VIH Tratamiento Actualizado Dra. Milagros Trujillo Neciosup Medicina Interna

TRATAMIENTO ACTUALIZADO DEL VIH Indetectabilidad !!!!! De dónde venimos y qué hemos alcanzado? Comorbilidades Qué problemas tenemos actualmente? Curación !!!! Qué esperamos del futuro?

Indetectabilidad !!!!! De dónde venimos y qué hemos alcanzado?

La mayor accesibilidad y la eficacia del tratamiento antiretroviral de gran actividad ….. condiciona una mejora espectacular en las expectativas de vida de los pacientes con infección por VIH.

Survival of persons with and without HIV infection in Denmark, 1995-2005. Lohse N, et al. Ann Intern Med 2007; 146: 87 – 95. *

ARV 1987: Zidovudina. Beneficio clínico declinaba con el tiempo. Uso de 2 ARV. Progresión clínica no se sostenía. 1995. 3 ARV. Controlaban de forma sostenida la replicación viral. TARGA.

ARV Terapia AntiRetroviral Gran Actividad Es el régimen utilizado en pacientes con SIDA, con el que se espera se logre reducir la carga viral a niveles indetectables por el mayor tiempo posible. Este régimen consta de por lo menos 3 drogas antiretrovirales de 2 clases diferentes.

Se iniciará TARGA en : Todo paciente sintomático que se encuentre dentro de la clasificación clínica del CDC (actualizado 1998) Toda persona VIH con recuento de CD4 > 350 células/mm3 independientemente del estadío clínico. Todo paciente con diagnóstico de nefropatía asociada a VIH. Todo paciente coinfectado con VIH y hepatitis B cuando la infección por hepatitis B requiere el tratamiento. Toda gestante con infección por VIH según la Norma Técnica de Prevención de la transmisión vertical vigente. Otras que determine el Comité de Experto en Atención Integral del Adulto con infección por VIH.

Las drogas antiretrovirales se distribuyen en 5 clases aprobadas por la FDA, de acuerdo al mecanismo de acción. Inhibidores nucleósidos de la transcriptasa reversa. Inhibidores nucleótidos de la transcriptasa reversa. Inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa reversa. Inhibidores de la proteasa. Inhibidores de fusión.

1. Anclaje y Fusión

ARV: Inhibidores del acoplamiento. Antagonistas CCR5 y CXCR4 Inhibidores de la fusión

Inhibidores del acoplamiento: BMS 663068: Profármaco del principio activo que es el BMS 626529. Se une a la proteína gp-120 del VIH y bloquea su adhesión a los receptores CD4. Administración oral una vez al día. A final de 2011 iniciará la fase 2b. Podría estar disponible en 2013-2014.

Antagonistas de CCR5: Anticuerpos monoclonales anti CCR5: Anticuerpos dirigidos contra estos co-receptores. Coloca el receptor CCR5 frente a células blancas de cobayo que crean Ac dirigidos contra una fracción de este Ag. Estos Ac no son humanos, para su humanización, la fracción constante del anticuerpo será humanizada con fracción constante de una IgG de humano. Bloquean la unión de la GP120 al receptor de la célula. Administración sería mensual. Pocos efectos 2°

Inhibidores de la fusión: Maraviroc: Es un inhibidor del correceptor CCR5, activo contra el VIH que tiene tropismo por este receptor. Test de tropismo. Efectos adversos: Náuseas, vómitos, flatulencia, dolor abdominal , parestesia, disgeusia, erupción cutánea, astenia. Enfuvirtida: Administración por inyecciones subcutáneas. Es un inhibidor de la fusión del virus con la célula.

