Hepatitis autoinmune en niños P. Jara Servicio Hepatología y Trasplantes H. Infantil Universitario La Paz. Madrid

Enfermedad hepática autoinmune en niños Atresia biliar ? “Colangitis esclerosante” -del lactante -en inmunodeficiencias Hepatitis cel. gigantes Coombs+ CEP-Colitis U Sind AI poliglandular HAI -1 HAI-2 0 5 10 15 años

Patología autoinmune H La Paz 1 2 7 6 60 5 10 20 30 40 50 HAI post-TH H Coombs+ S poliglandular CE+Histiocitosis Langerhans CE lactante CEP-CU HAI+C HAI Prob HAI Nº 12% F ó TH

Rasgos “inmunológicos” (AutoAc,>IgG, resp a IS) Hepatitis autoinmune Inflamación crónica Rasgos “inmunológicos” (AutoAc,>IgG, resp a IS) Base genética + disparador Pérdida de tolerancia a hepatocitos Destrucción del parénquima

Combinación de rasgos sugerentes Exclusión de otras causas Diagnóstico Combinación de rasgos sugerentes Exclusión de otras causas Clínica Enf. hepática Mujeres predominan Fatiga Artralgias Ictericia ALT elevada Hiper-gammaglobulinemia Hepatopatía Crónica leve-mod –grave Fallo agudo Subclínica HISTOLOGÍA: Hepatitis Periportal –linfocitos/plasmáticas

Diagnóstico: Autoanticuerpos Tipos HAI Tipo I HLA II DR3 DR4 DRB1 DQB1 ANA (patrón IF variable) y/o Anti-Músculo liso Si >1:320 Anti actina+ Estos autoAc NO SON la causa del daño Tipo 2 Anti-LKM y/o AntiLC-1 (48%) Anti CYP2D6 Anti formimino transferasa ciclodeaminasa Seronegativas SLA/LP ó ANCA ó IgG alta

¿Frontera? HAI Colangitis Enf. inflamatoria esclerosante intestinal Lupus Sínd. Superposición CBP ó CEP Artritis Reumatoide Cirrosis biliar primaria HAI Sínd activación macrófago Hepatitis Coombs+ Autoinmune posTrasplante Sindrome autoinmune poliglandular Autoinm por virus Autoinm por IFN

Diagnóstico HAI: Score Niños Sexo Mujer +2 Varón 0 Bioquímica Ratio F.Alc/ALT >3 -2 1.5-3 0 <1.5 +2 Globulina, G-Glob ó IgG Veces por encima normal >2 +3 1.5-2 +2 1-1.5 +1 <1 0 Autoanticuerpos (IFI) Niños ANA ó LKM1 >1:20 +3 1:10 o 1:20 +2 <1:10 0 AML 1:20 +2 <1:20 0 AMA + -4 - 0 si ANA,AMLó LKM (-) otro autoanticuerpo +2 pANCA,antiSLA/LP,antiLC1 Serología viral (VHA,VHB,VHC) Seronegativo todo +3 Positivo -3 Otras etiologías Exp. a drogas -4 No exp +1 Consumo alcohol NA <25 g/día +2 >60 g/día -2 Factores genéticos Otra enf autoinmune +2 HLA -DR3 ,ó DR4 +1 Histología Hepatitis periportal +3 Infiltrado portal pred. Linfocitario +1 Rosetas +1 Nada de lo anterior -5 Cambios biliares -3 Otros cambios -3 “Definitivo” score >15 “Probable” score 10-15 Respuesta a tratamiento Completa +2 Recaída +3 International Autoimmune Hepatitis Group. Alvarez F, et al J Hepatol 1999

Diagnóstico Respuesta a inmunosupresión Tratamiento Convencional adultos 20% No responden 80% RESPONDEN Retirada de tto? Cumplimiento? Diagn erróneo? Drogas alternativas 85% RECAEN Reinicio de tto

