Nuevos avances en el tratamiento del cáncer medular de tiroides T. Ramón y Cajal Hospital Santa Cruz y San Pablo Barcelona

EPIDEMIOLOGIA Frecuencia: 3-5% de tumores de tiroides EUROPA: ESPAÑA: Incidencia: 1500-2000 casos/100.000 hab Prevalencia enf. avanzada: 400-500/ año ESPAÑA: Incidencia: 80 casos/año Prevalencia enf.avanzada: 30-40/año Grande E et al Endocrinologia y Nutrición 2015 50% N+ 15% M1 Neuroendocrine tumor of the parafollicular or C cells of the thyroid gland . It accounts for 3% to 5% of all thyroid gland cancers. MTC is one of the best-characterized solid tumors in terms of pathologic, biochemical, and genetic properties. MTC can be sporadic or part of several familial syndromes. Sporadic cases are developed in individual patients with no family history of MTC and account for around 75% of all MTC Extrapolando los numero se puede estimar que habra alrededor de 80 casos nuevos de cancer /año en España. SI contamos con que en el momento diagnostico el 50% tendran afectacion ganglionar y el 15% enfermedad diseminada. La tasa de recaida locorreginal es del del 30-50% y a distancia del 40%. de los cuales aprox 30-40 seran candidatos a tratamiento sistémico 30-50% RLR 40% RD

La mayoría de casos son esporadicos si bien en un 25% de las ocasiones son hereditarios, como neoplasia dentro del Sd MEN tipo 2 o en su forma familiar.

El conocimiento molecular de la enfermedad ha permitido el desarrollo terapético en los ultimos años. En la patogénesis de ambas formas de tumor medular de tiroides intervienen distintos receptores de membrana (los no RET, sobrexpresados), entre los que destaca el codificado por el oncogen RET mutado, que activaran las vias de señalizacion: PI3k, JAK, MAPK con el resultado final de estimular la proliferación, supervivencia celular, angiogénesis y migracion del tumor. Cancer 2014;120:3287-301

CORRELACIÓN GENOTIPO-FENOTIPO HEREDITARIO: (mut. germinal RET) exon 11, codon 634 exon 16, codon 918 80% MEN2A 95% MEN2B ESPORÁDICO: -NO mut. somáticas RET -Mut. somáticas RET: exon 11, codon 630,634 exon 10, codon 609,620 exon 15, codon 891 35% 65% 60% 21% 9% El origen más frecuente del carcinoma medular es el esporádico, no causado por una mutacion germinal en RET aunque podamos encontrar mut somáticas en RET en el 65% de los casos. El proto-oncogen RET juega un importante papel en la fisiopatologia del cancer medular de tiroides. Localizado en el brazo corto del cromosoma 10, codifica un receptor transmembrana con actividad tiroisinquinasa que se activa por el factor neutrofilico derivado de las celulas gliales (GDNF) el cual es miembro de la superfamilia del TGF-beta. RET se expresa principalpmente en las celulas de la cresta neural y tracto urogenital y esta involucrado en el crecimeinto celular, diferenciacion y supervivencia celular Existe una correlacion fenotipo-genotipo en el espectro de mutaciones germinales de RET que orientan hacia si se trata de un MEN2A o 2B y un amplio espectro de mutaciones somaticas en la forma esporadica. Adicionalmente, el CMT tambien se verá influido por alteraciones en el microambiente tumoral provocadas por nivles elevados de VEFR, FGF, c-MET y PDGF, que motivan una mayor densidad capilar y capacidad de diseminacion.

MUTACIONES EN RET En condiciones normales, el proto-oncogen RET localizado en el 10q11.2 codifica una proteina receptor tirosinquinasa. El receptor RET precisa prinero de la union al Ca el dominio Cadherina like que inicia cambios conformacionales para su interaccion con el ligando ( familia de de factor neurotrofico derivado de las celulas gliales y un coreceptro especifico que es la proteina GFRalfa). Una vez forma un dimero con otro receptor se activa la kinasa y pasa la señal downstream. As in other tumors, tyrosine kinases function in medullary thyroid cancer (MTC) to stimulate tumor proliferation, angiogenesis, invasion, and metastasis. Small molecule inhibitors of select tyrosine kinases have been of interest for the treatment of advanced MTC, given the oncogenic role of inherited and somatic mutations in the tyrosine kinase RET, as well as the contributory roles of tyrosine kinases in growth factor receptors such as the vascular endothelial growth factor receptor (VEGFR) [1,2].

