Estudio Fase II, Randomizado, Multicéntrico Estudio Fase II, Randomizado, Multicéntrico. Quimioterapia (QT) versus Hormonoterapia (HT) como tratamiento Neoadyuvante en Cáncer de Mama Luminal. (GEICAM/2006-03) Lluch Hernández, A; Calvo Martínez, L; Albanell Mestre, J; De la Haba Rodríguez, J.R; Arcusa Lanza, A; Chacón López-Muñiz, J.I; Sanchez Rovira, P; Plazaola Alcíbar, A; Miguel Rodríguez, A; Ramos Vázquez, M; Toral Peña, J.C; Segui Palmer, M.A; Jolis López, L; Cirauqui Cirauqui, B; López García-Asenjo, J.A; Alba Conejo, E en representación de GEICAM; Hospital Clinico Universitario, Valencia; C H U Juan Canalejo, A Coruña; H del Mar, Barcelona; Hospital Reina Sofia, Córdoba; Consorci Sanitari de Terrassa, Barcelona; H Virgen de la Salud, Toledo; C H de Jaén, Jaén; Onkologikoa, Donostia; H C U San Carlos, Madrid; Althaia-Xarxa Assistencial de Manresa, Barcelona; Centro oncológico de Galicia, La Coruña; Hospital de Torrevieja, Alicante; Corporacion Sanitaria Parc Tauli, Barcelona; Hospital General de Granollers, Barcelona; H U Germans Trias i Pujol, Barcelona; Hospital Universitario Virgen de la Victoria, Málaga.

Introducción (I) Estudios de expresión de perfil genético sin supervisar han identificado al menos cinco subtipos moleculares de cáncer de mama. Los subtipos Luminal incluye RE+ y/o RP+ y normalmente pacientes HER2- Catalogar Ki67 parece ser capaz de discriminar entre los subtipos Luminal A y B El subtipo Basal-like incluye RE /RP- y pacientes HER2-

Introducción (II) La quimioterapia Neoadyuvante alcanza un bajo indice de RCp en pacientes con cancer de mama luminal y pobre indice de respuesta clinica luminal La terapia hormonal neoadyuvante es activa en pacientes RE+ y/o RP+ pero no es ampliamente usada. El estudio GEICAM 2006-03 study fue diseñado para evaluar diferentes opciones de tratamiento en dos cohortes de pacientes con cáncer de mama: Cohorte Luminal; Los resultados que son expuestos hoy. Cohorte Basal-like; de cuyos resultados se han presentado a ASCO 2011.

Justificación y Objetivos: La eficacia relativa de la HT versus QT en paciente Luminal es desconocida El indice de Respuesta Clinica de HT neoadyuvante versus QT en pacientes con cancer de mama Luminal (IHQ definida como RE+ / RP+ / HER2 − / CK 8/18+) justifica la investigación

Diseño del Estudio y Tratamiento: Epirubicina 90mg/m2 + Ciclofosfamida 600mg/m2 (cada 21 días x 4 ciclos) seguido de Docetaxel 100mg/m2 (cada 21 days x 4 ciclos) Criterios de Estratificación : Tamaño del Tumor (<1 cm vs. 1-2cm vs. 2-5 cm vs. >5) Grado Tumor (I vs. II vs. III) Estado Ganglionar (N0 vs. N1/N2). R A N D O M I Z C BRAZO A QT Exemestano 25 mg VO diaria (mas goserelina 3.6 mg SC cada 28 días si es premenopaúsica ) x 24 semanas BRAZO B HT

Criterios de Elegibilidad: Cnacer de Mama localizado confirmado histologicamente (excepto C. mama inflamatorio) Tamaño del Tumor ≥2 cm o <2 cm & ganglios linfáticos en axila+ RE+, RP+, HER2 – (HER 0-1+, o 2+ conFISH-), CK 8/18+ (evaluado en un laboratorio central) ECOG 0-1 No tratamiento previo para CM Adecuada reserva medular, y funcion hepática y renal. No previo diagnóstico de cáncer

Objetivos: Objetivo Principal: Respuesta clinica medida por RMN. Objetivos Secundarios: Toxicidad RCp Tipo de cirugía Estado ganglionar en axila en cirugía.

Plan Estadístico y poblacion de Estudio : Tamaño muestral: Diseño de Simon de dos fases para estudios Fase II para brazo experimental (HT) H0 = 39% (minimo RR en previos estudios de HT) H1 = 60% (RR para QT) α error asumido de 0.05 y potencia de 0.2 45 pacientes evaluables necesarios para el brazo experimental. Eficacia: 95 pacientes randomizados y evaluable (ITT) Brazo QT = 47 pacientes; Brazo HT = 48 pacientes Seguridad: 91 pacientes randomizados y tratamiento recibido Brazo de QT= 45 pacientes; Brazo HT = 46 pacientes

