FUNDAMENTOS DEL TRATAMIENTO ANTIBACTERIANO

TRIANGULO DE DAVIS Resistencia Sensibilidad Toxicidad Farmacología Antibiótico Infección Inmunidad Microbio Paciente

Factor a) EL MICROBIO Sensibilidad - Resistencia Insensibilidad Resistencia primaria Resistencia secundaria Poblaciones microbianas

ACTIVIDAD ANTIMICROBIANA Concentración Mínima Antibiótica CMA Concentraciones Sub-inhibitorias Sub-CMI Concentración Mínima Inhibitoria CMI Concentración Mínima Bactericida CMB Efecto Post-Antibiótico EPA

Farmacocinética Farmacodinámica CIM Farmacodinámica Cmax Concentración Tiempo t1/2 ABC Para comprender la efectividad de un medicamento y poder conseguir su eficacia máxima en cada situación debemos conocer también sus cualidades farmacocinéticas y farmacodinámicas. La velocidad con que se absorbe el preparado nos indica cuanto tiempo tardará en comenzar su acción. El tiempo que tarda en conseguir la máxima concentración en sangre (tmax)nos orientará en este sentido. hasta hace pocos años las infecciones graves se identificaban con la terapia intravenosa ya que los fármacos se absorbían de forma imprecisa y lentamente. Hoy diversos antibióticos modernos -entre los que se encuentra moxifloxacino- se absorben bien por vía oral y alcanzan rápidas concentraciones séricas por lo que también podrían utilizarse en infecciones graves donde la administración oral no estuviera contraindicada. La cmax nos indica el pico de concentraciones séricas y es útil para valorar la efectividad antimicrobiana del fármaco. Pero es igualmente interesante la curva que se traza valorando el tiempo entre dosis y las concentraciones sanguíneas del fármaco (área bajo curva, AUC). Por un lado es importante conseguir una cmax muy elevada con cada administración, que confiera potente actividad antibacteriana. Por otro lado se debe mantener unas concentraciones sanguíneas de medicamento en el intervalo entre dosis que sean capaces de inhibir el crecimiento de los microorganismos, o dicho de otro modo, que se encuentre por encima de las CMI que presenta dicha bacteria frente a ese antimicrobiano. Cmin tmax

PK/PD. INTERACCIONES FARMACODINAMICAS

Concentraciones Sub-CMI. EFECTOS - Aumenta el grosor de la pared - Aumenta el septo - Se forman filamentos - Pérdida de fimbrias - Pérdida de cápsulas y proteinas externas de la pared - Disminuye la biosíntesis de enzimas y toxinas

EFECTO POST-ANTIBIÓTICO - Suprime el crecimiento - Disminuye la virulencia interfiriendo: La adherencia La invasibidad La liberación de toxinas

FACTOR b) EL ANTIMICROBIANO FARMACOCINÉTICA. Parámetros ABSORCIÓN: Biodisponibilidad Constante de absorción (Ka) DISTRIBUCIÓN: Volumen distribución (Vd) Fijación protéica METABOLISMO: % Dosis Metabolitos ELIMINACIÓN: % Dosis y vías Semivida eliminación

PENETRACION INTRACELULAR COCIENTE: INTRA / EXTRAC (I/E) - Actividad intracelular - Concentración en el foco de infección Estudios en : PMNs y Macrofagos

LOCALIZACIÓN INTRACELULAR Cociente I/E Aminoglucósidos: Lisosomas 1-2 Betalactámicos: no se concentran. <1 Macrólidos : Lisosomas. Citosol 10-30 Quinolonas : No específica 5-10

PK/PD

FARMACODINAMIA (PK/PD) - Mecanismo de acción - Bacteriostático-Bactericida - EPA y PALE - Efecto antimicrobiano Concentración-Dependiente Tiempo-Dependiente

Interrelación entre factores farmacológicos (Cmax) y factores microbiológicos (CMI90) Cociente inhibitorio: factor predictivo de eficacia C.I.=Cmax/CMI90 C.I.:<1 No se puede esperar buena respuesta terapéutica C.I.: >4 Cabe esperar buena respuesta terapéutica

Sensibilidad del microorganismo Concentración necesaria para inhibir el crecimiento Respuesta del huésped Concentración en el lugar de la infección Características PK/PD, dosificación

