La impronta genética. Disomía uniparental La impronta genética. Disomía uniparental. Síndromes por microdeleción y microducplicación: Síndrome de Prader-Willi y de Angelman

IMPRONTA GENÉTICA Expresión diferencial de ciertos genes dependiendo del sexo del progenitor Modificación epigenética: alteración reversible de la cromatina que afecta a la expresión de un gen pero no a su secuencia de ADN Centro de impronta: región del ADN que controla la impronta de una región cromosómica

IMPRONTA GENÉTICA Gen ON Gen OFF Ciertos genes están modificados de distinta manera dependiendo de su origen materno o paterno Gen ON IMPRONTA GENÉTICA Gen OFF

Modificación directa del ADN En genes particulares Metilación Diferente en genes maternos y paternos Reversible

Gametos Gametogénesis Gametos X Y XY XY X Y X XX XX X Hombre Hombre Eliminar la impronta anterior y establecer un nuevo marcado específico de sexo Gametogénesis A B XY Hombre A B* Gametos X Y A* B XY A B* Hombre A* B X A B* X A* B A* B XX A B* Mujer XX Mujer A B

IMPRONTA GENÓMICA EN HUMANOS Síndrome de Prader-Willi Síndrome de Angelman

Síndromes por microdeleción Síndrome Deleción Cromosómica Prader-Willi 15q 11.13 paterno Angelman 15q 11.13 materno Langer-Giedion 8q24 DiGeorge 22q11 Smith-Mangenis 17p11.2 Williams 7q1 Aniridia/tumor de Wilms 11p13

Síndromes por microdeleción Deleciones de pequeños fragmentos no detectables con técnicas citogenéticas convencionales Se detectan con técnicas de bandeo de alta resolución, FISH y técnicas moleculares

REGIÓN CRÍTICA SPW/SA REGIÓN CON “IMPRINTING” REGIÓN SIN “IMPRINTING” MARCAJE MATERNO MARCAJE PATERNO

Síndrome de Prader-Willi 1/10.000-15.000 nacidos vivos Hipotonía Hipogonadismo Hiperfagia  Obesidad Retraso mental

CRITERIOS MAYORES DE HOLM (1993) Hipotonía Problemas de alimentación en el lactante Obesidad Rasgos faciales característicos Hipogonadismo Retraso psicomotor Hiperfagia Anomalía citogenética/molecular en 15q11-q13

CRITERIOS MENORES EN EL SPW Actividad fetal reducida, llanto débil en el lactante Problemas de comportamiento Alteraciones en el sueño, apnea del sueño Estatura baja Hipopigmentación Manos y/o pies pequeños Manos estrechas con borde cubital recto Anomalías oculares Saliva espesa Defectos de articulación del lenguaje Rascado de lesiones cutáneas/autolesiones

CRITERIOS DE APOYO EN EL SPW Alto umbral de dolor Dificultad para el vómito Temperatura inestable Escoliosis Adrenarquia precoz Osteoporosis Gran destreza con los rompecabezas Estudios neuromusculares normales

CRITERIO DIAGNÓSTICO DE HOLM CRITERIOS MAYORES: 1 punto CRITERIOS MENORES: 0,5 puntos CRITERIOS DE APOYO: 0 puntos DIAGNÓSTICO CLÍNICO Pacientes < 3 años: 5 puntos Pacientes > 3 años: 8 puntos

Síndrome de Angelman 1/20.000 nacidos vivos Retraso mental Retraso en el habla Convulsiones Risa frecuente Ataxia Fenotipo facial característico

CRITERIOS CONSISTENTES DE WILLIAMS (1995) CRITERIOS FRECUENTES DE WILLIAMS (1995) Retraso en el desarrollo Capacidad de habla ninguna o mínima Problemas de movimiento y de equilibrio Conducta característica Microcefalia Crisis convulsivas EEG anormal

CRITERIOS ASOCIADOS CON EL SA Occipucio plano Protusión de la lengua Problemas de alimentación en la infancia Mandíbula prominente Boca grande, dientes espaciados Babeo frecuente Conductas excesivas en mascar/masticar Estrabismo Hipopigmentación Hiperactividad Brazos levantados y flexionados Hipersensibilidad al calor Trastornos del sueño Fascinación por el agua

IMPRONTA GENÉTICA deleción deleción 15 15 15 15 Síndrome Prader-Willi Síndrome Angelman

MECANISMOS GENÉTICOS EN SPW Y SA CLASE I: DELECIÓN CLASE II: DUP CLASE III: MUTACIÓN DE “IMPRINTING” CLASE IV: MUTACIÓN GÉNICA CLASE V: TRANSLOCACIÓN BALANCEADA SPW 65-75% 20-30% 5% 0-0,1% 0,1% ETIOLOGÍA DESCONOCIDA SA 65-75% 5% 10% 10-15%

DISOMÍA UNIPARENTAL: Las dos copias de un par cromosómico proceden del mismo progenitor y el otro no aporta ninguno Prader-Willi

DISOMÍA UNIPARENTAL Angelman

Heterodisomía uniparental: los dos cromosomas homólogos de un progenitor Isodisomía uniparental: dos copias del mismo homólogo Prader-Willi Normal Prader-Willi

TÉCNICAS DE DIAGNÓSTICO Cariotipo FISH M-PCR Marcadores de tipo Microsatélite Southern Blot Sonda SNRPN (SPW) Sonda D15S10 (SA)

SPW SA 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 1 2 3 4 5 6 Banda materna Banda paterna 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 Banda materna Banda paterna SPW 1 2 3 4 5 6 Banda materna Banda paterna SA

DIAGNÓSTICO POR SOUTHERN DE SPW

Síndrome de Beckwith-Wiedemann 15% de los casos son familiares Hemihipertrofia. Anormalidades del tracto genital. Predisposición a tumores infantiles. Fisura lateral del pabellón auditivo. Microcefalia y onfalocele. Lengua grande y muy protuberante. Glándulas adrenales grandes y lobuladas 11p15.5 IGF2 impronta materna H19 impronta paterna Pérdida de la impronta (LOI, Loss of Imprinting) Células de Tumor de Wilms IGF2: dos copias activas Citomegalia adrenal en cortex fetal. Obsérvese el tamaño del núcleo central En el fenómeno de pérdida de impronta no se pierde ni la copia paterna ni la materna de la región cromosómica afectada