FELIPE GARCÍA HOSPITAL CLINIC. BARCELONA RESUMEN 16TH CROI VACUNAS FELIPE GARCÍA HOSPITAL CLINIC. BARCELONA RESUMEN 16TH CROI

PROFILAXIS PREEXPOSICION (PreP) MICROBICIDAS VACUNAS

PROFILAXIS PREEXPOSICION (PreP) MICROBICIDAS VACUNAS

ABSTRACTS 46. Complete Protection against Repeated Vaginal Simian HIV Exposures in Macaques by a Topical Gel Containing Tenofovir Alone or with Emtricitabine 47. Prevention of Rectal Simian HIV Transmission in Macaques by Intermittent Pre-exposure Prophylaxis with Oral Truvada

PreP: 46. Topical gel Objetivo: Comparar la eficacia de un gel de tenofovir solo o combinado con FTC para la prevención de la infección vía vaginal por SHIV en el modelo animal (macaco de cola de cerdo 20 incoculaciones a dosis bajas (10 TCID50). Diseño: 30 minutos antes de la inoculación Rama sin gel (n=2) Rama gel placebo (2% hydroxyethyl cellulose [HEC]; n = 9) Rama de gel con tenofovir (1% TFV; n = 6) Rama de tenofovir y FTC (5% FTC y 1% TFV; n = 6). Resultados: 10 de 11 macacos de la rama control se infectaron vs 0 de 12 de las ramas con fármaco.

PreP: 46. Oral Objetivo: Actualmente hay ensayos en humanos en marcha para comprobar la eficacia de Tenofovir + FTC dado diariamente como profilaxis. En este ensayo en animales se quiso comprobar la eficacia de PreP y PEP intermitente. Diseño: Grupo I: 2 horas antes y 22 horas después (n=6) PEP Grupo II: 22 horas antes y 2 horas después (n=6) PreP Grupo III: 3 días antes y 2horas después (n=6) PreP Grupo IV: 2 y 26 horas después (n=6) PEP Grupo V: control (n= 27) Resultados: Infectados Grupo PEP: 6 de 12 (50%) Grupo PreP: 2 de 12 (17%) Control: 26 de 27 (96%)

PROFILAXIS PREEXPOSICION (PreP) MICROBICIDAS VACUNAS

ABSTRACTS MICROBICIDAS 48LB Safety and Effectiveness of Vaginal Microbicides BufferGel and 0.5% PRO 2000/5 Gel for the Prevention of HIV Infection in Women: Results of the HPTN 035 Trial

MICROBICIDAS 48LB PRO 2000 Objetivo: probar la eficacia en humanos en un ensayo Fase IIb de dos microbicidas gel buffer (impide la alcalinización del medio vaginal por el semen) y PRO2000 (C10-H8-O3-S.C-H2O.Na) (afecta a la unión inicial y fase de fusión del VIH) Resultados: Se randomizaron 3099 mujeres a 4 ramas: placebo, nada, buffer y PRO2000. No hubo ES importantes ni hubo diferencias entre las ramas La tasa de retención fue del 93.6% La adherencia al gel fue de 81% La utilización del condón fue 72% en las ramas de gel y 81% en gel. Hubo610 embarazos: 11.3 por 100 mujeres-año.

Intention-to- treat analysis HIV Events [woman-years] MICROBICIDAS 48LB PRO 2000 Resultados: Intention-to- treat analysis HIV Events [woman-years] Incidence per 100 woman-years Hazards Ratio vs Placebo vs No Gel 0.5% PRO 2000/5 Gel 36 [1332] 2.70 0.7 (0.5 to 1.1), p = 0.10 0.7 (0.4 to 1.0), p = 0.06 BufferGel 54 [1304] 4.14 1.1 (0.8 to 1.6), p = 0.63 1.1 (0.7 to 1.6), p = 0.78 Placebo Gel 51 [1305] 3.91   No Gel 53 [1318] 4.02 Overall 194 [5258] 3.69

PROFILAXIS PREEXPOSICION (PreP) MICROBICIDAS VACUNAS

SE CONOCE POCO DE COMO FUNCIONAN LAS VACUNAS Los anticuerpos en mucosa o en suero previenen la entrada del virus a la célula del huésped (neutralización) . INMUNIDAD ESTERILIZANTE La 2ª línea de defensa importante es la celular (CTL) Lo más probable es que para la mayoría de las vacunas la clave esté en la coordinación de AN y respuesta CTL inducida por las células T CD4. Limitan la replicación inicial del virus dando tiempo a que otras respuestas actúen e impidiendo que aparezcan sintomas.