CATEGORIAS CLINICAS. Ejemplo: Mujer diabética con fiebre y estado confusional. Cultivo de orina: Escherichia coli con CMI a gentamicina de 3 mg/L Concentración cociente CATEGORIA (Cmax./CMI) Orina 80-90mg/l 90/3=30 Sensible (S) Sangre 5-8 mg/l 6/3=2 Intermedia(MS) L.C.R. 0.2 mg/l 2/3=0.6 Resistente (R)

Farmacocinética Farmacodinámica CIM Farmacodinámica Cmax Concentración Tiempo t1/2 ABC Para comprender la efectividad de un medicamento y poder conseguir su eficacia máxima en cada situación debemos conocer también sus cualidades farmacocinéticas y farmacodinámicas. La velocidad con que se absorbe el preparado nos indica cuanto tiempo tardará en comenzar su acción. El tiempo que tarda en conseguir la máxima concentración en sangre (tmax)nos orientará en este sentido. hasta hace pocos años las infecciones graves se identificaban con la terapia intravenosa ya que los fármacos se absorbían de forma imprecisa y lentamente. Hoy diversos antibióticos modernos -entre los que se encuentra moxifloxacino- se absorben bien por vía oral y alcanzan rápidas concentraciones séricas por lo que también podrían utilizarse en infecciones graves donde la administración oral no estuviera contraindicada. La cmax nos indica el pico de concentraciones séricas y es útil para valorar la efectividad antimicrobiana del fármaco. Pero es igualmente interesante la curva que se traza valorando el tiempo entre dosis y las concentraciones sanguíneas del fármaco (área bajo curva, AUC). Por un lado es importante conseguir una cmax muy elevada con cada administración, que confiera potente actividad antibacteriana. Por otro lado se debe mantener unas concentraciones sanguíneas de medicamento en el intervalo entre dosis que sean capaces de inhibir el crecimiento de los microorganismos, o dicho de otro modo, que se encuentre por encima de las CMI que presenta dicha bacteria frente a ese antimicrobiano. Cmin tmax

ABs. con ACTIVIDAD CONCENTRACION DEPENDIENTE La acción bactericida se incrementa con las concentraciones de Ab. Efecto máximo concentraciones :10 x CMI Objetivo terapéutico. Alta concentración máxima Eficacia: concentraciones sericas superiores a 10 veces la CMI del microorganismo. C max CMI

Indices PK/PD: predicción de eficacia Cmax Cmax/CIM ABC/CIM t1/2 Concentración CMI %Texposición>CIM Para comprender la efectividad de un medicamento y poder conseguir su eficacia máxima en cada situación debemos conocer también sus cualidades farmacocinéticas y farmacodinámicas. La velocidad con que se absorbe el preparado nos indica cuanto tiempo tardará en comenzar su acción. El tiempo que tarda en conseguir la máxima concentración en sangre (tmax)nos orientará en este sentido. hasta hace pocos años las infecciones graves se identificaban con la terapia intravenosa ya que los fármacos se absorbían de forma imprecisa y lentamente. Hoy diversos antibióticos modernos -entre los que se encuentra moxifloxacino- se absorben bien por vía oral y alcanzan rápidas concentraciones séricas por lo que también podrían utilizarse en infecciones graves donde la administración oral no estuviera contraindicada. La cmax nos indica el pico de concentraciones séricas y es útil para valorar la efectividad antimicrobiana del fármaco. Pero es igualmente interesante la curva que se traza valorando el tiempo entre dosis y las concentraciones sanguíneas del fármaco (área bajo curva, AUC). Por un lado es importante conseguir una cmax muy elevada con cada administración, que confiera potente actividad antibacteriana. Por otro lado se debe mantener unas concentraciones sanguíneas de medicamento en el intervalo entre dosis que sean capaces de inhibir el crecimiento de los microorganismos, o dicho de otro modo, que se encuentre por encima de las CMI que presenta dicha bacteria frente a ese antimicrobiano. Tiempo