2. Transcripción inversa: Retrovirus, etc. Elevado tasa de errores: Mutaciones. ARV específicos interrumpen el proceso y suprimen su crecimiento: Inhibidores nucleósidos de la TR Inhibidores nucleótidos de la TR Inhibidores no nucleósidos de la TR

Inhibidores Nucleósidos/nucleótidos de la transcriptasa reversa: Agente Aprobado Zidovudina AZT, ZDV Marzo 1987 Didanosina ddI Octubre 1991 Zalcitabina ddC Junio 1992 Estavudina d4T Junio 1994 Lamivudina 3TC Noviembre 1995 Abacabir ABC Diciembre 1998) Tenofovir TDF Octubre 2001 Emtricitabina FTC Julio 2003

Inhibidores No nucleósidos de la transcriptasa reversa: Agente Aprobado Nevirapina NVP Junio 1996 Delavirdina DLV Abril 1997 Efavirenz EFV Setiembre 1998 Etravirina Enero 2008

Efectos colaterales de los INTR: Toxicidad mitocondrial. (d4T, INTR excepto ABC) Anemia. (AZT) Insuficiencia renal y túbulopatía.

Efectos colaterales de los INNTR: Hipersensibilidad. Toxicidad neuropsíquica. Hepatitis. Teratogenicidad

3. Integración:

3. Inhibidores de la integrasa: Alteran las moléculas de la integrasa viral y éstas ya no pueden unir los extremos reactivos del ADN viral al ADN celular. Raltegravir(RAL)400mg/12h Actividad: VIH‐1, VIH‐2, tropismo R5, X4 y dual. Efectos adversos: diarrea, cefalea, nauseas.

4. Producción de proteínas virales:

Inhibidores de la proteasa: Saquinavir Diciembre 1995 Ritonavir Marzo 1996 Indinavir Nelfinavir Marzo 1997 Amprenavir … Abril 1999 ….. 2004 Lopinavir/ritonavir Setiembre 2000 Atazanavir Junio 2003 Fosamprenavir Octubre 2003 Tipranavir Darunavir

Inhibidores de la proteasa: Efectos adversos: Lipodistrofia (cambios metabólicos y de distribución de grasa corporal) Hepatotoxicidad Hiperglicemia Dislipidemia Incremento de sangrado en pacientes con hemofilia Osteopenia u osteoporosis (pérdida de masa ósea) Alteraciones gastrointestinales (nausea, vómitos y diarrea)

Comorbilidades Interacciones Qué problemas tenemos actualmente?

Enfermedades cardiovasculares Cáncer Fracturas óseas / osteopenia Muchas enfermedades asociadas con la edad son más comunes en pacientes infectados con VIH que en personas no infectadas Enfermedades cardiovasculares Cáncer Fracturas óseas / osteopenia Disfunción del ventrículo izquierdo Falla renal Falla hepática Déficit cognitivo Fragilidad Inmunosenescencia *

Poly-patology prevalence of age-related non-AIDS conditions in HIV-positive versus HIV-negative populations, 2002–2008. HTA DM2 CV OST *

El envejecimiento acelerado afecta a un número de órganos y sistemas. La evidencia muestra que las enfermedades de estos órganos pueden aparecer en las personas con infección por VIH hasta una década o más antes que en la población VIH negativa. *

Enfermedad cardiovascular, cánceres no relacionados con el SIDA, fracturas óseas y osteopenia, insuficiencia hepática, insuficiencia renal, deterioro cognitivo, y la fragilidad. *

Teorías *

Teoría nuclear: lámina *

Síndromes de Envejecimiento Prematuro. Las mutaciones del gen de la lamina (LMNA) son la causa de síndromes progeroides como el Síndrome de Hutchinson Gilford. Síndromes de Envejecimiento Prematuro. *

Inhibidores de la proteasa *

TEORÍA DE LOS TELÓMEROS *

TEORÍA MITOCONDRIAL Teoría de los «Radicales libres» propuesta por Harman. Base teórica: oxidación. *

Es necesario la utilización del oxigeno para llevar a cabo los procesos metabólicos que permiten la vida ….. Se produce inexorablemente los radicales libres. La fuente celular mas importante de los ROS es la mitocondria, siendo esta la diana mas directa e inmediata de sus acciones, dañándola y destruyéndola, y si la mitocondria no puede regenerarse (celulas postmitóticas) estas celulas manifestaran la perdida mitocondrial) con falta de capacidad energética …. Envejecimiento y muerte. Neuronas son celulas postmitóticas mas sensibles al daño oxidativo, las celulas germinales (espermatogonias) son las menos afectadas por la oxidación. Los sistemas defensivos no son perfectos y cuando la producción de ROS supera al de las defensas antioxidantes ….. Estrés oxidativo, con el consecuente daño celular …. Envejecimiento y muerte.

