomática de potencialmente afectos Detección de portadores Diagnóstico prenatal o preinplantacional

FISH técnica (Hibridación in situ con fluorescencia) Especificas de regiones: Sondas teloméricas Sondas centroméricas Especificas de cromosomas: Pintados cromosómicos Especificas de secuencia: Sondas únicas, Sondas génicas

3. ESTABLECIMIENTO DE LA CAUSA GENÉTICA Y DEL PATRON HEREDITARIO: Tipo de transmisión, Penetrancia, Expresividad y grado de parentesco con el afecto CONSEJO GENÉTICO: Riesgo de ocurrencia y repetición Edad de aparición y severidad clínica Diagnóstico de portadores Diagnóstico predictivos o presintomático Diagnóstico prenatal Otras opciones reproductivas Autosómicas Recesivas X A. Cromosómicas equilibradas Biopsia de vellosidad corial Amniocentesis A. de células fetales en sangre materna Diagnóstico por imagen

ALTERACIONES HEREDITARIAS CLASIFICACIÓN DE LAS ALTERACIONES HEREDITARIAS ALTERACIONES GENICAS: 1.-MALFORMACIONES NO HEREDADAS: APARECIDAS DE NOVO EN EL PRIMER HIJO. EL RIESGO NO ESTA AUMENTADO RESPECTO A LA POBLACIÓN GENERAL 2.- HEREDADAS: AUTOSÓMICO RECESIVO; AUTOSÓMICO DOMINANTE, RECESIVO LIGADO AL X, DOMINANTE LIGADO AL X Y POLIGÉNICO O MULTIFACTORIAL

CROMOSÓMICAS 1.- DE NOVO. 2.- FACTORES CROMOSÓMICOS EN LOS PADRES -PADRES CON TRASLOCACIÓN EQUILIBRADA (B/C; D/D ; D/G, G/G) -MOSAICISMO CROMOSÓMICO EN LOS PADRES (46XX/47XXX; 46XY/47XYY) -PADRES CON ALTERACIONES CROMOSÓMICAS QUE FAVORECEN LA PRESENCIA EN LA DESCENDENCIA DE OTRAS ANOMALÍAS CROMOSÓMICAS (inv 9; XYY) -GENES RECESIVOS QUE FAVORECEN LA NO-DIYUNCIÓN. 3.- OTROS FACTORES CROMOSÓMICOS -EDAD MATERNA Y PATERNA AVANZADA -FECUNDACIÓN DE OVOCITOS HIPERMADUROS -AGENTES TERATOGENOS Y MUTAGENOS -ENFERMEDADES AUTOINMUNES

ANOMALÍAS GENÉTICAS 1) ALTERACIONES GÉNICAS HERENCIA MONOGÉNICA: - Autosómica dominante (50%) - Autosómica recesiva (25%) - Ligada al X recesiva (50%) var. - Ligada al X dominante (50%) HERENCIA POLIGÉNICA. 2) ALTERACIONES CROMOSÓMICAS - No Disyunción - Portador de Translocación / inv. Eq.

PROBLEMAS DESDE LA FECUNDACIÓN (Prevención secundaria) Mutágenos químicos Mutágenos físicos Mutágenos biológicos (Retr. Mental grave: 8 - 16 semanas)

Focomelia producida por la talidomida que se puede llegar a confundir con una Aquiropodia que si es una enfermedad hereditaria.

Rasgos de síndrome alcohólico fetal que pueden ser confundibles con los producidos por el tolueno (Pinturas comerciales) en la fotografía observamos malformación de la oreja y el mentón hacia dentro microcefalia aunque en la fotografia no se puede observar bién.

Cataratas y glaucoma. More rubeola en el embarazo

Periodos críticos del desarrollo humano

MÉTODOS DE DIAGNÓSTICO PRENATAL PRIMER TRIMESTRE 1.-BIOPSIA DE VELLOSIDAD CORIAL: ANALÍSIS CROMOSÓMICO, ANALÍSIS BIOQUIMICO, ANALÍSIS DEL ADN 2.-PREIMPLANTACIÓN: ANALÍSIS DE ADN, ANEUVISIÓN (FISH). SEGUNDO TRIMESTRE 1.-INSPECCIÓN DIRECTA DEL FETO: ECOGRAFÍA DE ALTA RESOLUCIÓN. 2.-TRIPLE SCREENING (Alfa-Feto proteína, Gonadotropina Coriónica, Estriol no conj.) 3.-AMNIOCENTESIS: LIQUIDO: ALFA FETO PROTEINA, ACETILCOLINESTERASA. CÉLULAS: ANALÍSIS CROMOSÓMICO. ESTUDIOS BIOQUIMICOS, ANALÍSIS DE ADN. 4.-CORDOCENTESIS o FUNICULOCENTESIS: SANGRE FETAL: ANALÍSIS CROMOSÓMICO, ESTUDIOS BIOQUIMICOS BIOPSISA DE HIGADO Y DE PIEL

