REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD UNIVERSIDAD CENTROCCIDENTAL “LISANDRO ALVARADO” DECANTO DE MEDICINA “PABLO ACOSTA ORTIZ” SECCION ANATOMIA MICROSCOPICA REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD Dra. Elisa D’Angelo Programa de Inmunología VI Semestre

HIPERSENSIBILIDAD Estado anormal de reactividad inmunológica que causa daño al individuo. Un paciente hipersensible a un determinado compuesto sufre una reacción patológica como consecuencia del contacto con el antígeno frente al cual es sensible. Virella G, 1993

HIPERSENSIBILIDAD Las reacciones de hipersensibilidad pueden ser clasificadas en inmediatas o retardadas, dependiendo del tiempo de exposición del antígeno y la aparición de síntomas clínicos. Otra clasificación se realiza según los mecanismos fisiopatológicos involucrados. Virella G, 1993

REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD Clasificación Gell y Coombs Tipo Reacción Mecanismo I Hipersensibilidad IgE Inmediata II Citotóxica IgG IgM Inmediata III Complejos IgG Ag-Ac IV Hipersensibilidad Linfocitos retardada sensibilizados

Inducida por antígenos específicos REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD TIPO I Inducida por antígenos específicos llamados alergenos, provocadas por la exposición repetida al mismo antigeno, por contacto, inhalación o ingestión.

La respuesta es mediada por anticuerpos IgE, lo cual genera la REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD TIPO I La respuesta es mediada por anticuerpos IgE, lo cual genera la liberación de histamina y otros mediadores vasoactivos, produciendose una reacción inmediata, local o sistémica (anafilaxis).

REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD TIPO I Características: Pocos minutos entre la exposición del antígeno y la aparición de sintomatología clínica. Atopia: Estado de hipersensibilidad geneticamente determinado, donde el individuo produce IgE después del contacto con cantidades muy pequeñas del Antígeno. Alergenos: Polen Acaros Escama cutáneas de animales

¿Tomando en cuenta los aspectos señalados, podrias explicar porque algunos individuos son alérgicos al Polen, mientras que otros no lo son? Recuerda el concepto de ATOPIA...

Atopia Estado de Hipersensibilidad geneticamente determinado, donde el individuo produce IgE después del contacto con cantidades muy pequeñas del Antígeno.

HIPERSENSIBILIDAD TIPO I Degranulación Mastocito Alergeno Linfocito B IgE Célula Plasmática Segunda Exposición Alergeno FcRI Mastocito Sensibilización : unión de la IgEa los receptores Fc ( FcRI) de la IgE de los Mastocitos. Activación: por la unión del antígeno a las IgEde membrana del mastocito Entrecruzamiento de los receptores

HIPERSENSIBILIDAD TIPO I Ejemplos clínicos: Rinitis alérgica Asma alérgica Dermatitis atópica, Alergia a alimentos. Alergia medicamentosa

HIPERSENSIBILIDAD TIPO I ALERGENO Alergeno IgE Angioedema Shock Anafiláctico Sangre Piel Urticaria Dermatitis Atópica Mediadores Químicos Sistema Respiratorio Rinitis, Asma Naúseas Vómitos Diarreas Sistema GastroIntestinal

Mastocito: Mediadores Preformados HIPERSENSIBILIDAD TIPO I Mastocito: Mediadores Preformados Histamina Broncoconstricción, Vasodilatación, Aumento permeabilidad vascular Cininogenasas Vasodilatación, Aumento permeabilidad vascular y edema ECF-A Ttetrapeptidos) Triptasa Proteólisis Quimiotaxis Eosinófilos y neutrófilos

Activación del Sistema Alteración del Metabolismo del Neuropéptidos Citokinas Medicamentos Factores físicos Factores químicos ACTIVACION DEL MASTOCITO Alergenos Acs Anti-IgE Hipersensibilidad dependiente de IgE Estimulación directa Acs Anti-FcRI Lectinas Activación del Sistema de Complemento Alteración del Metabolismo del Acido Araquidónico Anafilotoxinas Aspirina AINES Idiopático Editado por: Elisa D’Angelo