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TEORÍA INFLAMATORIA *

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Disfunción neurocognitiva Deterioro neurológico presente en ≥ 50% de los pacientes VIH + Enfermedad cardiovascular Incremento del 75% en riesgo de IAM Disfunción renal 30% de pacientes HIV+ tienen función renal anormal Incremento el riesgo de cáncer no asociado a SIDA (anal, vaginal, hígado, pulmonar, melanoma, leucemia, colorectal y renal Reducción de la DMO, incremento en la prevalencia de osteoporosis/osteopenia en la CV, cadera, antebrazo Fragilidad Incrementa la fragilidad en pacientes VIH+ x 3-14 asociado a CD4 Gupta SK et al. Clin Infect Dis 2005; 40 :1559 – 85. Brown TT et al. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89 :1200 – 06 . Clifford DB. Top HIV Med 2008; 16 (2):94 – 98. Triant VA et al. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: 2506 – 12. Patel P et al. Ann Intern Med 2008; 148 :728 – 36. *

Curación !!!! Qué esperamos del futuro?

Hace treinta y seis años, el presidente Kennedy Hace treinta y seis años, el presidente Kennedy ... nos dio una meta de llegar a la luna, y lo logramos - antes de tiempo Deje que establece hoy un nuevo objetivo nacional para la ciencia en la era de la biología. Hoy, vamos a comprometernos con el desarrollo de una vacuna contra el SIDA en la próxima década El presidente Bill Clinton, 1997

Hacia una generación libre de SIDA en 2050 ... Medidas conductuales Prueba y tratamiento Vacuna curativa-preventiva

HPTN 052: Transmisión del VIH reduce en un 96% en las parejas serodiscordantes Total de Eventos de Transmisión de VIH-1: 39 (4 en el brazo inmediato y 35 en el brazo tardio, p <0,001) Transmisiones Vinculadas: 28 Transmisión en TARGA tardio: 27 Transmisión en TARGA inmediata: 1 Transmisiones no vinculado o TBD: 11 1.763 Transmisión inmediata en los pacientes se cree que ocurrió cerca del inicio de TARGA y antes de la supresión del VIH en el aparato genital. Cohen MS, et al. N Engl J Med. 2011;365:493-505.

Barreras para la cura del VIH: Latencia, reactivación y persistencia Adapted from Coiras et al, Nat Rev Microbiol. 2009;7(11):798-812

Principales reservorios de VIH actualmente conocidos 1. Alexaki A, et al.Curr HIV Res 2008;6(5):388–400. 2.Yukl SA, et al. J Infect Dis 2010;202(10):1553–61. 3. Deeks SG, et al. Nat Rev Immunol 2012;12(8):607–14.

El TARGA elimina solo el ARN del VIH en plasma pero no el reservorio viral

El camino hacia la curación

Hütter G, et al. N Engl J Med 2009;360:692–8. Kent SJ, et al Hütter G, et al. N Engl J Med 2009;360:692–8. Kent SJ, et al. Lancet Infect Dis. 2013;pii:S1473-3099(13)70043–4. Yukl SA, et al. PLoS Pathog. 2013;9:e1003347.

Bebé Mississippi Hütter G, et al. N Engl J Med 2009;360:692–8. Kent SJ, et al. Lancet Infect Dis. 2013;pii:S1473-3099(13)70043–4. Yukl SA, et al. PLoS Pathog. 2013;9:e1003347.

"Cuando uno quiere algo con todo el corazón, el universo entero conspira para que se cumpla."