TÉCNICAS DIAGNÓSTICAS VISUALIZACIÓN FETAL: (No Invasivas) - Ecografía, durante todo el embarazo. - Resonancia magnét nuclear. Radiografía (final). OBTENCIÓN DE MUESTRAS FETALES:(Invas.) - 1 Célula (Diag. Preimpl): ADN, Crom Int (FISH). - Vellosidad corión (biop corial): Crom, ADN, Bq. - Líq. Amniótico (amniocentesis): ” “ “ - Sangre fetal (cordocentesis): “ “ “ - Biopsia piel, órgano (hígado...). SCREENING DE ALFA-FETO PROTEÍNA SÉRICA MATERNA (No Invasiva).

TÉCNICAS NO INVASIVAS TIPO DE DIAGNÓST. Screening sérico (16-18) alfa-feto proteína, Gonadotropina Coriónica y Estriol no Conjugado Ecografía de alta resolución (>18) Marcadores ecograf. Células fetales en sangre materna Citogenética ADN libre fetal Citogenética INDICACIONES PARA EL DIAGNÓSTICO PRENATAL NO INVASIVO .- GESTANTE DE < 35 AÑOS .- SIN ANTECEDENTES FAMILIARES El triple screening se realiza en sangre materna entre las semanas 16-18 de gestación y es util para detectar muy diversas anomalias, entre ellas trisomías, espina bifida, alteraciones renales gastrointestinales, teratomas etc…… En la ecografias se puede detectar muchas alteraciones con base genética por diferentes alteraciones detectables en la radiografía. Ejemplo aumento de la traslucencia nucal es síntoma de síndrome de DOWN, otras como ausencia del hueso nasal.

INDICACIONES Y TIPOS DE DIAGNÓSTICO PRENATAL TÉCNICAS INVASIVAS TIPO DE DIAGNÓSTICO BIOPSIA CORIAL MOLECULAR, CITOGENÉTICO, BIOQUI. AMNIOCENTESIS CITOGENET., BIOQUI., ALFA-FETO PRO. FUNICULOCENTESIS o CORDOCENTESIS CITOGENET., INMUNOL., HEMATOLÓG. Biopsia de vellosidades coriales: El corion es la capa más externa de las membranas fetales. Transabdominal o transcervical. No atraviesa la cavidad amniótica. Tiene problemas de contaminación con material materno por lo que siempre se debe comparar los resultados con las muestras maternas. Los mosaicismos son muy dificiles de interpretar con esta técnica. Amniosentesis: Se realiza entre la semanas 14-20 de gestación y se realiza por extracción del líquido amniótico por punción. Se extrae y se analiza el líquido y las células Líquido se analiza bioquímicamente (alfa-feto proteína) niveles altos de esta proteína indican anomalías como defectos en el tubo neural o en la pared abdominal pero puede significar más cosas. Células: se analiza citogenéticamente pero la calidad y cantidad de ADN es inferior a la obtenida por biopsia corionica además se tarda en obtener la pruebas dos semanas en la actualidad se están realizando PCR cuantitativas para detectar trisomías específicas. Funiculocentesis: Se trata de extracción de sangre fetal procedente de un vaso sanguíneo del cordón umbilical. Se suele usar para diagnosticar problemas citogenéticos inmunológicos o hematológicos. Se suele usar cuando los resultados de la amniocentesis no son claros. Se hace a partir de la semana 18 porque antes es muy complicado. Esta técnica tiene una probabilidad de aproximadamente un 5% de producir aborto.

