A signal processing approach to Pharmacokinetics, Pharmacodynamics and Biopharmaceutics Data Analysis Carlos Óscar Sorzano Sánchez Directores: Dr. Antonio Aguilar y Dra. Consuelo Montejo Madrid, 21 de enero de 2015

Contenidos Introducción Objetivos Metodología Resultados Conclusiones

Contenidos Introducción Objetivos Metodología Resultados Conclusiones

Motivación

Modelado matemático Este modelo carece de poder explicativo

Modelado matemático

Contexto Biofarmacia Farmacocinética Farmacodinamia De qué se encarga cada parte y que tradicionalmente se han tratado por separado aunque PK/PD empieza ahora a estar muy unidos.

Contexto Interés metodológico Interés farmaceútico

Solución tradicional a los problemas Basados en la solución integral de la ecuación diferencial para casos simples y particulares Gabrielsson & Veiner, Pharmacokinetic and Pharmacodynamic data analysis. Swedish Pharmaceutical Press 2000 Chapter 7. Pharmacokinetics of an Intravenous Bolus Injection in a One-Compartment Model. Chapter 9. Pharmacokinetics of Extravascular Drug Administration. Chapter 11. Pharmacokinetics of Intravenous Infusion in a One-Compartment Model. Chapter 12. Multiple Intravenous Bolus Injections in the One-Compartment Model. Chapter 13. Multiple Intermittent Infusions. Chapter 14. Multiple Oral Doses. Rosenbaum, Basic Pharmacokinetics and Pharmacodynamics. Wiley 2011

Solución tradicional a los problemas Identificación de los parámetros basada en “recetas” de cálculo Gabrielsson & Veiner, Pharmacokinetic and Pharmacodynamic data analysis. Swedish Pharmaceutical Press 2000

Contenidos Introducción Objetivos Metodología Resultados Conclusiones

Objetivo de la tesis Enmarcar los problemas de biofarmacia, farmacocinética y farmacodinamia en un contexto de sistemas discretos con las ventajas de: No necesitar una solución analítica. Incorporar cualquier régimen posológico. Permitir dosis intravasculares y extravasculares en cualquier configuración temporal. Permitir múltiples medidas en cualquier configuración temporal Permitir determinar la incertidumbre en los parámetros. Ser fácilmente implementable. Permitir la integración de las tres disciplinas. Mostrar las hipótesis implícitas adoptadas por la aproximación tradicional. Dotar de un marco teórico mucho más general que el tradicional.

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Señales, …

Señales, … Señales multivariantes

…, sistemas, …

…, y ruido Lo más importante es su distribución estadística medida a través de su función densidad de probabilidad y las funciones conjuntas de densidad de probabilidad de las que se derivan todas sus propiedades estadísticas incluidas la media, varianza, covarianza, estacionariedad, ergodicidad, etc.

El problema farmaceútico Patient system Measurement system

Señales de uso habitual Bolo Dirac’s delta

Señales de uso habitual Perfusión continua Heaviside’s function

Una aproximación de sistemas Parámetros Señal de entrada Señal de salida

Un único bolo → Respuesta al impulso del sistema

El mito de la convolución/deconvolución Sólo es válido para sistemas lineales e invariantes en el tiempo. Dressman, J.B. and Lennernas, H. Oral drug absroption. Marcel Dekker Inc. 2000

La importancia de trabajar con la ecuación diferencial y no su solución: La limitación del estado estable

La importancia de trabajar con la ecuación diferencial y no su solución: La limitación del estado estable Dosis: Días 1-10: 100mg/24 h Días 11-20: 200mg+300mg/24h

Sistema continuo → Sistema discreto

Sistema continuo → Sistema discreto

Sistema continuo → Sistema discreto: Orden de aproximación

Sistema continuo → Sistema discreto: Orden de aproximación: Runge-Kutta 0.1% → 10-10 %

Sistema continuo → Sistema discreto: Orden de aproximación: Runge-Kutta También se puede hacer con sistemas de ecuaciones

