Activación de la Hemostasia Durante la Cirugía Cardiaca III-3-a-i Haemostasis During Cardiac Surgery (Dietrich) Activación de la Hemostasia Durante la Cirugía Cardiaca W. Dietrich (modificado por J.V. Llau) Wulf Dietrich Oberarzt am Institut für Anästhesiologie Deutsches Herzzentrum München Munich Germany

Modelo de Coagulación Sanguínea III-3-a-i Haemostasis During Cardiac Surgery (Dietrich) Modelo de Coagulación Sanguínea Activación inducida por contacto Superficies artificiales XIIa Kalikreína IXa+VIIIa XIa TFPI AT III Fibrinolisis TAFI Proteína C TM Proteína S ? Fibrina TROMBINA Factor Tisular VIIa Xa+Va Meijers JC, Tekelenburg WL, Bouma BN, et al. High levels of coagulation factor XI as a risk factor for venous thrombosis. N Engl J Med 2000; 342: 696-701. Meijers JC et al. N Engl J Med 2000; 342: 696

Cirugía … …estimula la hemostasia hacia la coagulación

Activación de la Protrombina durante y tras la Cirugía Cardiaca III-3-a-i Haemostasis During Cardiac Surgery (Dietrich) Activación de la Protrombina durante y tras la Cirugía Cardiaca F1+2 Fragmentos protrombínicos Trombina-Anti-trombina III (TAT) [nM] C E C C E C [ng/L] 7 200 5 3 100 Slaughter TF, LeBleu TH, Douglas JM, Jr., et al. Characterization of prothrombin activation during cardiac surgery by hemostatic molecular markers. Anesthesiology 1994; 80: 520-6. 1 1 h p 3 h p Preop. 20 h p Preop Sternón CEC + 5 CEC + 30 CEC + 60 CEC + 90 3 h p CEC Hep + 5 min CEC + 5 min 1 h + p CEC 20 h p CEC CEC + 60 min Slaughter TF et al. Anesthesiology 1994; 80: 520

Activación Procoagulante… … no sólo durante la cirugía, sino también durante el periodo postoperatorio

Activación de la Hemostasia Durante el Periodo Postoperatorio III-3-a-i Haemostasis During Cardiac Surgery (Dietrich) Activación de la Hemostasia Durante el Periodo Postoperatorio [ng/ml] FbDP 4000 Cirugía 3000 2000 Lu H, Du Buit C, Soria J, et al. Postoperative hemostasis and fibrinolysis in patients undergoing cardiopulmonary bypass with or without aprotinin therapy. Thromb Haemost 1994; 72: 438-43. 1000 T 1 T 2 T 3 T 4 D 0 D 1 D 2 D 3 D 5 D 7 D 9 D 11 Lu H et al. Thromb Haemost 1994; 72: 438

PAI 1 Durante la Cirugía Cardiaca III-3-a-i Haemostasis During Cardiac Surgery (Dietrich) PAI 1 Durante la Cirugía Cardiaca [ng/ml] * 100 * 75 Dietrich W. [Activation of hemostasis and perioperative ischemia]. Rev Esp Anestesiol Reanim 2001; 48: 447-9. CEC * p < 0.05 vs preop 50 UCI Preop Cierre del tórax 4 h po Pre CEC CEC final 1er dia po 2º día po 3er día po Dietrich W Rev Esp Anestesiol Reanim 2001; 48: 447

Activación de la Coagulación en el Periodo Postoperatorio III-3-a-i Haemostasis During Cardiac Surgery (Dietrich) Activación de la Coagulación en el Periodo Postoperatorio [ng/ml] FbDP 4000 3000 2000 Lu H, Du Buit C, Soria J, et al. Postoperative hemostasis and fibrinolysis in patients undergoing cardiopulmonary bypass with or without aprotinin therapy. Thromb Haemost 1994; 72: 438-43. 1000 Cirugía T 1 T 2 T 3 T 4 D 0 D 1 D 2 D 3 D 5 D 7 D 9 D 11 Lu H et al. Thromb Haemost 1994; 72: 438

Antitrombina La actividad del inhibidor fisiológico de la trombina (antitrombina) disminuye enormemente a lo largo de cinco días tras la cirugía cardiaca ...