INDICACIONES PARA EL DIAGNOSTICO PRENATAL INVASIVO -DIAGNÓSTICO PRENATAL CROMOSÓMICO: .GESTANTE DE >35 AÑOS .PROGENITOR PORTADOR DE ANOMALÍA CROMO.ESTRUCTURAL .PROGENITOR PORTADOR DE ANOMALÍA CROMO. NÚMERICA .HIJO ANTERIOR CON ANOMALÍA CROMOSÓMICA .DIAGNÓST. DEL SEXO FETAL (ENFERMEDAD LIGADA AL SEXO) .MALFORMACIONES FETALES DETECTADAS ECOGRAFICAMENTE .SCREENING SERICO ALTERADO -DIAGNÓSTICO PRENATAL MOLECULAR: .ANTECEDENTES FAMILIARES DE ENFERMEDAD MENDELIANA -DIAGNÓSTICO PRENATAL (DEFECTOS TUBO NEURAL) HIJO ANTERIOR AFECTO DE DCTN.

INDICACIONES PARA EL ESTUDIO CROMOSÓMICO A) DE UN PACIENTE -RETRASO MENTAL: .DE CAUSA NO CONOCIDA .SOSPECHA DE X FRAGIL .FENOTIPO DE SÍNDROME DE DOWN .FENOTIPO DE SÍNDDROMES DE MICRODELECIÓN (PRADER-WILLI, ANGELMAN, DI GEORGE ) -SÍNDROME POLIMALFORMATIVO: .CON FENOTIPO DE SÍNDROME CROMOSÓMICO -RECIÉN NACIDO: .CON RETRASO DE CRECIMIENTO INTRAUTERINO Y DISMOMORFIA CRANEOFACIAL

-ANOMALIAS DEL DESARROLLO SEXUAL: .HIPOGONADISMOS PRIMARIOS (HIPERGONADOTROPOS) .AZOOSPERMIA .AMENORREA PRIMARIA .GENITALES AMBIGUOS (DIAGNÓST. SEXO CROMOSÓ.) -CON NEOPLASIAS: .RETINOBLASTOMA .TUMOR DE WILMS -CON PREDISPOSICIÓN A NEOPLASIAS: .ANEMIA DE FANCONI .ATAXIA TELANGIECTASIA .XERODERMA PIGMENTOSO

B) DE UNA PAREJA -ALTERACIONES DE LA FERTILIDAD: .PERDIDAS FETALES DE REPETICIÓN .ESTERILIDAD .HIJOS MORTINATOS .MUERTE NEONATAL NO EXPLICADA -ANTECEDENTES FAMILIARES DE: .RETRASO MENTAL .SÍNDROMES POLIMALFORMATIVOS

PROBLEMAS DEL DIAGNÓSTICO PRENATAL 1.-RIESGO DE ABORTO: +0,5 A 1%. 2.-NO OBTENCIÓN DE RESULTADOS CITOGENÉTICOS: .FALLO EN LA OBTENCIÓN DE LA MUESTRA .FALLOS EN EL CULTIVO CELULAR 3.- RESULTADOS CITOGENÉTICOS AMBIGUOS: (1% Biopsia corial, y 0,2% liquido amniótico) .CONTAMINACIÓN CON CELULAS MATERNAS .ARTEFACTO DE CULTIVO O MUTACIÓN IN VITRO .MOSAICISMO CONFINADO A PLACENTA .MOSAICISMO FETAL REAL 4.-ANOMALÍAS CROMOSÓMICAS DE DIFICIL PRONOSTICO: .ALTERACIONES DE LOS CROMOSOMAS SEXUALES (TURNER) .ALTERACIONES ESTRUCTURALES APARENTEMENTE EQUILIBRADAS .CROMOSOMAS MARCADORES O MICROCROMOSÓMAS

POSIBLES SOLUCIONES Reproducción asistida Selección del sexo Diagnóstico preimplantacional Aumento de genes Silenciado de genes Terapia génica: Introducir genes en las células. Reparación de genes Métodos físicos Liposomas Mediado por receptores Electroporación Se puede empezar esta diapositiva hablando que otras soluciones pueden ser: La Adopción, No tener hijos, a veces el tratamiento precoz como en el caso de la fenilcetonuria. Inseminación con semen de donante etc…. Y por supuesto el diagnóstico preimplantacional. Métodos basados en vectores Terapia celular: Introducir células nuevas en los tejidos dañados. Transplante de órganos Células madres Cordón umbilical: tratamiento de leucemias

Diagnostico Preimplantacional Talasemia

POSIBILIDADES ACTUALES DE TRATAMIENTO Fenilcetonuria Hiperplasia adrenal congénita