Diagnóstico Score HAI 64% 28% 7% 27% 45% <10 10 - 14 15 ó más HI La Paz Score HAI No virus 100% No exp. a tóxico 100% Auto-anticuerpo 100% Biopsia 94 % >IgG 88 % Ratio FAlc / ALT 81 % Mujer 78 % Otra enf. AI 62 % paciente o familiar 64% 28% 7% Def IgA Celiaca CU Alt tiroidea PTI, AH Coombs+ Diabetes HipoParatiroidismo <10 10 - 14 15 ó más “Probable” “Definitiva” 27% 45%

Diagnóstico imagen vía biliar King´s College 1984-1997 Gregorio et al Hepatology 2001 n=76 Enf. hepática Auto-anticuerpos n=21 n=55 ERCP Demasiado graves No ERCP 50.9% ERCP Normal 49% ERCP Anormal Colangitis Esclerosante Autoinmune HAI AIH score Pretratratamiento ≥15 82% 52%

Imagen: colangitis esclerosante CPRE colangioRM Con rasgos superpuestos con HAI: Colangitis esclerosante autoinmune

Sub-Clasificación HAI HAI HAI Colangitis autoinmune Colangitis Esclerosante autoinmune HAI Colangitis autoinmune Daño biliar histológico Dilatación biliar Colangitis Esclerosante autoinmune

HAI: Síntomas de inicio HI La Paz Ictericia 59% anorexia artralgia Dolor abd. Otros 24% Ninguno 16%

Tipos HAI según áreas distinta frecuencia tipos Europa: I y II :similar frecuencia América N y Sur: I América Sur: series >> nº Argentina Badía NHRG 1999 n=120 U.K King´s College H. Hepatology 1997 n=52 89% 61.5% 34% SMA 19% SMA 38.4% LKM 11% LKM A high proportion of subtype 2 is the rule for European series. The first graph shows the King´s College Hospital experience, French series are quite similar The experience in LatinAmerica is discordant with European data. The disease is more prevalent, series are bigger, and subtype 1 accounts for a 90% of the cases. Although a peculiar HLA has been identified for this pediatric population, a triggering ambiental or infectious factor could be implicated 53% ANA+SMA 30.7% ANA+SMA 7.6% ANA 1.7% ANA 1.9% APS-1 >HLA-DR3 >HLA-DRB1*1301

HAI niños Inicio: cualquier edad HI La Paz Numero de casos 8 Tipo 1 7 Tipo 2 6 5 4 3 2 1 <=1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11-15 años Niños <2 años > LKM+

Tipos de HAI Tipo 2 53% Tipo 1 47% Fulminante: LKM, niños <2 años HI La Paz Fallo agudo: 14.2 % H. Crónica, severa: 45.4 % ANA 12% H. Crónica, no severa: 40.4% SMA 14% LKM 53% HAI-1 ANA+SMA 21% Tipo 2 53% Tipo 1 47% HAI-2 0% 50% 100% Fulminante: LKM, niños <2 años

Tratamiento HAI niños Siempre Convencional Prednisolona 2 mg/kg (máx. 60 mg/día) Descenso gradual a 0.2-0.1mg/kg/d (ó 5 mg/d) + Azatioprina 1-2 mg/kg (ahorro de esteroide) Alternativas Ciclosporina, otros (MMF, tacrolimus, sirolimus, rituximab) Objetivo: conseguir y mantener función hepática normal Habitualmente NO SE RETIRARÁ EN EL SEGUIMIENTO

Resultados del tratamiento HAI 80% Remisión 20% Fracaso del tratamiento Trasplante hepático Necrosis masiva Cirrosis Activa Cirrhosis inactiva

Respuesta a tratamiento Ppal determinante: la severidad basal HI La Paz Diferencias significativas Respondedores Fracaso tto % respuesta Albúmina g/L 42 36 Activ. protromb% 76 33.7 TBili mg/dl 3.5 14.8 N.Masiva/Puentes 32% 100% Cirrosis 7% 50% HAI Score 14.4 17.6 100 p=0.01 79 p<0.01 p<0.01 33 P<0.01 p=0.01 Fallo agudo p<0.01 H. crónica, severa H crónica, no severa No influyen Tipo HAI, ALT ,IgG