Hipersensibilidad Tipo I Proteína Básica Principal Peroxidasa Proteína catiónica eosinofílica Citotoxicidad Epitelio Respiratorio Neurotoxina Eosinofílica Proteína catiónica eosinofílica Papel de los Eosinófilos Ribonucleasas Proteína Básica Principal Incremento de la reactividad del músculo liso por disfunción vagal de Receptores Muscarínicos Peroxidasa Peróxido de Hidrógeno Superóxido

Hipersensibilidad Tipo I Mecanismos que ilustran las alternativas Terapeúticas Eosinófilo Endotelio Inhibidores de leucotrienos Eosinófilo Glucocorticoides inhiben quemokinas Mastocito Glucocorticoides Interleukinas 3 y 5 Inhibidores de Fosfodiesterasa Cromolin Anti-H1 Tomado de: Rothemberg, 1998

Hipersensibilidad Tipo I Fase Temprana de Activación FARMACO ACCION EFECTO Vasodilatación, Prurito Permeabilidad vascular Quimiotaxis de Leucocitos Antihistamínicos Bloqueo de receptores H2 Metil-xantinas Teofilinas Bloqueo fosfodiesterasa Degranulación Liberación Histamina AMPc Estimulador Receptor  Adrenérgico Estimulación Adenilciclasa Degranulación Liberación Histamina Epinefrina Isoproterenol Salbutamol AMPc Editado por: Elisa D’Angelo

Hipersensibilidad Tipo I Fase Tardía de Activación FARMACO MECANISMO EFECTO Inhibición degranulación Eosinófilo Disminución progresión Fase Crónica Corticosteroides ? Degranulación Liberación Histamina Cromoglicato Disodium Inhibición de la síntesis o unión a los Receptores de los leukotrienos Permeabilidad vascular Contracción músculo liso Secreción de moco Modificadores de los Leucotrienos

Reacciones de Hipersensibilidad Tipo II Los anticuerpos producidos durante la respuesta inmunológica se unen a Antígenos presentes en la superficie de las células u otros componentes tisulares.

Reacciones de Hipersensibilidad Tipo II La IgG e IgM , cuando se unen a estos antígenos forman Complejos Antígenos-Anticuerpos, que activan la vía clásica del complemento y generan mediadores de inflamación en ese sitio.

Reacciones de Hipersensibilidad Tipo II La opsonización y la formación del Complejo de Ataque de membrana por la activación de la cascada del complemento, genera además Lisis Celular.

REACCIONES HIPERSENSIBILIDAD II Anticuerpos IgM o IgG Dirigido contra Antígenos Celulares o Tisulares Células Tejido Normal Destruído Ac IgM Activación Complemento Hemólisis Intravascular IgG Destrucción por Fagocitosis

REACCIONES HIPERSENSIBILIDAD II y III Activación del Complemento C3a y C5a  Quimiotaxis de Fagocitos Depósito C3b y C3i sobre las células dianas Formación de: Complejo de Ataque a la Membrana Activación de Fagocitos Producción de Radicales Libres Amplificación Respuesta Inflamatoria

Activación del Complemento

¿De que manera se produce el daño a los tejidos? ¿A través de que mecanismos se inician los procesos patológicos relacionados con hipersensibilidad tipo II???