VACUNAS PREVENTIVAS ESTUDIOS IN VITRO INMUNIDAD HUMORAL ESTUDIOS EN MODELOS ANIMALES INMUNIDAD HUMORAL-MUCOSAS INMUNIDAD HUMORAL-CELULAR ENSAYOS CLINICOS HUMANOS INMUNIDAD CELULAR CD4 INMUNIDAD CELULAR CD8

VACUNAS PREVENTIVAS ESTUDIOS EN MODELOS ANIMALES INMUNIDAD HUMORAL-MUCOSAS INMUNIDAD HUMORAL-CELULAR ENSAYOS CLINICOS HUMANOS INMUNIDAD CELULAR CD4 INMUNIDAD CELULAR CD8

VAC PREV: ESTUDIOS IN VITRO INMUNIDAD HUMORAL 522 virus completo inactivado: Development of a Preventive HIV Vaccine: A New Approach by Photo-labeling and Inactivation of HIV-1 Reverse Transcriptase

VAC PREV: 522 virus completo inactivado Objetivo: Las glicoproteínas de la envuelta expresan epítopos conformacionales conservados capaces de inducir respuestas neutralizantes amplias. Los métodos de inactivación actuales destruyen la envuelta. Se presenta una nueva metodología que consigue la foto-inactivación de la RT sin afectar la envuelta Método: Se creó un análogo de la nevirapina, al incubarlo con VIH se une de forma irreversible con RT de VIH al exponerlo a rayos ultravioletas. Resultados: Disminuyó la detección viral unos 4 log tanto en cultivos de célulasMT-2 como de leucemia de células T.

VACUNAS PREVENTIVAS ESTUDIOS IN VITRO INMUNIDAD HUMORAL ESTUDIOS EN MODELOS ANIMALES INMUNIDAD HUMORAL-MUCOSAS INMUNIDAD HUMORAL-CELULAR ENSAYOS CLINICOS HUMANOS INMUNIDAD CELULAR CD4 INMUNIDAD CELULAR CD8

VAC PREV: ESTUDIOS EN MODELOS ANIMALES INMUNIDAD HUMORAL-MUCOSAS 520 Virosome-Gp41 Vaccination Triggers Mucosal Defense Mechanisms that Highly Protects Female Macaques from Repeated Intravaginal Low-dose Challenges with SHIV162P3 INMUNIDAD HUMORAL-CELULAR 518 Immunization with Envelope-modified Strains of Single-cycle SIV Reduces Viral Loads after Repeated Low-dose Challenge with SIVmac251 84 Phenotypic Differences in Homing Receptor Expression on SIV-specific CD8+ T Cells Elicited by Intravenous vs Subcutaneous Inoculation with Single-cycle SIV INMUNIDAD CELULAR Symposium D.Watkins: Vaccine-induced Cellular Responses Control Acute SIV Replication after Heterologous Challenge

VAC PREV: ESTUDIOS EN MODELOS ANIMALES INMUNIDAD HUMORAL-MUCOSAS 520 Virosome-Gp41 19

se injertó en la superficie de los virosomas simulando la membrana VAC PREV: ESTUDIOS EN MODELOS ANIMALES INMUNIDAD HUMORAL-MUCOSAS 520 Virosome-Gp41 Inducir IgA en mucosas rgp41 trimérico de Ac 2F5/4E10 se injertó en la superficie de los virosomas simulando la membrana Viral. 20

Método: Resultados: Grupo IM+ IN 4/5 tenían AN en mucosas IgG e IgA VAC PREV: ESTUDIOS EN MODELOS ANIMALES INMUNIDAD HUMORAL-MUCOSAS 520 Virosome-Gp41 Método: Macaca mulata hembras se vacunaron a la semana 0, 8, 16 y 24, utilizando placebo, ruta intramuscular, o combinación de ruta intramuscular e intranasal. 5 semanas después recibieron 13 inóculos heterólogos con SHIV162p3. Resultados: Grupo IM+ IN 4/5 tenían AN en mucosas IgG e IgA Seguimiento de 128 días Placebo IM IM + IN Infectados 6/6 5/6 1/5 Viremia ind 0/6 1/6 4/5 Viremia baja 2/6 21