PRONÓSTICO 100 CMT esporádicos Mediana seg. 10 años Edad >40 años TNM al diagnóstico CEA preoperatorio IHC: calcitonina neg, CEA positivo Ratio procalcitonina/calcitonina RET mutado 100 CMT esporádicos Mediana seg. 10 años 43% mut RET (79% M918T) METHODS: We studied 100 sporadic MTC patients with a 10.2 yr mean follow-up. RET gene exons 10-11 and 13-16 were analyzed. The correlation between the presence/absence of a somatic RET mutation, clinical/pathological features, and outcome of MTC patients was evaluated. RESULTS: A somatic RET mutation was found in 43 of 100 (43%) sporadic MTCs. The most frequent mutation (34 of 43, 79%) was M918T. RET mutation occurrence was more frequent in larger tumors (P=0.03), and in MTC with node and distant metastases (P<0.0001 and P=0.02, respectively), thus, a significant correlation was found with a more advanced stage at diagnosis (P=0.004). A worse outcome was also significantly correlated with the presence of a somatic RET mutation (P=0.002). Among all prognostic factors found to be correlated with a worse outcome, at multivariate analysis only the advanced stage at diagnosis and the presence of a RET mutation showed an independent correlation (P<0.0001 and P=0.01, respectively). Finally, the survival curves of MTC patients showed a significantly lower percentage of surviving patients in the group with RET mutations (P=0.006). CONCLUSIONS: We demonstrated that the presence of a somatic RET mutation correlates with a worse outcome of MTC patients, not only for the highest probability to have persistence of the disease, but also for a lower survival rate in a long-term follow up. More interestingly, the presence of a somatic RET mutation correlates with the presence of lymph node metastases at diagnosis, which is a known bad prognostic factor for the definitive cure of MTC patients. Existe una clasificacion de cuatro categorias de la ATA 2009 que correlaciona el genotipo con el pronostico . Por ej las mutacion 918 tiene una supervivencia a 10 años del 50% que contrasta con el 85% de los que no la tienen.

SUPERVIVENCIA Mediana supervivencia 2-3 años LOCALIZACIONES Ganglionar Pulmón Hueso Hígado Mientras que la supervivencia a 5 y 10 años para los estadios localizados o con enfemedad locorregional supera el 70%, en el estadio IV es de 40% a 5 años con medianas de supervivencia de 2-3 años. La edad es otro de los factores pronosticos junto al estadio y la mutacion en RET. Los pacientes <40 años tienen supervivencias del 95 y 75% a 5 y 10 años , mientras que estas cifras en los >40 caen. Las localizaciones mas frecuentes de metastasis son adenomegalias, el pulmon, ocasionando los sintomas de disnea, dolor o sobreinfecciones, el hueso provocando dolor y el higado con una forma miliar que frecuentemente cursa asintomatica. Es poco frecuente la sintmatologia carcinoide por la secrecion de peptidos, raramente producen ACTH generando un Sd de Cushing o flushing y diarrea por la secrecion de peptidos relacionados con el gen de la calcitonina

ESTADIFICACIÓN Pruebas de alta sensibilidad como el PET con galio 68 o 18F DOPA no estan disponibles en la mayoria de los centros y el PET FDG o el octreoscan no estan indicados. La cirugia tiene su indicación a valorar en enfermedad locorregional e incluso mediastinica. Tambien la quimioembolizacion de M1 hepaticas con series limitadas que obtienen una tasa de RP del 40%

GUÍAS PARA ENFERMEDAD IRRESECABLE/ AVANZADA: ETA/ATA Progresión siempre confirmada por imagen cada 6-12 meses Metástasis única en SNC: cirugía/radiocirugía Metástasis óseas: cirugía/ tto percutáneo/ radioterapia Metástasis pulmonares: abordaje locorregional Metástasis hepáticas: cirugía, radiofrecuencia o embolización Los pacientes con volumen tumoral significativo/ enfermedad progresiva por RECIST deben recibir tratamiento con TKI / ensayo clínico /QT 1ª línea con esquemas con DTIC Tratamiento de diarrea y monitorización del Cushing Recomendaciones de ATA 2009 y ETA 2012