Reducción perioperatoria de la actividad de la antitrombina III-3-a-i Haemostasis During Cardiac Surgery (Dietrich) Reducción perioperatoria de la actividad de la antitrombina 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140 150 Actividad de AT en % cirugía Busley, Dietrich; EACTA Prag 2003 preop día -1 Op fin 4h po Po d1 Po d2 Po d3 Po d4 Po d5 pre CEC 60´CEC fin CEC Busley, Dietrich; EACTA Prag 2003

Reducción de la actividad Perioperatoria de la Antitrombina ... Esta reducción demuestra la activación protrombótica durante y después de la Cirugía Cardiaca

Modelo de la Coagulación Sanguínea III-3-a-i Haemostasis During Cardiac Surgery (Dietrich) Modelo de la Coagulación Sanguínea Activación de Proteína C Formación de Prostaciclina Anti-coagulante Trombina Coágulo de Fibrina, Tapón Plaquetario Activación por Feedback de la Coagulación Pro-coagulante La inhibición de la Trombina tiene un papel primordial en la anticoagulación durante la CEC Inflamación Expresión de la P-Selectina Adhesión Neutrófilo- Monocito Quimiotactismo para PMNs Formación de PAF Endotelial Mitógeno Directo para Fibroblastos PDGF TGFb de Plaquetas PDGF en Endotelio Proliferación Celular

Inter-relaciones (“Cross Talk”) III-3-a-i Haemostasis During Cardiac Surgery (Dietrich) Inter-relaciones (“Cross Talk”) Hemostasia e inflamación

Trombina e Inflamación Durante la CEC III-3-a-i Haemostasis During Cardiac Surgery (Dietrich) Trombina e Inflamación Durante la CEC [ng/ml] 2 4 6 8 10 12 14 Fragmento protrombína F1.2 100 200 300 400 [pg/ml] IL-6 Mössinger H, Dietrich W, Braun SL, et al. High-dose aprotinin reduces activation of hemostasis, allogeneic blood requirement, and duration of postoperative ventilation in pediatric cardiac surgery. Ann Thorac Surg 2003; 75: 430-7. preop Clamp off Op Fin D-1 PO Recalent. CEC Fin 4h PO D-3 PO 30 pacientes pediátricos (peso < 10 kg) sin tratamiento antifibrinolítico Mössinger H et al. Ann Thorac Surg 2003; 75: 430

Cirugía Cardiaca Pediátrica y Respuesta Inflamatoria III-3-a-i Haemostasis During Cardiac Surgery (Dietrich) Cirugía Cardiaca Pediátrica y Respuesta Inflamatoria [nmol/l] [pg/ml] F 1.2 IL-6 10 6 8 4 6 4 2 Chew MS, Brandslund I, Brix-Christensen V, et al. Tissue injury and the inflammatory response to pediatric cardiac surgery with cardiopulmonary bypass: a descriptive study. Anesthesiology 2001; 94: 745-53; discussion 5A. 2 3 h 6 h 6 h 12 h 24 h 48 h 12 h 24 h Basal Basal 48 h Pre CEC CEC Fin CEC Fin Calentam. Post UFiltr Post UFiltr 13 pacientes pediátricos, cirugía cardiaca, edad < 12 m, peso < 10 kg Chew MS et al. Anesthesiology 2001; 94: 745

Correlación entre Generación de Trombina e Inflamación III-3-a-i Haemostasis During Cardiac Surgery (Dietrich) Correlación entre Generación de Trombina e Inflamación [pg/ml] 2000 1500 IL6 4h Postop. 1000 Mössinger H, Dietrich W, Braun SL, et al. High-dose aprotinin reduces activation of hemostasis, allogeneic blood requirement, and duration of postoperative ventilation in pediatric cardiac surgery. Ann Thorac Surg 2003; 75: 430-7. 500 5 10 15 20 25 [ng/ml] F 1/2 4h Postop. 30 pacientes pediátricos (peso < 10 kg) sin tratamiento antifibrinolítico Mössinger H et al. Ann Thorac Surg 2003; 75: 430