Hepatitis autoinmune en niños edad y síndrome Mayores Muy pequeños (< 2 años) “Clásica” h. crónica Igual evolución LKM ANA/SMA Enf. fulminante Necrosis masiva LKM+ Colangitis Esclerosante AI Coombs+ Cel. gigantes

HAI fulminante LKM Niño pequeño Necrosis masiva. Cel. gigantes multinucleadas

H. Fulminante LKM+ Niños pequeños Pred 2mg/kg (IV) + Azatioprina HI La Paz n=6 Pred 2mg/kg (IV) + Azatioprina Pred+Aza+ Ciclosporina iv REMISION FRACASO FRACASO n=2 n=2 n=2 (de 2) sostenida N=4 Trasplante hepático (Urgente)

Hepatitis Coombs+ Niños pequeños Pred +Aza n=12 n=12 casos O. Bernard Bicetre ESPGHAN 1997 Pred +Aza n=12 n=12 casos 66% 33% edad 4 - 24 meses Mejoran n=8 Fracaso n=4 Fallecen n=3 viven n=7 Fallece n=1 (sepsis) CsA n=1 IS suspendida TH Fallece No recaen n=1 Recaen n=6 Pred n=4 CsA n=2 Postrasplante Recidiva 100%

Colangitis esclerosante autoinmune King´s College Gregorio V Hepatology 2001 85% tratados con Pred ± Aza 44% tenían Enf. Inflam. Intestinal 83% remisión bioquímica 33% recaídas transitorias 15% precisaron trasplante 50% cambios estables ERCP 50% empeoramiento de ERCP Tto Como HAI +UDCA

HAI: 80% Respondedores Recaídas CsA Pred+Aza HI La Paz Dosis de Pred mg/m2/día Recaídas CsA MMF Epoca Reciente 12% 45 40 18% 6% 35 31 30 mg/m2/día 25 20 12 15 Por efectos adversos Pred 9.7 10 6.4 4.7 4 3.6 3.4 2.7 5 0,5 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 año En días alternos

Respondedores Recomendaciones: NO antes de 5 años en HAI-1 NO en HAI-2 Intentar retirada de IS? Requerimientos ALT normal > 2 años y BIOPSIA: No inflamación Solo 25% cumplen condiciones 0% HAI-1 toleraron retirada en los primeros 5 años tras diag. Tratamiento pudo ser retirado: 12% HAI-1, 10% HAI-2 33% HAI-1 y 0% HAI-2 toleraron la retirada King´s College Hepatology 1997 Bicetre J Pediatr 1986 J Pediatr Gastroenterol Nutr 1993 Recomendaciones: NO antes de 5 años en HAI-1 NO en HAI-2

Respondedores largo plazo Monoterapia Azatioprina OBJETIVO: retirar Prednisona En respondedores, a largo plazo n=35 HAI-1 Khon I JPGN 2004 8.6% recayeron durante la retirada de Pred 19% recayeron con monoterapia Aza (Seg:19 m) 70% toleraron Aza sola Ishak score PRE cambio 2,29 AZA 6º-m 2,46 Biopsia

Tratamiento convencional Pred+ Aza Eficaz Indefinido Daño estético/ psicológico Enf. ósea Retraso crecimiento incumplimiento Pérdida de Talla permanente Por el 1º año

Tratamientos alternativos: ciclosporina Objetivo: evitar efecto adv. de dosis Pred alta inicial Ciclosporina C0 ng/ml 250±50 200±50 Aza 1.5 mg/kg/d Alvarez F et al. J Hepatol 1999 Cuarterolo JPGN 2007 3 6 7 mes Pred 4 mg/kg CyA <20Kg:0.5 mg/kg >20 kg: 0.3 mg/kg