VAC PREV: ESTUDIOS EN MODELOS ANIMALES INMUNIDAD HUMORAL-CELULAR 518, 84 SIV

Objetivo: Método: Resultados: VAC PREV: ESTUDIOS EN MODELOS ANIMALES INMUNIDAD HUMORAL-CELULAR 518, 84 SIV Objetivo: 3 cepas SIV que solo replican un ciclo con env modificado para estimular AN a epítopos ocultos por sitios de glicosilación. Método: Las 3 cepas son: scSIVmac239M5 (falta 5 sitios de glicosil. en gp120) scSIVmac239g123 (falta 3 sitios de glicosilación en gp41) scSIVmac239DV1V2, con delección de 100 aa en V1/V2 de gp120. Se inocularon macacos IV con una mezcla de los 3 virus en la semana 0, 6, y 12, con un refuerzo con VSV-G scSIV en sem 18 y 24. Resultados: El plasma neutralizó SIVmac251 adaptado de laboratorio, pero no SIVmac239 o SIVmac251. Vía SC o IV igual magnitud de respuesta, pero IV estimula receptores de migración a mucosas y SC a ganglios linfáticos Respuestas Gag181-189 0.5-6.5% de CD8+ en sangre, y 1-3% en vagina Todos los macacos se infectaron, pero los vacunados con CV más baja 23

VAC PREV: ESTUDIOS EN MODELOS ANIMALES INMUNIDAD CELULAR WATKINS DNA-ADENO5 DNA/AD5 expresando todas las proteinas de SIV (mac239/251) excepto env inóculo heterólogo con SIVmacE660 (20%dif) Respuesta CD8 Amplitud media 20 epítopos Magnitud media 12360 SFC Eficacia: Pico de viremia se redujo de 2.5 x 106 a 31600 c/ml CHI: de 79400 a indetectable En comparación es más eficaz que el SIV deltanef 24

VACUNAS PREVENTIVAS ESTUDIOS EN MODELOS ANIMALES INMUNIDAD HUMORAL-MUCOSAS INMUNIDAD HUMORAL-CELULAR ENSAYOS CLINICOS HUMANOS INMUNIDAD CELULAR CD4 INMUNIDAD CELULAR CD8

VAC PREV: ESTUDIOS EN HUMANOS INMUNIDAD CELULAR CD4 87LB Characterization of a Potent HIV-specific CD4+ T Cell Response Induced by an Adjuvanted Protein HIV Vaccine in Seronegative Volunteers INMUNIDAD CELULAR CD8 525 A Randomized Phase I/IIa Trial of a Clade A/E DNA Prime, Recombinant Fowlpox Virus Boost HIV-1 Vaccine in a Low-risk Thai Population 26

VAC PREV: ESTUDIOS EN HUMANOS INMUNIDAD CELULAR CD8 119 Learning from Negative Trials: The Step Study 307 Activation of a Dendritic Cell/T Cell Axis by Ad5 Immune Complexes Creates an Improved Environment for Replication of HIV in T Cells 86LB Vaccine-induced Targeting of Epitopes Associated with Spontaneous Control of HIV Viral Replication is Associated with Lower Set-point Viral Loads in HIV-Infected Participants from the STEP Trial 27

VAC PREV: ESTUDIOS EN HUMANOS 87LB INMUNIDAD CELULAR CD4 Objetivo: Las células CD4 deberían jugar un papel en las vacunas Estudio randomizado utilizando 4 proteínas fusionadas (Ag p17 y p24 de Gag, RT y Nef, subtipo B con el adyuvante de GSK AS01 (= malaria). Método: 180 voluntarios vacunados con dosis 10, 30, o 90 mg F4/AS01 Resultados: No hubo ES 100% de los voluntarios respondieron a 3 Ag y 80% a 4 en el grupo de 10-mg F4/AS01 (1.2 % de células CD4). Persistieron hasta el mes 12. 28

VAC PREV: ESTUDIOS EN HUMANOS 525 INMUNIDAD CELULAR CD8 Objetivo: Seguridad y eficacia de DNA subtipo AE (pHIS-HIV-AE) y refuerzo con fowl pox (rFPV-HIV-AE) expresando gag, pol, env, tat, y rev Método: Semanas 0, 4, y 8 (6 mg pHIS-HIV-AE) y 12 (3.0 x 108 pfu rFPV-HIV-AE) n=6 , n=2 placebo Resultados: No hubo ES No fue inmunogénica. 29

Merck 023 / HVTN 502 (STEP) Infections any vaccine 21/762 placebo Infections two or more vaccines 19/672 vaccine 11/691 placebo Viral load at set point 40,000 copies/ml vaccine 37,000 copies/ml placebo 30