Indices PK/PD: predicción de eficacia Cmax Aminoglicósidos Fluorquinolonas Cmax/CIM Tetraciclinas Glicopétidos Fluorquinolonas Linezolid Macrólidos ABC/CIM t1/2 Concentración CMI Para comprender la efectividad de un medicamento y poder conseguir su eficacia máxima en cada situación debemos conocer también sus cualidades farmacocinéticas y farmacodinámicas. La velocidad con que se absorbe el preparado nos indica cuanto tiempo tardará en comenzar su acción. El tiempo que tarda en conseguir la máxima concentración en sangre (tmax)nos orientará en este sentido. hasta hace pocos años las infecciones graves se identificaban con la terapia intravenosa ya que los fármacos se absorbían de forma imprecisa y lentamente. Hoy diversos antibióticos modernos -entre los que se encuentra moxifloxacino- se absorben bien por vía oral y alcanzan rápidas concentraciones séricas por lo que también podrían utilizarse en infecciones graves donde la administración oral no estuviera contraindicada. La cmax nos indica el pico de concentraciones séricas y es útil para valorar la efectividad antimicrobiana del fármaco. Pero es igualmente interesante la curva que se traza valorando el tiempo entre dosis y las concentraciones sanguíneas del fármaco (área bajo curva, AUC). Por un lado es importante conseguir una cmax muy elevada con cada administración, que confiera potente actividad antibacteriana. Por otro lado se debe mantener unas concentraciones sanguíneas de medicamento en el intervalo entre dosis que sean capaces de inhibir el crecimiento de los microorganismos, o dicho de otro modo, que se encuentre por encima de las CMI que presenta dicha bacteria frente a ese antimicrobiano. %Texposición>CIM Beta-lactámicos Tiempo

Abs.con ACTIVIDAD TIEMPO-DEPENDIENTE La muerte bacteriana NO se incrementa con la concentración del antimicrobiano sino con el tiempo en que actua. Objetivo terapéutico. Aumentar el tiempo en que las concentraciones del Ab superan la CMI de la bacteria. Eficacia. Cuando en el 45-50% del intervalo entre dosis las concentraciones superan la CMI Ejem. Penicilinas. Cefalosporinas. Eritromicina

Indices PK/PD: predicción de eficacia Cmax Cmax/CIM ABC/CIM t1/2 Concentración CMI Para comprender la efectividad de un medicamento y poder conseguir su eficacia máxima en cada situación debemos conocer también sus cualidades farmacocinéticas y farmacodinámicas. La velocidad con que se absorbe el preparado nos indica cuanto tiempo tardará en comenzar su acción. El tiempo que tarda en conseguir la máxima concentración en sangre (tmax)nos orientará en este sentido. hasta hace pocos años las infecciones graves se identificaban con la terapia intravenosa ya que los fármacos se absorbían de forma imprecisa y lentamente. Hoy diversos antibióticos modernos -entre los que se encuentra moxifloxacino- se absorben bien por vía oral y alcanzan rápidas concentraciones séricas por lo que también podrían utilizarse en infecciones graves donde la administración oral no estuviera contraindicada. La cmax nos indica el pico de concentraciones séricas y es útil para valorar la efectividad antimicrobiana del fármaco. Pero es igualmente interesante la curva que se traza valorando el tiempo entre dosis y las concentraciones sanguíneas del fármaco (área bajo curva, AUC). Por un lado es importante conseguir una cmax muy elevada con cada administración, que confiera potente actividad antibacteriana. Por otro lado se debe mantener unas concentraciones sanguíneas de medicamento en el intervalo entre dosis que sean capaces de inhibir el crecimiento de los microorganismos, o dicho de otro modo, que se encuentre por encima de las CMI que presenta dicha bacteria frente a ese antimicrobiano. %Texposición>CIM Tiempo