Sistema continuo → Sistema discreto: Orden de aproximación: Runge-Kutta

Sistema continuo → Sistema discreto: Existencia, unicidad y convergencia Problema de Valor Inicial: Existe una solución y ésta es única si se cumple la condición de Lipschitz Epsilon se llama el error global Un sistema discreto será de la forma: Y el sistema converge si:

Sistema continuo → Sistema discreto: Consistencia y estabilidad El sistema es consistente si Tau se llama el error local. De forma intuitiva el método es consistente si conociendo la solución exacta hasta tn, el método predice tn+1 con un error acotado. Un método es estable si el error local tiende hacia cero cuando el periodo de muestreo tiende hacia cero. Un método es cero-estable si los errores de redondeo no hacen que la solución explote. El sistema es estable si y El sistema es cero-estable si Cero-estabilidad + consistencia → convergencia

Sistema continuo → Sistema discreto: Consistencia y estabilidad Cualquier sistema se puede poner de la forma El sistema es absolutamente estable si todas las raíces de Tau se llama el error local. De forma intuitiva el método es consistente si conociendo la solución exacta hasta tn, el método predice tn+1 con un error acotado. Un método es estable si el error local tiende hacia cero cuando el periodo de muestreo tiende hacia cero. Un método es cero-estable si los errores de redondeo no hacen que la solución explote. cumplen Discretización explícita e implícita: Todos los sistemas implícitos son absolutamente estables

Sistema continuo → Sistema discreto: Estabilidad y periodo de muestreo El periodo de muestreo debe garantizar la estabilidad absoluta del sistema Ejemplo: Eliminación de primer orden con autoinducción La regla trapezoidal es una buena forma de conseguir esquemas estables con un orden de consistencia 2. Regla trapezoidal

Sistema continuo → Sistema discreto: Estabilidad y periodo de muestreo =1.92min

Identificación de sistemas Ya sabemos cómo generar la curva con un ordenador

Identificación de sistemas = Ya sabemos cómo generar la curva con un ordenador

Identificación de sistemas Marco general de máxima verosimilitud Error de medida Error temporal Least Squares Gausiano Sin error Total Least Squares Weighted Least Squares Gausiano dependiente de la concentración

Identificación de sistemas Marco general de máxima verosimilitud Least Squares: Total Least Squares: Generalized Least Squares tiene la matriz W llena y da cuenta de las correlaciones entre muestras Weighted Least Squares: Generalized Least Squares:

Identificación de sistemas Marco general de máximo a posteriori (enfoque Bayesiano) Error de medida Error temporal Distribución a priori Regresión Bayesiana Gausiano Sin error Gausiana sin correlación entre parámetros Pero se podría optimizar numéricamente con cualquier distribución a priori de parámetros

Identificación de sistemas: Algoritmo de optimización local

Identificación de sistemas: Algoritmo de optimización global

Identificación de sistemas: determinación del nivel de incertidumbre (Bootstrapping)

Identificación de sistemas

Identificación de sistemas Residual variance: Coefficient of determination: Adjusted coefficient of determination: Akaike’s Information Criterion: Bayesian Information Criterion: Final Prediction Error:

Sensibilidad: Parámetros → Medidas Índice de sensibilidad Administración extravascular con degradación extravascular, eliminación de primer orden

Sensibilidad: Parámetros → Medidas Sensibilidad normalizada como una mejor forma de mostrar la dependencia, pero esta normalización de Kimko, H. C. & Duffull, S. B. (Eds.) Simulation for designing clinical trials: a pharmacokinetic-pharmacodynamic modeling perspective Marcel Dekker Inc., 2003 no es suficiente. Es mejor la que yo propongo.