Organigrama del Estudio : Sin tratamiento recibido n = 2 Discontinuacion temprana del tratamiento n = 4 Toxicidad: 2 Progresión de la Enfermedad: 2 Tratamiento Completo recibido n = 42 n= 3 (Toxicidad: 3) Tratamiento Completo recibido n = 42 Randomizadas (n=95) QT n = 47 HT n = 48

Características de las pacientes y la enfermedad: Caracteristica Brazo QT (n = 47) Brazo HT (n = 48) Edad, mediana (rango) 51 (32-74) 51 (33-72) ECOG 43 (92%) 47 (98%) 1 4 (8%) 1(2%) Estado Menopaúsico Pre-menopausica 24 (51%) 27 (56%) Post-menopausica 23 (49%) 21 (44%) Tipo Histologico Ductal 38 (81%) 39 (82%) Lobulillar 5 (10%) Otros 5 (11%) Grado Histologico Grado 1 11 (23%) Grado 2 30 (64%) Grado 3 6 (13%) 10 (21%)

Características de las pacientes y la enfermedad (II): Caracteristica Brazo QT (n=47) Brazo HT (n=48) Tamaño del Tumor T2 37 (79%) 35 (73%) T3 10 (21%) 13 (27%) Mediana(rango) 4.05 (1.2-9.9) 4.13 (1.5-10) Estado Ganglionar N0 24 (51%) 28 (58%) N1 22 (47%) 19 (40%) N2 1 (2%) Escala Allred RE 3-6 14 (29%) 7-8 34 (71%) Ki-67 ≤ 10% 19 (41%) > 10% 27 (57%) 26 (54%) No realizado 3 (6%)

Toxicidades Grado 3-4 (NCI-CTC v. 3.0) Toxicidad, n (%) Brazo QT (n=45) Brazo HT (n=46) Valor p Hipersensitivilidad 1 (2%) 0 (0%) 0.495 Neutropenia 7 (16%) 0.006 Neutropenia Febril 3 (7%) 0.117 Fatiga 4 (9%) 0.056 Gastrointestinal 6 (13%) 0.012 Toxicidad hepatica 0.505 Sincope Artromialgia 2 (4%) 0.253 Otras 21 (47%) 0.0001

Tipo de Cirugía, RCp y estado ganglionar Objetivo Brazo QT (n=47) Brazo HT (n=48) Valor p Mastectomia 23 (49%) 17 (35%) 0.18 Cirugía Conservadora 22 (47%) 27 (56%) Cirugía no realizada 2 (4%) 4 (8%) RCp 3 (6%) 0 (0%) 0.6 pN0 17 (36%) 14 (29%) 0.47 pN+ 28 (60%) 29 (60%) Desconocida 5 (11%)

Tipo de Cirugía, RCp y estado ganglionar Objetivo Brazo QT (n=47) Brazo HT (n=48) Valor p Mastectomia 23 (49%) 17 (35%) 0.18 Cirugía Conservadora 22 (47%) 27 (56%) Cirugía no realizada 2 (4%) 4 (8%) RCp 3 (6%) 0 (0%) 0.6 pN0 17 (36%) 14 (29%) 0.47 pN+ 28 (60%) 29 (60%) Desconocida 5 (11%)

Eficacia (I) Indice de Respuesta Global Brazo QT (n=47) Brazo HT (n=48) Valor p Respuesta Completa 6 (13%) 3 (6%) Respuesta Parcial 25 (53%) 20 (42%) Enfermedad estable 13 (28%) 19 (40%) Progresión de la enfermedad 1 (2%) 4 (8%) No Evaluable 2 (4%) Respuesta Global 31 (66%) 23 (48%) 0.07

Eficacia (II) Indice de Respuesta por Subgrupos Caracteristica Brazo QT Brazo HT Valor p Estado Menopaúsico Pre-menopausica 18/24 12/27 0.027 Post-menopausica 13/23 11/21 0.78 Tamaño del tumor T2 24/37 17/35 0.8 T3 7/10 6/13 0.25 Grado Histologico Grado 1 + 2 28/41 19/38 0.098 Grado 3 3/6 4/10 0.7 Escala Allred RE 3-6 6/10 9/14 0.6 7-8 25/37 14/34 0.026

Respuesta Clinica y Ki67 Brazo QT (n=46) Brazo HT (n=45) Valor p 19 Indice de Respuesta 12 (63%) 11 (58%) 0.7 Ki67 >10% 27 26 18 (67%) 11 (42%) 0.07

Conclusiones Incluso en fenotipos luminales, la quimioterapia tiende a ser mas efectiva que la terapia hormonal en el escenario neoadyuvante. La quimioterapia parece ser mas efectiva que la terapia hormonal en pacientes con Ki67 >10%, pre-menopaúsicas y alta puntuación Allred La terapia hormonal parece temer una eficacia similar a la quimioterapia en pacientes con Ki67 ≤10% y post-menopausicas. Se necesitarán mas estudios prospectivos en estos subgrupos para confirmar nuestros resultados. Se están planificando EstudiosTranslacionales para identificar pacientes quimiosensibles y pacientes con respuesta hormonal.