Dra. Ramírez Pineda Hospital Universitario Virgen Macarena. Sevilla ESTRATEGIAS PREDICTIVAS Y PREVENTIVAS EN M. FETAL Predicción y prevención del mal resultado perinatal en gestantes con RPM y amenaza de parto pretérmino Dra. Ramírez Pineda Hospital Universitario Virgen Macarena. Sevilla

Prematuridad y morbilidad Una de las principales causas de morbimortalidad neonatal. Etiología múltiple, la causa infecciosa es frecuente. MIAC implicada en el 25-45% de los PP IAI Sepsis neonatal Test de Apgar bajo Distrés respiratorio Hemorragia intraventricular Parálisis cerebral y déficits neurosensoriales Romero, BJOG 2006 Yoon, AJOG 1997

Infección intraamniótica (IAI) y Parálisis cerebral La IAI es un factor de riesgo de LMPv y de parálisis cerebral (R.A. en pretérminos 28%) La respuesta fetal inflamatoria fetal contribuye al daño cerebral: niveles elevados de citoquinas INFECCIÓN INTRAMANIÓTICA EDAD GESTACIONAL Wu, JAMA 2000 Hagberg, BJOG 2005

Infección intraamniótica. Diagnóstico IAI CLÍNICA: CORIOAMNIONITIS (criterios de Gibbs) IAI SUBCLÍNICA : GOLD ESTÁNDAR: presencia de bacterias en LA mediante amniocentesis (cultivo LA/PCR) Glu, Gram, leucocitos en LA: ↓ S TÉCNICA INVASIVA 48 horas toma de decisiones Infradiagnóstico de la IAI subclínica, cuya predicción podrían cambiar nuestra actitud NECESIDAD DE OTROS MARCADORES DE IAI

Biomarcadores en LA RESPUESTA INFLAMATORIA FETAL: ↑CITOQUINAS INFLAMATORIAS: IL-6, IL-8, IL-10 y TNF-α … IL-6, IL-1β y TNF-α, predictores de LMV, menor edad gestacional al parto, mayor distrés respiratorio, HIV y complicaciones infecciosas (Yoon, AJOG, 1997) MM8, implicada en el borramiento cervical Biomarcadores proteómicos

Infección intraamniótica Diagnóstico VPP VPN Glu<14 55% 94% 86% 76% IL-6 100% 82,57% 36,67% MMP8 83% 95% 56% 99% Proteómica 86,2% 89,5% 83,3% 91,4% Romero, AJOG 1990,93 Nien AJOG 2006 Buhimschi BJOG 2005

Marcadores proteómicos Buhimschi, BJOG 2005. Marcadores en LA relacionados con la IAI: Cobo, AJOG 2009. Defensinas 1 y 2 Calgranulinas A y C n= 86 APP (22-36 sem) con bolsa íntegra Infeccion: 13,9%; inflamación (IL6 +) 30,4%; biomarcadores + 18,6% Los resultados perinatales son peores en el grupo de biomarcadores + (<edad gestacional al ingreso y parto, morbimortalidad)

Biomarcadores y pPROM IL-6, marcador de MIAC y morbilidad infecciosa (Jacobsson, Acta Scand 2003) MMP-8: mayor tasa de prematuridad, peores resultados perinatales (Shim, AJOG 2004), test rápido MMP-8 PTD Check test (Kim, AJOG 2007) Marcadores proteómicos (calgranulinas A y C, defensinas 1 y 2), son factores independientes de malos resultados perinatales (Cobo, AJOG 2011) IL-6 y IL-10, mejores marcadores de inflamación grave (Cobo, Acta Obstet Scan 2012) S 90%, E 80%, VPP 77% VPN 92% para MIAC, OR morbilidad 3,1 S 69%, E81%, VPP 47%, VPN 91% para MIAC

Entonces…¿¿debemos realizar una amniocentesis en todas las APP/RPM??

Marcadores ecográficos y clínicos de IAI Longitud cervical al ingreso Sludge Oligoamnios APP MEMBRANAS INTEGRAS EDAD GESTACIONAL RPDM

Marcadores ecográficos IAI Longitud cervical al ingreso Edad gestacional al debut clínico APP Lcx 15 mm 24 semanas riesgo IAI 26% 28 semanas 17% 32 semanas 11% 34 semanas 9% A MENOR LONGITUD CERVICAL Y MENOR EDAD GESTACIONAL EN UNA APP CON MEMBRANAS ÍNTEGRAS, MAYOR EL RIESGO DE MIAC Palacio, Ultrasound 2009

Marcadores ecográficos de IAI “SLUDGE” o barro amniótico Estudio retrospectivo,84 APP con bolsa íntegra vs 298 no complicadas Sludge presente en 22,6% de las APP Alta tasa de FP: S 86 E76 VPP 33 VPN 98 para cultivos positivos MIAC (cultivo +) Corioamnionitis histológica Parto pretérmino <48 h, <7 días ↑Ingreso UCIN (ns) ↑Morbilidad neonatal (ns) (Espinoza, Ultrasound 2005)

Marcadores ecográficos de IAI Oligoamnios: en APP con bolsa íntegra se asocia con mayor frecuencia de inflamación intraamniótica AFI≤5 272 APP bolsa integra, < 35 sem AFI y amnio (MMP8, cultivos) 2,6% oligoamnios Mayor frecuencia de infeccion/inflamacion (85,7% vs 32,8%) Mayor concentración de MMP-8 Menor intervalo hasta el parto (18 vs 311 h), indep de EG y MIAC (Kim, Perinat Med 2011)

¿¿Y si usamos estos marcadores proteómicos en otro compartimento?? APP/ RPM Sospecha de IAI: Marcadores clínicos y ecográficos Amniocentesis IL-6, marcadores proteómicos, cultivo/PCR Biomarcadores de IAI en exudado cervicovaginal