Reacción Hipersensibilidad II Activación complemento Fagocitosis Mecanismo de Daño Lisis de Células Activación de Células Fagocíticas Producción de Radicales Libres Destrucción del Tejido Elisa Angela D’Angelo

Reacción Hipersensibilidad II Ejemplos Clínicos Reacciones frente a Antígenos Celulares Reacciones Hemolíticas Anemia Hemolítica Autoinmune Eritroblastosis Fetal Reacciones Transfucionales Reacciones frente a Antígenos Tisulares Miastenia Gravis Pénfigo Elisa Angela D’Angelo

REACCIONES HIPERSENSIBILIDAD II Anemia Hemolítica Autoinmune Anticuerpos contra antígenos presentes en la membrana de los glóbulos rojos Hemólisis IgM Activación complemento Hemólisis Intravascular IgG Destrucción por células fagocíticas

Reacciones de Hipersensibilidad Tipo II Miastenia Gravis Anticuerpos contra Receptor de Acetilcolina Inhibición de la unión de la Acetilcolina Regulación negativa del receptor Defecto de la unión neuromuscular Debilidad Muscular Parálisis

Reacciones de Hipersensibilidad Tipo II Miastenia Gravis Anticuerpos contra Receptor de Acetilcolina Inhibición de la unión de la Acetilcolina Regulación negativa del receptor Defecto de la unión neuromuscular Debilidad Muscular, Parálisis

Reacción Hipersensibilidad III En la circulación se forman Complejos Inmunológicos (Immunocomplejos) y se depositan en los tejidos, donde pueden activar la vía clásica del Complemento. En el sitio de depósito de estos tejidos se liberan mediadores de la inflamación aguda.

Reacción Hipersensibilidad III Depósitos de Immunocomplejos Capacidad de generar daño a los Tejidos Formar complejos estables con células circulantes Fijarse a los tejidos Activar el Sistema de Complemento Activar fagocitos

Mecanismo de Daño por Inmunocomplejos Anticuerpos Antígeno C3a C5a Inmuno complejos Plaquetas Basófilo C5a Neutrófilo Basófilo Liberación de Aminas Vasoactivas Liberación de Enzimas Editado por: Elisa D’Angelo

Reacción Hipersensibilidad III Enfermedades causadas por Inmunocomplejos Reacción de Arthur Enfermedad del Suero Anemia hemolítica inducida por medicamentos Artritis Reumatoide Lupus Eritematoso Sistémico Reacciones de Hipersensibilidad asociadas a Infecciones persistentes Elisa Angela D’Angelo

Reacción de Arthus Enfermedad del Suero REACCIONES HIPERSENSIBILIDAD III Reacción de Arthus Anticuerpos contra antígenos presentes en el tejido conectivo IC Activación complemento Enfermedad del Suero Anticuerpos contra antígenos presentes en el suero Formación de Inmuno Complejos de tamaño intermedio

REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD III Síndrome de Goospasture Anticuerpos contra antígenos presentes en la membrana basal glomerular y alveolar Formación de Inmuno- complejos Tinción por Inmunofluorescencia de IgG que muestra un patrón lineal en el Sindrome de Goodpasture Tomado de: Bristol Biomedical Image Archive

ARTRITIS REUMATOIDE Inmunocomplejos IgM-IgG IgM factor reumatoideo anti IgG Aticuerpos anti -ADN Anticuerpos anti Colágeno Tipo III Depósito de Inmunocomplejos en los tejidos Asociación con VEB Reacción de Hipersensibilidad III y IV

¿Cual es la diferencia entre las reacciones de Hipersensibilidad II y III? Se diferencian en la forma de inicio: Reacciones tipo II: Aumento de Anticuerpos Reacciones tipo III: Aumento de Inmunocomplejos ...Pero los mecanismos de daño a los tejidos es el mismo. Analiza el siguiente esquema:

Salida de moléculas inflamatorias REACCIONES HIPERSENSIBILIDAD II y III Depósito de Anticuerpos Activación Complemento Inmunidad mediada por Células Glomerulonefritis cambios en la matriz Alteraciones hemodinámicas Quimiotaxis de leucocitos Citokins y factores de crecimiento Factores genéticos On/oFF Inflamación persistente Salida de moléculas inflamatorias y leucocitos Cronicidad Resolución

REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD TIPO IV Los Linfocitos citotóxicos y las células T colaboradoras reconocen antígenos intra y extracelulares respectivamente. Los Macrofagos fucionan como CPA y liberan Il-1 que promueve la proliferación de las Células T colaboradoras. Estas células a su vez liberan IFN-gamma e Il-2. Ambas citokinas regulan las reacciones de hipersensibilidad retardada Las células T citotóxicas activadas destruyen las células blanco.

REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD TIPO IV Inmunidad mediada por Células Activación de Linfocitos T sensibilizados Antígenos Compuestos que se acoplan con proteínas transportadoras endógenas F, Cl, Br Medicamentos, metales Procesados por Células de Langerhans

Citólisis, Quimiotaxis REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD IV Daño del Tejido Neutrófilos Citólisis, Quimiotaxis LINFOCITOS IL-8, IL-1, TNF- Células Infiltrantes Agentes Solubles Neutrófilo Colagenasa Proteasas Catepsina Radicales de oxígeno Activación Complemento Activación de Neutrófilos y Macrófagos Macrófago TNF-, TNF-

REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD IV EJEMPLOS CLINICOS Dermatitis por Contacto Pneumonía por hipersensibilidad Granulomas por organismos Intracelulares: Tuberculosis, Leishmania. Tiroiditis de Hashimoto

REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD IV Dermatitis por Contacto Activación de Respuesta Innata Epidermis Liberación de Citokinas Inflamatorias Expresión de Moléculas de Adhesión Endotelio Reclutamiento y activación de Linfocitos de Memoria, Células de Langerhans Corticoides Inhiben liberación de citokinas de los Linfocitos

Activación TNF- GM-CSF REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD IV Estimulación Queratinocitos TNF- GM-CSF Activación Activación de Linfocitos T Memoria Inmunológica Segunda Exposición Liberación de Citokinas Quimiotácticos Monocitos/Macrófagos Basófilos, Eosinófilos

Dermatitis por Contacto REACCION DE HIPERSENSIBILIDAD TIPO IV Dermatitis por Contacto Activación de Respuesta Innata Epidermis Liberación de Citokinas Inflamatorias Expresión de Moléculas de Adhesión Endotelio Reclutamiento y activación de Células de Langerhans, Linfocitos de Memoria. Tomado de: Robert C, Kupper TS. NEJM, 1999. 341

CLA+ REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD IV Dermatitis por Contacto Activación Linfocitos T Linfocitos T de memoria CLA+ Linfocitos T Efectores Permite la adhesión de las Células T de Memoria a las Vénulas Post-Capilares de la dermis Abundantes Linfocitos T En Piel

REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD IV La prueba intradérmica de tuberculina se basa en la Reacción de Hipersensibilidad tipo IV

REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD IV Sabías que la Diábetes Mellitus tipo I es una reacción de Hipersensibilidad tipo IV??? Como se ve en la siguiente figura, ocurre la destrucción de las Células beta de los Islotes de Langerhans del páncreas, debido a una Respuesta Mediada por células, producción de citokinas y fenómenos de citotoxicidad.

Diábetes Mellitus Insulino Dependiente REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD IV Diábetes Mellitus Insulino Dependiente Editado por : Dra. Elisa D’Angelo

Referencias Bibliográficas a.-Rothemberg.ME. Mechanism of disease: eosinophilia. N Engl J Med 1998; 338:1592-1600, May 28, 1998 b.-Virella G. Introduction to medical Immunology. Third edition. Marcel Dekker, INC. New York. 1993. c.-Ghaffar A. http://www.med.sc.edu:85/ghaffar/hyper00.htm Bristol Biomedical Image Archive d.-Roitt I, Brostoff J, Male D. Inmunologia. Cuarta edición. Edit Harcourt Brace. Madrid.1997.

no un destino … La felicidad es un trayecto … ...Hasta la próxima. Dra. Elisa D’Angelo