Indices PK/PD: predicción de eficacia Cmax Cmax/CIM ABC/CIM t1/2 Concentración Para comprender la efectividad de un medicamento y poder conseguir su eficacia máxima en cada situación debemos conocer también sus cualidades farmacocinéticas y farmacodinámicas. La velocidad con que se absorbe el preparado nos indica cuanto tiempo tardará en comenzar su acción. El tiempo que tarda en conseguir la máxima concentración en sangre (tmax)nos orientará en este sentido. hasta hace pocos años las infecciones graves se identificaban con la terapia intravenosa ya que los fármacos se absorbían de forma imprecisa y lentamente. Hoy diversos antibióticos modernos -entre los que se encuentra moxifloxacino- se absorben bien por vía oral y alcanzan rápidas concentraciones séricas por lo que también podrían utilizarse en infecciones graves donde la administración oral no estuviera contraindicada. La cmax nos indica el pico de concentraciones séricas y es útil para valorar la efectividad antimicrobiana del fármaco. Pero es igualmente interesante la curva que se traza valorando el tiempo entre dosis y las concentraciones sanguíneas del fármaco (área bajo curva, AUC). Por un lado es importante conseguir una cmax muy elevada con cada administración, que confiera potente actividad antibacteriana. Por otro lado se debe mantener unas concentraciones sanguíneas de medicamento en el intervalo entre dosis que sean capaces de inhibir el crecimiento de los microorganismos, o dicho de otro modo, que se encuentre por encima de las CMI que presenta dicha bacteria frente a ese antimicrobiano. CMI %Texposición>CIM Tiempo

INDICADORES DE EFICACIA PK/PD Concentraciones séricas. Ab. NO UNIDO a PROTEINAS Concentr. Dependientes. C máx. /CMI o ABC24/CMI Tiempo-Dependientes. T>CMI

POSOLOGIA. OBJETIVO Aumentar al máximo y durante el mayor tiempo posible las concentraciones del AB. que superen la CMI de la bacteria infectante. Límites. Entre la potencia intrínseca (CMI) y la toxicidad.

EFECTOS DE LA FARMACODINAMIA Variar dosis e intervalos Efecto sinérgico Efecto post-antibiótico Dosis única diaria Infusión continua

c) El paciente . FACTORES QUE INFLUENCIAN SU RESPUESTA 1. Estado del paciente (neutropenia...) 2. Grado de sensibilidad de la bacteria infectante 3. Concentración de antimicrobiano en el lugar de la infección 4. Localización de la infección 5. Historia natural de la infección (Brucella, F. tifoidea)

Indices PK/PD: predicción de eficacia Cmax Cmax/CIM ABC/CIM t1/2 Concentración CMI Para comprender la efectividad de un medicamento y poder conseguir su eficacia máxima en cada situación debemos conocer también sus cualidades farmacocinéticas y farmacodinámicas. La velocidad con que se absorbe el preparado nos indica cuanto tiempo tardará en comenzar su acción. El tiempo que tarda en conseguir la máxima concentración en sangre (tmax)nos orientará en este sentido. hasta hace pocos años las infecciones graves se identificaban con la terapia intravenosa ya que los fármacos se absorbían de forma imprecisa y lentamente. Hoy diversos antibióticos modernos -entre los que se encuentra moxifloxacino- se absorben bien por vía oral y alcanzan rápidas concentraciones séricas por lo que también podrían utilizarse en infecciones graves donde la administración oral no estuviera contraindicada. La cmax nos indica el pico de concentraciones séricas y es útil para valorar la efectividad antimicrobiana del fármaco. Pero es igualmente interesante la curva que se traza valorando el tiempo entre dosis y las concentraciones sanguíneas del fármaco (área bajo curva, AUC). Por un lado es importante conseguir una cmax muy elevada con cada administración, que confiera potente actividad antibacteriana. Por otro lado se debe mantener unas concentraciones sanguíneas de medicamento en el intervalo entre dosis que sean capaces de inhibir el crecimiento de los microorganismos, o dicho de otro modo, que se encuentre por encima de las CMI que presenta dicha bacteria frente a ese antimicrobiano. %Texposición>CIM Tiempo

VALOR PREDICTIVO DEL ANTIBIOGRAMA 1.- La CMI no es una medida química ó física 2.- Los factores del huésped son los más importantes 3.- La sensibilidad no garantiza el éxito. La Resistencia sí predice el fracaso

CATEGORIAS CLINICAS: En función del grado de respuesta del paciente al tratamiento Sensible: Respuesta favorable en más del 95% de los pacientes infectados Intermedia: Respuesta favorable en el 90- 95% de los pacientes Resistente: Respuesta favorable en menos del 90% de los pacientes

FINALIDADES DEL TRATAMIENTO ANTIBACTERIANO Curación clínica del paciente Erradicación del patógeno (curación microbiológica) No producir efectos indeseables No seleccionar bacterias resistentes No alterar el medio ambiente