Sensibilidad: Parámetros → Medidas Comentar la presencia del 0 en la sensibilidad de V

Sensibilidad: Parámetros → Medidas Sensibilidad basada en varianza Pero está asumiendo independencia entre parámetros, la fórmula completa debería usar el Hessiano Kimko, H. C. & Duffull, S. B. (Eds.) Simulation for designing clinical trials: a pharmacokinetic-pharmacodynamic modeling perspective Marcel Dekker Inc., 2003 La fórmula del Hessiano es totalmente novedosa

Sensibilidad: Parámetros → Medidas Hessiano normalizado:

Sensibilidad: Parámetros → Medidas Cómo proceder si no hay una fórmula analítica:

Sensibilidad: Parámetros → Medidas Absorción constante con eliminación mediada por una enzima

Sensibilidad: Parámetros → Medidas Absorción constante con eliminación mediada por una enzima

Identificabilidad: Medidas → Parámetros Asintóticamente, los parámetros estimados por máxima verosimilitud tienden a los valores reales Con una varianza dada por la matriz de información de Fisher Que en nuestro caso de ajuste por mínimos cuadrados se obtiene

Identificabilidad: Medidas → Parámetros Si además hay información a priori (Gaussiana) sobre los parámetros Una consecuencia importante es que hay un límite inferior para la varianza de cualquier estimador de los parámetros (Crámer-Rao lower bound) Este ejemplo es de un sistema con absorción lineal, degradación en la absorcion y eliminación lineal.

Identificabilidad: Medidas → Parámetros Instantes de máxima “identificabilidad”

Integración del cuerpo de conocimiento en el nuevo marco: Generalización Dosis intra- y extravascular, absorción de orden 0 y 1, eliminación antes de llegar al compartimento central, eliminación en el compartimento central, compartimento periférico, cualquier tipo de régimen posológico.

Integración del cuerpo de conocimiento en el nuevo marco: Generalización Absorción en múltiples lugares

Integración del cuerpo de conocimiento en el nuevo marco: Generalización Disolución fraccionaria Disolución de 1er orden Disolución fraccionaria La disolución fraccionaria aparece al considerar efectos fractales en la estructura de la matriz donde se inserta el fármaco.

Conocimiento a priori de la función densidad de probabilidad Integración del cuerpo de conocimiento en el nuevo marco: Estimación de distribuciones Estimación a partir de medidas Conocimiento a priori de la función densidad de probabilidad QH es l flujo hepático, EH el factor de extracción, fu la fracción libre, Clint el aclaramiento intrínseco y ClH el aclaramiento hepático

Integración del cuerpo de conocimiento en el nuevo marco: Dinamización Unión no competitiva

Integración del cuerpo de conocimiento en el nuevo marco: Modelos integrados Modelo disolución y reacción

Integración del cuerpo de conocimiento en el nuevo marco: Biofarmacia Difusión Primera ley de Fick: Segunda ley de Fick:

Integración del cuerpo de conocimiento en el nuevo marco: Biofarmacia Disolución: Orden 0: Orden 1: Orden fraccionario: Weibull: Higuchi:

Integración del cuerpo de conocimiento en el nuevo marco: Biofarmacia Korsmeyer-Peppas: Hixson-Crowell: Baker-Lonsdale Hopfenberg: Initial burst:

Integración del cuerpo de conocimiento en el nuevo marco: Biofarmacia Absorción: Primer orden Absorción distribuida espacialmente

Integración del cuerpo de conocimiento en el nuevo marco: Farmacocinética Aclaramiento hepático Aclaramiento renal Recambio Escalado alométrico

Integración del cuerpo de conocimiento en el nuevo marco: Farmacocinética Saturación enzimática Inducción o inhibición enzimática

Integración del cuerpo de conocimiento en el nuevo marco: Farmacocinética Flujo sanguineo Unión a proteína Modelos con metabolitos

Integración del cuerpo de conocimiento en el nuevo marco: Farmacocinética Velocidad de reacción

Integración del cuerpo de conocimiento en el nuevo marco: Farmacodinamia Unión a un receptor Unión a varios receptores

Integración del cuerpo de conocimiento en el nuevo marco: Farmacodinamia Unión simultanea de varios ligandos a un receptor Unión secuencial de varios ligandos a un receptor

Integración del cuerpo de conocimiento en el nuevo marco: Farmacodinamia Unión competitiva: antagonista competitivo, agonista completo y agonista parcial Unión mediante activación o inhibición del receptor

Integración del cuerpo de conocimiento en el nuevo marco: Farmacodinamia Unión no competitiva