Endothelio y Hemostasia III-3-a-i Haemostasis During Cardiac Surgery (Dietrich) Endothelio y Hemostasia Hemostasia Primaria vWF, PAF, P-Selectina, IL-8 Hemostasia Secundaria TF, FVa Proceso de curación, Inflamación Moléculas de Adhesión, TNFa, CD40 PAI 1 Pro-trombóticas Plaquetas Inhibición de Adhesión, Agregación NO, PGI2, Adenosina Nucleotidasas Coagulación TFPI, TM Heparans Dermatans Inhibición de Fibrinolisis tPA uPA Activación de Fibrinolisis- Escisión de la Fibrina NO IL-10 Plaquetas/ Leucocitos Coagregados Inhibición Anti-trombóticas Becker BF, Heindl B, Kupatt C, et al. Endothelial function and hemostasis. Z Kardiol 2000; 89: 160-7. Becker BF et al. Z Kardiol 2000; 89: 160

Función de Anticoagulación del Endotelio III-3-a-i Haemostasis During Cardiac Surgery (Dietrich) Función de Anticoagulación del Endotelio ACTIVACIÓN Fibrinogeno Fibrina DE PLAQUETAS TROMBINA AT III inhibe Heparan sulfato se une a AT III Célula Endotelial Prostaciclina Trombomodulina Westaby S and Katsumata T. Aprotinin and vein graft occlusion--the controversy continues. J Thorac Cardiovasc Surg 1998; 116: 731-3. tPA Proteína C inhibe inactivadores tPA destruye FVa Plasmina y VIIIa Inhibición de la cascada de la coagulación FIBRINOLISIS Westaby S, Katsumata T J Thorac Cardiovasc Surg 1998; 116: 731

III-3-a-i Haemostasis During Cardiac Surgery (Dietrich) Inflamación Inhibe anticoagulación Estimula coagulantes fibrinolisis Factor tisular Coag. de membrana Fibrinógeno Trombomodulina a1 Antitripsina Heparina PAI I

Interacción de la Hemostasia y la Inflamación Coagulación Inflamación Coagulación Colapso Vascular Fallo Multiorgánico Trombosis Isquemia

Trombina y el Endotelio Estimulación del Receptor de la Trombina AT III Tr Tr Tr AT III Tr Proteína C T R Tr T M Tr Cambios Anticoagulantes Proteína C activada Factor Tisular PAI-I Trombomodulina Moléculas de adhesion Receptor de Trombina Endotelina 1 Cambios Procoagulantes NF-kB Célula Endotelial

Activation de la hemostasia CEC y Lesión Tisular CEC Activación Complemento Isquemia/ reperfusión Activación Fase Contacto ¿Endotoxina? Citoquinas Proinflamatorias Activation de la hemostasia (Trombina) Activación Celular (endotelio, plaquetas, PMN, Monocitos,... Activation Plasmática Proteasas NO Radicales de oxígeno Metabolitos del ácido araquidónico PAF Endotelinas Lesión Tisular - MOF

Actividad de la Proteína C III-3-a-i Haemostasis During Cardiac Surgery (Dietrich) Actividad de la Proteína C ENDOTELIO TROMBOMODULINA TROMBINA PROTEÍNA C ACTIVADA A-PC PROTEÍNA S FACTORES V Y VIII:C PAI I PROTEÍNA C INACTIVADA INHIBIDOR PLASMÁTICO/ ENDOTELIAL FACTORES INACTIVOS V & VIII:C Reduced F II/F X Activation Increased fibrinolysis Bick RL. Disseminated intravascular coagulation. Objective criteria for diagnosis and management. Med Clin North Am 1994; 78: 511-43. Modified from: Bick RL Med Clin North Am 1994; 78: 511

Conclusión El sistema de la hemostasia no es sólo una cascada, sino un sistema redundante con múltiples interacciones La trombina juega un papel esencial en este contexto Hay inter-relaciones y uniones entre la hemostasia y la inflamación Esta activación tiene lugar no sólo durante la cirugía, sino también durante el periodo postoperatorio Muchas de las complicaciones en la cirugía cardiaca están relacionadas con las alteraciones del sistema hemostático