SELECCIÓN DEL ANTIMICROBIANO Fundamento microbiológico Farmacocinética/Farmacodinamia (PK/PD) Pocos efectos indeseables Efectos beneficiosos no antibióticos Eficacia clínica y microbiológica Aceptación y cumplimiento

“EFECTOS COLATERALES” Los antimicrobianos no solo actuan sobre las bacterias que queremos erradicar, sino también sobre toda la flora del cuerpo humano. “EFECTOS COLATERALES”

TERAPEUTICA ANTIMICROBIANA El objetivo del tratamiento es conseguir concentrar en el lugar de la infección suficiente cantidad de Ab. para inhibir ó destruir a los microorganismos Eagle 1948

EFECTO DE LAS ASOCIACIONES DE ANTIMICROBIANOS Sinergismo A+B>2A ó 2B Antagonismo A+B<A ó B Indiferencia A+B=A ó B Sumación A+B=2A ó 2B

REGLAS DE JAWETZ (1952) Bacteriostático + Bacteriostático = Sumación Bacteriostático+Bactericida = Puede ser antagónico Bactericida + Bactericida = Puede ser sinérgico

INDICACIONES DE LAS ASOCIACIONES 1.- En espera de resultados en infecciones graves 2.- Infecciones mixtas no cubiertas por un solo antimicrobiano 3.- Reducir la dosis de un antimicrobiano tóxico 4.- Prevenir la aparición de resistencias 5.- Conseguir sinergias con bacterias multirresistentes

CONTROL TTO. ANTIMICROBIANO Información para modificación del tratamiento empírico. Resultados del cultivo y antibiograma. Determinación de Niveles de Abs. Poder Bactericida del Suero del Paciente. Evaluación del fracaso del Tto.Resistencias.

NIVELES DE ANTIMICROBIANOS Indicaciones Índice de eficacia terapéutica Infecciones graves con mala respuesta Penetración imprevisible (meningitis) Control de riesgo de toxicidad Aminoglucósidos Glucopéptidos Estudios básicos/ensayos clínicos.

NIVELES DE ANTIMICROBIANOS Muestras SUERO DEL PACIENTE “PICO”: Aprox. 30-60-90 min. tras la dosis “VALLE”: Inmediatamente antes de la siguiente dosis

PODER BACTERICIDA DEL SUERO MÉTODO “IN VITRO” QUE CONSIDERA: PACIENTE (SUERO) MICROORGANISMO ANTIMICROBIANO(S)

PODER BACTERICIDA DEL SUERO Indicaciones ENDOCARDITIS INFECCIOSA Osteomelitis aguda (Artritis séptica) Bacteríemia en neutropénicos

PODER BACTERICIDA DEL SUERO Valoración Dilución del suero que mata al 99.9% del inóculo inicial ADECUADO: Pico: ≥1/32 Valle: ≥1/8 INADECUADO: Pico/Valle ≤ 1/2

FRACASO TTO. de ORIGEN MICROBIOLÓGICO Sobreinfección: Microorganismos resistentes al tratamiento empleado (e.j. Enterococcus-cefalosporinas) Selecc.de Resistencias durante el tratamiento: Cultivo y Antibiograma Comparación de cepas para establecer su relación clonal

PRINCIPALES PROBLEMAS MUNDIALES DE RESISTENCIA Streptococcus pneumoniae Salmonella spp. Neisseria gonorrhoeae Mycobacterium tuberculosis Patógenos nosocomiales Multi-R. Plasmodium falciparum Hepatitis B Virus de la inmunodeficiencia humana

PRINCIPALES PATÓGENOS NOSOCOMIALES MULTIRRESISTENTES Staphylococcus aureus Resistente Meticilina Enterococcus Resistentes a Glucopéptidos Enterobacterias B.L.E.E. Enterobacterias hiperproductoras de AmpC Pseudomonas aeruginosa Multi-R Acinetobacter baumannii Multi-R

CONSECUENCIAS DE LA RESISTENCIA A LOS ANTIMICROBIANOS MORTALIDAD: Las infecciones por microorganismos resistentes presentan mayor mortalidad. MORBILIDAD: Mayor duración del cuadro infeccioso y mayor riesgo de transmisión a otros pacientes. COSTE: Aumento del gasto por paciente. DIFICULTADES TERAPÉUTICAS: Actualmente hay pocas opciones reales de nuevos antimicrobianos activos