QUIMIOTERAPIA N Engl J Med. 1974 Jan 24;290(4):193-7. Chemotherapy of thyroid cancer with adriamycin. Experience with 30 patients. Gottlieb JA, Hill CS Jr. Cancer. 1985 Nov 1;56(9):2155-60. A randomized trial of doxorubicin versus doxorubicin plus cisplatin in patients with advanced thyroid carcinoma. Shimaoka K, Schoenfeld DA, DeWys WD, Creech RH, DeConti R. NEJM 1974 30 pacientes tratados con doxo 45-75 mg/m2 cada 3 sem. 11/30 RP, tres de Las cuales eran tumores medulares. La mediana de supervivencia era superior en aquellos que responden (11 meses vs 4 meses) Cancer 1985: 84p TR combinacion 26% vs 17%. 5RC y 6RP pero no diferencias significativas A randomized evaluation of the effectiveness and toxicity of the combination of doxorubicin and cisplatin and of doxorubicin alone in patients with advanced thyroid carcinoma was carried out. Ninety-two patients were entered and 84 were evaluable. They were stratified according to histological classification, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status, and metastatic sites. Forty-one patients received doxorubicin as a single agent and seven had partial response (17%). Forty-three patients received the combination, and there were five complete and six partial responses (combined response rate of 26%). This difference for overall response rate is not significant (P greater than 0.1). However, five complete responses were seen in the combination-treatment group, whereas none were observed in the single-agent treatment group; a significant difference was obtained (P = 0.03). Four of these five complete responders survived for more than 2 years, and two patients remained in a complete response after the discontinuation of therapy and are still alive. None of the partial responses exceeded 2 years in duration. The life-threatening toxicities from chemotherapy occurred in five patients treated with the combination of drugs and two treated with doxorubicin alone. However, none of the toxicities were fatal. The study has shown clearly that the quality of response achieved by the combination of drugs is far superior to that achieved by single-agent chemotherapy. BJCancer 2000: 20p 3RP y 10EE Combinations of doxorubicin and streptozocin and 5-FU and dacarbazine were given alternately to 20 patients with metastatic medullary thyroid carcinoma. Three partial responses and 10 long-term stabilizations were observed. Br J Cancer. 2000 Sep;83(6):715-8. Treatment of advanced medullary thyroid cancer with an alternating combination of doxorubicin-streptozocin and 5 FU-dacarbazine. Groupe d'Etude des Tumeurs à Calcitonine (GETC). Nocera M1, Baudin E, Pellegriti G, Cailleux AF, Mechelany-Corone C, Schlumberger M.

FÁRMACOS TKIs DIANA ESTUDIO N RR PFS LENVATINIB Schlumberger 2012 VEGFR1-3 PDGFR FDGFR II 59 21RP/- (36%) 9 MOTESANIB Schlumberger 2009 KIT RET 91 2RP/44 (50%) 12 SUNITINB De Souza 2010 KIT, FLT3 RET, CSF-1R 25 8RP/13 (92%) -- SORAFENIB Lam 2010 RAF, VEGFR2-3, PDGFR, RET 21 21% PAZOPANIB (Bible 2014) VEGFR1-3, c-KIT, PDGFR 35 14% Otros estudios fase II de pacientes con ca tiroides que tambien incluyen medulares con axitinib (11) y everolimus (9) Estudios en marcha en medular: fase IV randomizado de vandetamib 300 vs 150 con EP RR y combinacion vandetanib+ bortezomib, fase I/II no randomizado con EP de RR y respuesta biomarcadores

VANDETANIB: único fármaco aprobado por FDA, EMA y AEMPS para pacientes con enfermedad localmente avanzada o metastásica AGRESIVA y SINTOMÁTICA Primer fármaco aprobado por la FDA, EMA y AEMPS para el medular tiroides agresivo y sintomático en pacientes con enfermedad no resecable localmente avanzada o metastasica.