CsA inicial n=84 niños Ciclosporina Pred+Aza % niños en remisión Cuarterolo M JPGN 2007 % niños en remisión n=84 niños AIH 1: n=80 AIH 2: n=4 Edad 2-16 yr Mujeres 67% APP <50% 14% BiliT >1.2 71% Fibrosis ≥4 53% ALT media 397 U/L 100% Remisión (ALT normal) - 69% en < 6meses - 31% en >6 meses N=12 no seguimiento 1 TH n=71 seguidos media 2.5 años Ciclosporina Inicio: Bili>1.2 HTPortal Pred+Aza Retrasa remisión

Resultados CsA: efectos adversos Cuarterolo M JPGN 2007 Fase Ciclosporina Fase Pred+Aza Hipertricosis: 55% Edema gingival 39% > Creatinina 10% n=1 requirió insulina Crecimiento en el 1º año: NORMAL z score media: +0.2 Alvarez F J Hepatol 1999

Alternativas de tto OBJETIVO: Evitar esteroides Problemas preexistentes Obesidad Cataratas Diabetes Ciclosporina sola, indefinida Nivel : 200-250 ng/ml Largo plazo:100-150 ng/ml Debray J Pediatr 1999 n=7 Remisión (todos) n=1 disfunción renal n=1 trombopenia conversión a pred (tras 1-3 años)

Alternativas de tto OBJETIVO: tratamiento de respuesta incompleta / recaída Debray J Pediatr 1999 n=5 Tratamiento convencional previo inicial 200-250 ng/ml Largo plazo:100-150 ng/ml Ciclosporina sola, indefinida TODOS respondieron n=1 disfunción renal conversión a pred (tras 2 años)

Tto alternativo CsA por refractariedad HI La Paz Pred CsA Pred +Aza + Aza ALT x 70 Aplastamiento vertebral Colitis EBV+ remisión parcial recaída remisión remisión v.n 1 12 13 36m 48m

tto alternativo CsA por refractariedad Infección candida pulmonar repetición Pred+aza Síndrome autoinmune Poliglandular hipoPTH candidiasis crónica distrofia ectodérmica hepatopatía severa 1617 1417 ALT 578 Trasplante pulmonar Bili 6 Bili 3.6 Bili 2.6 5º a 6º a 10º año

Ciclosporina en HAI Corto plazo Buena Indefinida Pacientes seleccionados Indefinida Problemas “como un trasplantado” renal infección PTLD

MMF Inhibidor proliferación linfocitos Más potente que Azatioprina Menos efectos adversos severos que CsA HI La Paz Intolerancia a Aza Ahorro esteroide Recaída Falta de respuesta a convencional Diabetes HAI de novo posTH 8 niños Dosis 250-750 mg cada 12 h Nivel no correlación AUC

MMF en HAI Obesidad-cushing-ttno carácter H La Paz 40mg PRED/día MMF y retirada Pred 8mg 3mg 2,5mg 2 mg IW % 170 160 150 140 130 Indice Waterloo 120 110 100 90 años 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 en remisión

HAI de novo post-Trasplante Auto Anticuerpos en 15-41% de niños TH Hepatitis autoinmune 2-5% Criterios diagnóstico Disfunción tardía (> 2 años postTH) ALT > Biopsia con denso infiltrado portal, activ periportal Y cel plasmáticas AutoAc (ANA, SMA, LKM, AMA ó anti ds-dna Dificil diferenciar de rechazo crónico (tb AutoAC) Sucede más en niños con rechazo agudo y corticodependientes Tratamiento: Pred + Aza + tto previo (csA o Tacrolimus) Descender al lograr remisión Si recaida y efectos adversos Pred Otros: MMF, sirolimus

Estrategias de tratamiento en niños con HAI Conclusiones Tratar todos los casos de HAI, y sínd superposición ASC Tratamiento Convencional Pred+Aza Individualizado según Respuesta Efectos adversos Ciclosporina es una alternativa inicial, tiempo restringido Indefinido, considerar retirada en pocos, con biopsia e IgG normal Recaídas durante tto en 20%, control fácil 20% requieren OLT precoz