TRATAMIENTO CONSERVADOR DE LAS LESIONES INTRAEPITELIALES CERVICALES. Eficacia de los tratamientos farmacológicos. TRATAMIENTO CONSERVADOR DE LAS LESIONES INTRAEPITELIALES CERVICALES. Eficacia de los tratamientos farmacológicos. VII JORNADAS DE CONTROVERSIAS EN GINECOLOGÍA. Patología cervical Murcia 25 de Mayo de 2007 VII JORNADAS DE CONTROVERSIAS EN GINECOLOGÍA. Patología cervical Murcia 25 de Mayo de 2007 Dr José Ramón Rodríguez Hernández Hospital Los Arcos Dr José Ramón Rodríguez Hernández Hospital Los Arcos

Displasia cervical : tratamiento ► Destructivos ► Electrocoagulación ► Criocoagulación ► Vaporización láser ► Excisionales ► LEEP ► LLETZ ► Conización ► Histerectomía ► Destructivos ► Electrocoagulación ► Criocoagulación ► Vaporización láser ► Excisionales ► LEEP ► LLETZ ► Conización ► Histerectomía

Requisitos del tratamiento ideal ► Erradicar la infección ► Eliminar los síntomas ► Prevención de las secuelas ► Interrupción de la transmisión ► Erradicar la infección ► Eliminar los síntomas ► Prevención de las secuelas ► Interrupción de la transmisión Stanley M. J Natl Cancer Inst Monogr, 2003

Recidivas tras tratamiento ► Población general: 3-20% ► Situaciones especiales ► VIH 45-75% ► Adolescentes: 55% ► Población general: 3-20% ► Situaciones especiales ► VIH 45-75% ► Adolescentes: 55% Gonzalez D. Am J Obstet Gynecol, 2001 Tebeu PM. Int J STD AIDS, 2006 Case AS. Obstet Gynecol, 2006

Prematuridad OR 4.07 ( ) Prematuridad OR 4.07 ( ) RPM OR 7.70 ( ) RPM OR 7.70 ( ) Bajo Peso OR 2.72 ( ) Bajo Peso OR 2.72 ( ) Desgarros cervicales OR 7.53 ( ) Desgarros cervicales OR 7.53 ( ) Secuelas de la conización Klaritsch P, Gynecol Oncol. 2006

Secuelas de la conización ACOG. Obstet Gynecol, ► Influencia en la fertilidad y en la competencia cervical ► Minimizar la destrucción de tejido cervical ► Influencia en la fertilidad y en la competencia cervical ► Minimizar la destrucción de tejido cervical

Tratamientos farmacológicos ► Interferón ► Retinoides ► Vacunas terapéuticas ► Imiquimod ► Otros ► Indol 3 Carbinol/ DIM ► DFMO ► Cidofovir ► Beta caroteno ► Folatos ► Interferón ► Retinoides ► Vacunas terapéuticas ► Imiquimod ► Otros ► Indol 3 Carbinol/ DIM ► DFMO ► Cidofovir ► Beta caroteno ► Folatos

Interferón: Mecanismo de acción ► Antiviral ► Inhibición de síntesis proteica ► Inhibición de liberación viral ► Inmunododulador ► Antitumoral ► Alargamiento fase G1 ► Inducción de diferenciación ► Antiviral ► Inhibición de síntesis proteica ► Inhibición de liberación viral ► Inmunododulador ► Antitumoral ► Alargamiento fase G1 ► Inducción de diferenciación

Interferón en el cérvix Arrixaca González Sikorski Cazorla Arrixaca González Sikorski Cazorla N N C C Vía im il im Vía im il im Tiempo 6m 12m 3m Tiempo 6m 12m 3m Tipo INF β INF γ INF β Tipo INF β INF γ INF β Tto Tto Gonzalez JL. Obstet Gynecol, 2001 Cazorla E. Rev Esp Quimioterap, 2005 Sikorski M. Eur J Gynaecol Oncol, 2003

Interferón en el cérvix Cazorla E. Rev Esp Quimioterap, 2005 Sikorski M, Int J Gynecol Obstet, 2003 R. Completa 33 R. Completa 33 R. Parcial 9 R. Parcial 9 56 pacientes Recidiva 7 Recidiva 7 Persistencia 3 Persistencia 3 Regresión 6 Regresión 6 Sin respuesta: 14 ► Eficacia a largo plazo: 57% ► Tendencia a retrasar la recidiva ► Eficacia a largo plazo: 57% ► Tendencia a retrasar la recidiva

Retinoides: Mecanismo de acción ► Unión a receptores específicos ► RAR y RRX ► Inhibición de carcinogénesis ► Apoptosis ► Detención de la proliferación ► Inducción de diferenciación ► En cáncer de cérvix ► Pérdida de receptores ► Impiden la transcripción de E6/E7 ► Unión a receptores específicos ► RAR y RRX ► Inhibición de carcinogénesis ► Apoptosis ► Detención de la proliferación ► Inducción de diferenciación ► En cáncer de cérvix ► Pérdida de receptores ► Impiden la transcripción de E6/E7 Abu J. Lancet Oncol, 2005