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EL ESTUDIO STEP NO NOS DA LAS RESPUESTAS DEFINITIVAS SOBRE SI LAS ¿Se deben seguir haciendo ensayos clínicos? CONCLUSION EL ESTUDIO STEP NO NOS DA LAS RESPUESTAS DEFINITIVAS SOBRE SI LAS VACUNAS BASADAS EN RESPUESTAS T PODRIAN SER EFICACES Y TODAVIA MENOS LAS BASADAS EN ESTIMULAR RESPUESTAS T Y B Days Post-Challenge with cloned, homologous SIV239, rectally (vRNA copies/mL) Log Viral Load 9 8 2 3 4 5 6 7 El modelo animal con Adeno-5 funcionó con SHIV, pero no con SIVMAC239 Las respuestas en el STEP fueron poco amplias (una mediana de 5 epítopos) cuando en la infección natural la mediana es de 14 epítopos La magnitud de la respuesta fue menor que en LTNP Solo el 31% mostraron respuestas CD4 y CD8 33

VAC PREV: ESTUDIOS EN HUMANOS 307, 86 EXPLICACIONES DEL STEP Grupo de Pantaleo: la vacuna Ad5 activa el eje DC/células T lo que permitiría una mayor infectividad de los que reciben la vacuna que son Adeno5 + GRUPO DE B WALKER: aquellos pacientes que respondieron a los epítopos descritos como implicados en el control de la replicación viral tuvieron CV más baja Los epítopos fueron: SE PROPONE QUE ESTOS EPITOPOS SE DEBEN INCLUIR EN LAS VACUNAS AW 9 B57 Vpr KK10 P24 TW10 HW9 Nef DA9 B14 LV10 A2 nef 34

VACUNAS: RESUMEN VACUNAS Virosoma-Gp41 estimuló inmunidad humoral-mucosas de forma efectiva contra una inoculación heteróloga DNA-Adeno5 estimuló respuesta celular CD8 de forma efectiva contra una inoculación heteróloga

MICROBICIDAS 48LB PRO 2000 Objetivo: probar la eficacia en humanos en un ensayo Fase IIb de dos microbicidas gel buffer (impide la alcalinización del medio vaginal por el semen) y PRO2000 (C10-H8-O3-S.C-H2O.Na) (afecta a la unión inicial y fase de fusión del VIH) Resultados: Se randomizaron 3099 mujeres a 4 ramas: placebo, nada, buffer y PRO2000. No hubo ES importantes ni hubo diferencias entre las ramas La tasa de retención fue del 93.6% La adherencia al gel fue de 81% La utilización del condón fue 72% en las ramas de gel y 81% en gel. Hubo610 embarazos: 11.3 por 100 mujeres-año. 36

Intention-to- treat analysis HIV Events [woman-years] MICROBICIDAS 48LB PRO 2000 Resultados: Intention-to- treat analysis HIV Events [woman-years] Incidence per 100 woman-years Hazards Ratio vs Placebo vs No Gel 0.5% PRO 2000/5 Gel 36 [1332] 2.70 0.7 (0.5 to 1.1), p = 0.10 0.7 (0.4 to 1.0), p = 0.06 BufferGel 54 [1304] 4.14 1.1 (0.8 to 1.6), p = 0.63 1.1 (0.7 to 1.6), p = 0.78 Placebo Gel 51 [1305] 3.91   No Gel 53 [1318] 4.02 Overall 194 [5258] 3.69 37

PreP: 46. Topical gel Objetivo: Comparar la eficacia de un gel de tenofovir solo o combinado con FTC para la prevención de la infección vía vaginal por SHIV en el modelo animal (macaco de cola de cerdo 20 incoculaciones a dosis bajas (10 TCID50). Diseño: 30 minutos antes de la inoculación Rama sin gel (n=2) Rama gel placebo (2% hydroxyethyl cellulose [HEC]; n = 9) Rama de gel con tenofovir (1% TFV; n = 6) Rama de tenofovir y FTC (5% FTC y 1% TFV; n = 6). Resultados: 10 de 11 macacos de la rama control se infectaron vs 0 de 12 de las ramas con fármaco. 38

PreP: 46. Oral Objetivo: Actualmente hay ensayos en humanos en marcha para comprobar la eficacia de Tenofovir + FTC dado diariamente como profilaxis. En este ensayo en animales se quiso comprobar la eficacia de PreP y PEP intermitente. Diseño: Grupo I: 2 horas antes y 22 horas después (n=6) PEP Grupo II: 22 horas antes y 2 horas después (n=6) PreP Grupo III: 3 días antes y 2horas después (n=6) PreP Grupo IV: 2 y 26 horas después (n=6) PEP Grupo V: control (n= 27) Resultados: Infectados Grupo PEP: 6 de 12 (50%) Grupo PreP: 2 de 12 (17%) Control: 26 de 27 (96%) 39