CMIs DE ANTIMICROBIANOS al DESCUBRIRLOS y en 1993 ANTIMICROBIANO Especie Descubrimiento 1993 Penicilina Neumococo 0,008 0.1->2 Ampicilina Gonococo <0,1 >128 Cotrimoxazol Salmonella <2 >128 Fluorquinolonas SARM <0,1 16 Isoniazida M. Tuberculosis <5 >100

COSTE ANUAL DE LA RESISTENCIA A LOS ANTIMICROBIANOS EE.UU..: 12.000 Millones de euros MÉJICO: 600 Millones de euros TAILANDIA: 60 Millones de euros Fuente: OMS

ESTRATEGIA PARA EL CONTROL DE LA RESISTENCIA A LOS ANTIMICROBIANOS MODIFICACIONES DE ANTIMICROBIANOS YA EXISTENTES. DESARROLLO DE NUEVOS ANTIMICROB. DESARROLLO DE VACUNAS. INHIBICIÓN DE MECANISMOS DE RESIST. USO Racional DE LOS ANTIMICROBIANOS MEDIDAS EPIDEMIOLÓGICAS de Prevención.

DESARROLLO DE NUEVOS ANTIMICROBIANOS ANTIBACTERIANOS: NO SE HAN DESCUBIERTO EN LAS DOS ÚLTIMAS DÉCADAS SENSACIÓN DE ÉXITO → ESCASO INTERÉS FALTA DE RENTABILIDAD FALTA DE INVERSIÓN NUEVOS GRUPOS: Cetólidos, oxazolidinonas, glicilciclinas

DESARROLLO DE NUEVAS FAMILIAS DE ANTIMICROBIANOS 7.000.000 compuestos ↓ 12-24 AÑOS 1.000 compuestos 12 candidatos 6 candidatos UN FARMACO (que se usa 7 dias)

USO INADECUADO DE LOS ANTIMICROBIANOS Países en desarrollo: 70% de los pacientes reciben dosis inadecuadas 25-50% de los pacientes reciben trato. innecesario Países desarrollados: EE.UU.: 50% de las prescripciones son inadecuadas Hospitales Occidentales: 40-90% de los Abs. usados de forma inapropiada

MEJORA DEL USO DE LOS ANTIMICROBIANOS No usar antimicrobianos en cuadros víricos Paciente febril ≠ Paciente infectado Paciente infectado ≠ Necesidad de antimicrobianos No tratar los pacientes colonizados y no infectados Usar las combinaciones en sus indicaciones precisas No aceptar la presión del paciente Asegurar duración y dosis correctas Asegurar que el paciente cumple las pautas (T.D.O.) Evitar la profilaxis no indicada Usar antimicrobianos de corto espectro

MEJORA DEL USO DE LOS ANTIMICROBIANOS 1º-Limitar el uso de ABs en el ser humano . 2º-No emplearlos en Veterinaria y Acuicultura 3º-No emplearlos en Agricultura. 4º-Usar ABS. de corto espectro. 5º- En medicina todo lo que no está indicado esta contraindicado. También los Abs.

CONSUMO DE ANTIMICROBIANOS Unión Europea. 1997 Humanos: 5460 Toneladas (90% extrahospitalario) Animales: Sanitario: 3465 Toneladas Engorde: 1575 Toneladas Acuicultura: ???? Agricultura: Mal conocido

USO ANIMAL DE ABs. 6.000 millones en el mundo. Norteamérica 31% Europa 24 % Oriente 20 % América del Sur 10 % África 3 %

RESISTENCIA EN PATÓGENOS DE ORIGEN ANIMAL POR USO PREVIO DE ANTIMICROBIANOS Salmonella Campylobacter Enterococcus Fluoroquinolonas Glucopéptidos Otros RIESGO DE INFECCIÓN EN HUMANOS DEMOSTRADO EN : Reino Unido, Francia, Estados Unidos, Alemania, España, Rusia, Dinamarca, Holanda…

MEDIDAS EPIDEMIOLÓGICAS USO HOSPITALARIO DE ANTIMICROBIANOS Establecer programas de control de infección nosocomial Comité hospitalario de control de uso . Protocolos e uso terapéutico y profiláctico de antimicrobianos Monitorización del uso de los antimicrobianos Programas de uso rotatorio de antimicrobianos (en discusión)