VANDETANIB Fase II de Wells 2010 con RP en el 20% y EE de >24 sem en el 73% Fase II de Robinson con 30% dosis RP 6% Disease control rate 68%

ESTUDIO PIVOTAL ZETA

OR 5.48 p<0.001 Tasa de respuestas del 45% vs 13% (todas respuestas parciales y duraderas) Tasa de control de la enfermedad del 87% vs 71% para el grupo de placebo (p 0.001) Mediana de duración de respuesta no alcanzada despues de 24 meses de seguimiento Respuesta de calcitonina OR 72.9 p<0.001 Respuesta de CEA OR 52% p<0.001 Retraso de 4.6 meses del empeoramiento del dolor HR 0.61 p0.006 All patient subgroups analysis, including gender, performance status at start of treatment, initial disease stage, number of previous treatments and treatment response, showed a significant higher benefit achieved by the vandetanib arm. Such benefits were observed both in patients with sporadic as well as hereditary disease. However, due to the low number of patients with sporadic MTC and negative RET mutation and the elevated number of patients with unknown RET mutation status definitive conclusions about the benefit of vandetanib based on RET mutational status could not be drawn

CABOZANTINIB: aprobado por FDA y EMA para enfermedad progresiva Potente competidor de ATP en VEGFR2, MET y RET . Aprobado por la FDA para enfermedad avanzada progresiva y por la EMA para enfermedad localmente avanzada irresecable o avanzada progresiva. Opinion positiva previa a su autorizacion por AEMPS

Estudio previo fase I de 37 pacientes tratados con cabozantinib 175 mg7dia, 43% de los cuales habian recibido previamente un TKI, 46% sobrexpresaron MET y 67% tenian una mut en RET. ORR de 29%, tres de ellos con tto previo. EE a los 6 meses 15 pacientes con medianas de duración de respuesta no alcanzada a 17 meses

Analisis por subgrupos comunicadoes en ASCO 2013: se confirma beneficio para todos los subgrupos de pacientes, incluso aumenta el beneficio de PFS en pacientes con mut en RET o desconocido HR 0.23 con impacto en supervivencia global HR 0.53 p 0.01 en un analisis interino con el 75% de los eventos sucedidos. No se deben sacar conclusiones sobre el RET negativo o mutaciones en RAS por ser una muestra pequeña y heterogenea

Enf local. avanzada irresecable o diseminada PS 0-2 ZETA (VANDETANIB) EXAM (CABOZANTINIB INCLUSIÓN Enf local. avanzada irresecable o diseminada PS 0-2 Calcitonina >500 Enf. medible RECIST >90% pacientes Progresión <14 m PS 0-3 Randomización 2:1 OBJETIVO 1º PFS RECIST PFS OBJETIVO 2º OS,RR, DCR, respuesta marcadores, Segur/toler. OS, RR, Seguridad/toler. Cross-over si no PFS 30m (estimada) vs 19m HR 0.27 11m vs 4 m HR 0.28 RR 45% VS 13% 28% VS 0% DCR 87% VS 71% - OS HR 0.83 (CI95% 0.6-1.14) HR 0.83 (CI95% 0.6-1.14) HR 0.53 RET+ ESTUDIO POST-HOC de PFS, ORR y EA en la subpoblacion del ZETA con enfermedad sintomática y progresiva (aprobacion por la EMA) publicado por Kreissi en Eur Thyroid Journal 2014: 186 pacientes (126 Vandetanib y 60 placebo) PFS mediana de 30 meses estimada vs 11 meses (HR 0.32) p <0.0001 ORR 55 (43%) vs 1 81.7%) OR 45% p<0.0001

MANEJO TOXICIDAD Grande et al Adv Ther 2013 TOXICIDAD GRADO 3-4 ZETA EXAM Diarrea 25 (11%) 34 (16%) Sd mano-pie --- 27( 13%) Fatiga 13 (6%) 20 (9%) HTA 18 (8%) QTc largo Astenia 6 (3%) 12 (6%) Pérdida peso 10 (5%) Pérdida apetito 9 (4%) Rash cutaneo 8 (4%) 2 (1%) Es prioritario el tto activo de los efectos secundarios para evitar complicaciones, mantener calidad de vida y asegurar el mantenimiento de la intensidad de dosis Requiere experiencia y manejo multidisciplinar (Cardio, Endocrino, Derma) ZETA EXAM Grado 5 2% 5% Reduccion dosis 35% 79% Retiradas 8% 22% MANEJO TOXICIDAD Grande et al Adv Ther 2013