Integración del cuerpo de conocimiento en el nuevo marco: Farmacodinamia Unión de enantiómeros Unión inespecífica

Integración del cuerpo de conocimiento en el nuevo marco: Farmacodinamia Modelos genéricos Lineal: Log-lineal: Saturación: Sigmoidal: Gompertz: Logística:

Integración del cuerpo de conocimiento en el nuevo marco: Farmacodinamia Richards: Morgan-Mercer-Flodin: Weibull: Hiperbólica: Compuesto: Interacción entre fármacos:

Integración del cuerpo de conocimiento en el nuevo marco: Farmacodinamia Recambio Link models Link model: el efecto se hace desde un compartimento periférico

Integración del cuerpo de conocimiento en el nuevo marco: Farmacodinamia Transducción y compartimentos de tránsito Tolerancia y rebote

Integración del cuerpo de conocimiento en el nuevo marco: Farmacodinamia Tolerancia a través de un mediador Tolerancia a través de un precursor

Integración del cuerpo de conocimiento en el nuevo marco: Farmacodinamia Tolerancia a través de un antagonista

Integración del cuerpo de conocimiento en el nuevo marco: Farmacodinamia Respuesta fisiológica discreta

Contenidos Introducción Objetivos Metodología Resultados Conclusiones

Resultados: Ajuste simultaneo (Griseofulvina) Antifúngico

Resultados: Parámetros variables en el tiempo (Vancomicina)

Resultados: Rebote (Hormona Adrenocorticotrópica)

Resultados: Biofarmacia+Farmacocinética+Farmacodinamia Biofarmacia: Liberación según Korsmeyer-Peppas

Resultados: Biofarmacia+Farmacocinética+Farmacodinamia Biofarmacia: Distribución a lo largo del intestino

Resultados: Biofarmacia+Farmacocinética+Farmacodinamia Biofarmacia: Cantidad absorbida y biodisponibilidad

Resultados: Biofarmacia+Farmacocinética+Farmacodinamia Farmacocinética: 1 compartimento central y 2 periféricos Farmacodinamia: Efecto sobre el flujo sanguíneo

Resultados: Biofarmacia+Farmacocinética+Farmacodinamia Biofarmacia: Cantidad absorbida y biodisponibilidad Farmacocinética: Cantidad absorbida y biodisponibilidad Farmacodinamia: Efecto sobre el flujo sanguíneo

Resultados: Biofarmacia+Farmacocinética+Farmacodinamia Simulación

Resultados: Biofarmacia+Farmacocinética+Farmacodinamia Identificación de sistemas

Resultados: Biofarmacia+Farmacocinética+Farmacodinamia Planificación terapéutica 6.45 mmol/5.84h → 6.51 mmol/6h

Contenidos Introducción Objetivos Metodología Resultados Conclusiones

Conclusiones Se ha definido una metodología general para el análisis de datos en biofarmacia, farmacocinética, y farmacodinamia. Esta metodología parte de un sistema de ecuaciones diferenciales que es discretizado e implementado de forma numérica. Se ha prestado especial atención a la precisión y estabilidad del sistema. Se han explorado los aspectos de sensibilidad y selección del periodo de muestreo en el marco propuesto. Se han definido algunas limitaciones de la aproximación tradicional a la luz de la nueva metodología.

Conclusiones El marco propuesto permite estimar la incertidumbre para cualquier tipo de distribución de errores y modelo del sistema. El marco propuesto no necesita estimaciones iniciales de parámetros muy precisas, permite manejar parámetros poblacionales, y parámetros variables con el tiempo. También permite el uso de diferentes tipos de vías de administración y métodos de medida. Se ha integrado en el nuevo marco el grueso del cuerpo de modelos de biofarmacia, farmacocinética y farmacodinamia. La nueva metodología permite integrar en un único problema las tres disciplinas.

Conclusiones Se ha desarrollado una infraestructura en Matlab y C que permite desarrollar muy rápidamente un nuevo modelo. Se han mostrado aplicaciones en simulación, identificación de sistemas, diseño de tiempos óptimos de muestreo, y diseño de la posología.

Preguntas