Retinoides en el cérvix Follen M. C. Clin Cancer Res, 2001 Follen Alvarez Ruffin Follen Alvarez Ruffin N N Retinoide Retinamida Aliretinoin ARTT Retinoide Retinamida Aliretinoin ARTT p ns p ns Vía Oral Tópica Vía Oral Tópica Ruffin M. Cancer Epidemiol Biom Prev, 2004 Alvarez R. Cancer Epidemiol Biom Prev, 2003 Tiempo 6-12m 3m Tiempo 6-12m 3m ► Estudios en CIN II/III ► Distinta dosis ► Estudios en CIN II/III ► Distinta dosis

Células basales Células intermedias Células superficiales Infección Replicación Ensamblaje E6/E7 L1/L2 Liberación E4 Amplificación DNA Amplificación DNA

Vacunas terapéuticas ► Dirigidas contra E6/E7 ► Tipos ► Vectores recombinantes ► Proteicas/ peptídicas ► DNA encapsulado ► Células dendríticas adoptivas ► Inconvenientes ► Inmunocompetencia ► Inestabilidad genética ► Dirigidas contra E6/E7 ► Tipos ► Vectores recombinantes ► Proteicas/ peptídicas ► DNA encapsulado ► Células dendríticas adoptivas ► Inconvenientes ► Inmunocompetencia ► Inestabilidad genética Mahdavi A. Oncologist. 2005

Vacunas terapéuticas García F. Obstet Gynecol, 2004 N N Tipo DNA Proteica Vector Tipo DNA Proteica Vector Resp 70% 71% 94% Resp 70% 71% 94% Tiempo 6m 4m --- Tiempo 6m 4m --- DNA --- DNA --- CM Corona. Hum Gene Ther, 2004 Einstein MH. Gynecol Oncol, 2005 García Einstein Corona García Einstein Corona

Imiquimod: Mecanismo de acción Imiquimod TLR-7 Caspasa 3 Apoptosis Monocito/Macrófago Cel. dendrítica Monocito/Macrófago Cel. dendrítica IL1 IL12 TNFα INFα GM-CSF Linfocito Th Stanley M. Clin Exp Dermatol, Schon M. J Natl Cancer Inst, 2003 Inmunidad inespecifica Inmunidad inespecifica Inmunidad adquirida Inmunidad adquirida

Imiquimod: Usos alternativos ► Molluscum Contagiosum: 82% ► Queratosis actínica: 87% ► Basalioma: 83% ► VIN: 82% regresiones ► VAIN: % regresiones ► Molluscum Contagiosum: 82% ► Queratosis actínica: 87% ► Basalioma: 83% ► VIN: 82% regresiones ► VAIN: % regresiones Haidopoulos D. Int J Cancer, 2005 Buck H, J Low Genit Tract Dis Syed TA. J Dermatol, 1998 Stockfleth E. Br J Dermatol, 2001 Shumack S. Arch Dermatol, 2002 Le T. Am J Obstet Gynecol, 2006

Imiquimod en el cérvix ► 15 casos de CIN I + HPV AR ► 11 de novo ► 3 recidivas tras CIN III ► 1 recidiva tras adenocarcinoma ► Resultados a 6 meses ► 15 casos de CIN I + HPV AR ► 11 de novo ► 3 recidivas tras CIN III ► 1 recidiva tras adenocarcinoma ► Resultados a 6 meses Landa MC. Toko-Gin Pract, 2004 n933n933 n933n933 CCV Normal HPV CCV Normal HPV Negativo Disminución x100 Disminución x10 HPV Negativo Disminución x100 Disminución x10

Imiquimod en el cérvix Diaz-Arrastia C. Clin Cancer Res, 2001 Ikenberg Chung Diaz-Arrastia Ikenberg Chung Diaz-Arrastia N N Lesión CIN I/II CIN I HGSIL Lesión CIN I/II CIN I HGSIL Resp 33% 80% 50% Resp 33% 80% 50% Pauta 3vs/3m 2vs/3m 3vs/4m Pauta 3vs/3m 2vs/3m 3vs/4m

Otros tratamientos ► Indol 3 Carbinol/ DIM ► 27 pacientes: 47% regresiones ► Cidofovir ► 15 pacientes: 46% regresiones ► Sin resultados ► DFMO ► Beta caroteno ► Folatos ► Indol 3 Carbinol/ DIM ► 27 pacientes: 47% regresiones ► Cidofovir ► 15 pacientes: 46% regresiones ► Sin resultados ► DFMO ► Beta caroteno ► Folatos Bell M. Gynecol Oncol, 2000 Sasieni P. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol, 2006 Snoeck R. J Med Virol, 2000

Crítica metodológica ► Número de pacientes ► Regresiones espontáneas ► CIN I 57% ► CIN II 43% ► CIN III 32% ► Cálculo de dosis ► Evaluación de la respuesta ► Influencia de la biopsia ► Número de pacientes ► Regresiones espontáneas ► CIN I 57% ► CIN II 43% ► CIN III 32% ► Cálculo de dosis ► Evaluación de la respuesta ► Influencia de la biopsia Modificado de Follen M. J Natl Cancer Inst, 2001