EXPERIENCIA NACIONAL VANDETANIB ESPAÑA Numero pacientes 1L 2L 3L 22 pacientes (18 evaluab.) 59% 23% 18% RR 28% SD 55% PD 17% mPFS 15.4 m (7.7-23) Toxicidad grado 1/2 Rash, faiga y diarrea (32%) Sd mano-pie 13% Mucositis 13% HTA 9% Toxicidad grado 3/4 Rash 13% Del registro del SEEN-GETHI >70 pacientes tratados con vandetaniib en España. Reduccion dosis 40% NO se encontraron diferencias en eficacia según tto previo NO se encontró correlacion entre niveles de calcitonina y eficacia La experiencia francesa comunicada en ESMO de 60 pacientes seguidos una mediana de 20 meses con medianas de duracion del tto de 10 meses RR 21% SD 53% PD 20% Reducción dosis 40% Capdevila at al, ASCO 2014

OTRAS TKis, NUEVAS DIANAS Inhibidores de RET Inhibidores HSP90 Inhibidores mTOR Inhibidores MEK Inhibidores JAK Inhibidores RAS Inhibidores AKT PKC implicada en apoptosis, proliferacion y angiogénesis Links et al, Eur J End 2015

ENSAYOS en curso DISEÑO OBJETIVO 1º ClinicalTrials.gov VANDETANIB Fase IV Randomizado 300 vs 150mg PFS NCT01496313 VANDETANIB + BORTEZOMIB Fase I/II ORR Respuesta biomarcadores NCT00923247

GUÍAS PARA ENFERMEDAD IRRESECABLE/ AVANZADA: ETA/ATA Progresión siempre confirmada por imagen cada 6-12 meses Metástasis única en SNC: cirugía/radiocirugía Metástasis óseas: cirugía/ tto percutáneo/ radioterapia Metástasis pulmonares: abordaje locorregional Metástasis hepáticas: cirugía, radiofrecuencia o embolización Los pacientes con volumen tumoral significativo/ enfermedad progresiva por RECIST deben recibir tratamiento con TKI / ensayo clínico /QT 1ª línea con esquemas con DTIC Tratamiento de diarrea y monitorización del Cushing Recomendaciones de ATA 2009 y ETA 2012 27

INICIO DE TRATAMIENTO SISTÉMICO NO INICIAR A: Pacientes con calcitonina elevada sin evidencia de enfermedad radiológica Pacientes con bajo volumen tumoral Pacientes con enfermedad estabilizada Criterios no discutibles para el inicio de vandetanib (Jaume Capdevila) Elevada carga tumoral, independientemente del progresión tumoral por el riesgo de provocar sintomas Sintomatologia no tratable con terapias locorregionales Progresión tumoral rapida asociada a carga tumoral significativa Riesgo de complicacion vital independientemente de carga tumoral o progresión 28

CONSENSO ALGORITMO TRATAMIENTO Grande E et al Endocrinologia y Nutrición 2015

CONCLUSIONES PRESENTE CMT: FUTURO CMT: La identificación de RET, VEGFR, EGF y MET, claves de la carciogénesis del CMT ha permitido el desarrollo de tratamientos dirigidos que impactan en supervivencia de los pacientes con enfermedad avanzada El curso indolente de una proporción de pacientes y la frecuencia de efectos adversos graves obliga a seleccionar los casos más agresivos para el uso de TKIs FUTURO CMT: La investigación de biomarcadores pronósticos y predictivos de respuesta La investigación de la mejor secuencia de agentes o la eficacia de la combinación de los mismos La investigación de otros genes implicados potenciales dianas terapéuticas

Muchas gracias!

OBJETIVOS ZETA PRIMARIO: SECUNDARIOS: Tasa respuestas SUPERVIVENCIA LIBRE DE PROGRESIÓN SECUNDARIOS: Tasa respuestas Tasa de control de la enfermedad a 24 sem Respuesta marcadores (CT y CEA) Supervivencia global Tiempo a empeoramiento del dolor Seguridad y tolerabilidad (CTCAE 3.0) PFS según criterios RECIST y evaluación central independiente

OBJETIVOS EXAM PRIMARIO: SECUNDARIOS: Tasa respuestas SUPERVIVENCIA LIBRE DE PROGRESIÓN SECUNDARIOS: Tasa respuestas Supervivencia global Seguridad Farmacocinética Asociación de eficacia/niveles de CT/CEA/RET PFS según criterios RECIST Estratificada según edad >65 y tto previo con TKI 35

ZETA: TOXICIDAD GRADO ≥3 MANEJO TOXICIDAD Grande et al Adv Ther 2013