Marcadores en suero IL-6 y PCR en suero materno, se relacionan con PP<32 semanas y malos resultados perinatales (HIV) La IL-6 se relaciona con mayor morbilidad infecciosa tanto neonatal como puerperal, en pacientes con PROM, mejor que la PCR o leucocitosis (Sorokin, Am J Perinatology 2010) (Gulati, J Matern Fetal Neonatal Med. 2012)

Marcadores inflamatorios en exudado cervicovaginal Exudado cervical: IL-6 relacionado con IAI (Jacobsson, BJOG 2005) Marcadores proteómicos en exudado vaginal: trasudación de proteinas del LA por la inflamación: reactantes de fase aguda, inmunomoduladores proteínas amnióticas y factores de reconocimiento extracelular (Hitti, AJOG 2010) ABRE LA POSIBILIDAD AL DIAGNÓSTICO NO INVASIVO DE LA IAI

Marcadores de IAI por técnicas no invasivas Perfil proteómico en exudado cervical n=89 APP (22-33 sem) analizan perfil proteómico de LA y exudado cervical (27 prots) para la predicción de la MIAC, usando técnica xMAP 17% MIAC (cultivos y PCR Mycoplasma), que presentan niveles superiores de proteinas en LA y exudado cervical Liquido amniótico: IL-18, α-TNF, IL-1β, IL-6 y RANTES Secreciones cervicales: IL-6, IL-7, sTNF R1 y MCP-1 Correlación entre ambos compartimentos: IL-1β, IL-5, Il-6, Il-10, Il-17,receptor α de IL-6, TNF- β, TGF- β, MIP 1 β y α AUC> 0,7 Holst, BJOG, 2011

Marcadores de IAI por técnicas no invasivas Criterios clínicos no significativo Modelo invasivo α-TNF, IL-6 AUC 0,86 (S87%,E 77%,VPP 43%, VPN 97%) Modelo no invasivo IL-17, MCP-1. AUC 0,87 (S 73%, E 88%, VPP 55%, VPN 94%,) Modelo combinado α-TNF, MCP-1. AUC 0,85 Valores predictivos del modelo no invasivo: similar a modelos predictivos invasivos con iguales marcadores

MALOS RESULTADOS PERINATALES Prevención MIAC EDAD GESTACIONAL OTROS MALOS RESULTADOS PERINATALES PARÁLISIS CEREBRAL

Antibioterapia La profilaxis antibiótica en RPM pretérmino se asocia con una reducción en la morbilidad neonatal, con mayor beneficio a EG tempranas (<32 sem) ↓corioamnionitis (RR 0.57; IC 95% 0.37-0.86) ↓ parto<48 horas post-RPM (RR 0.71; IC 95% 0.58-0.87 ↓ infección neonatal (RR 0.68; IC 95% 0.53-0.87) ↓ enterocolitis necrotizante, HIV, descenso N.S. en la mortalidad (Kenyon, Cochrane Rev 2001)

¿Que hacer entonces con las IAI? Antibioterapia En las APP con bolsa integra, a pesar de la prevalencia de la MIAC subclínicas, no se ha demostrado la utilidad de los antibióticos. Sólo está recomendado la profilaxis del EGB No existen ECA que apoyen la utilidad de la terapia antibiótica en la inflamación intraamniótica ¿Que hacer entonces con las IAI? Ovalle, J Materna Fetal Neonatal Med 2006

ECA en curso

Corticoides ↓distrés respiratorio (RR 0.66; IC 95% 0.59-0.73) Se recomienda la administración de CE en APP y RPMp entre las 24-34 semanas. (NE 1a-A) En RPM no aumenta el riesgo de infección materna o fetal. Las dosis repetidas están justificadas si continúa el riesgo de parto pretérmino, ↓ SDR y resultado neonatal grave. (Crowther, 2011, Cochrane)(McKinlay, 2012) ↓distrés respiratorio (RR 0.66; IC 95% 0.59-0.73) ↓ HIV (RR 0.54; IC 95% 0.43-0.69) ↓ enterocolitis necrotizante (RR 0.46; IC 95% 0.29-0.74) ↓ ingresos en UCIN (RR 0.80; IC 95% 0.65-0.90) ↓ Infecciones neonatales precoces (RR 0.56; IC 95% 0.38-0.85) ↓ mortalidad neonatal (RR 0.69, IC 95% 0.58-0.81) NNT 12 Roberts. Cochrane Rev 2006 NNT 17

Neuroprotección con MgSO4 2002-2008: 5 ECA (6145 RN), estudios sobre el efecto neuroprotector 2009:3 metaanálisis (Conde-Agudelo, Constantine y Doyle) NNT para parálisis cerebral: 63

Neuroprotección con sulfato de magnesio: recomendaciones Gestante con PP inminente, ≤31+6 sems Parto inminente: fase activa, ≥ 4 cm, RPDM o partos programados Dosis inicial (30’): 4 g iv ó 6 g iv Mantenimiento: 1g/h ó 2g/h hasta el parto ó 12-24 horas Controles como su uso en preeclampsia, no precisa magnesemias

Neuroprotección con sulfato de magnesio No existen evidencias sobre: Qué régimen de dosis es mejor Utilidad de las dosis de repetición Cuando deben suspenderse los tocolíticos Hasta que edades gestacionales tiene beneficio

Conclusiones La IAI está relacionada con peores resultados perinatales Se puede diagnosticar la infección e inflamación subclínica en LA, mediante técnicas invasivas, siendo los biomarcadores proteicos más rápidos que el cultivo, y con mejores índices pronósticos q otros métodos Para limitar el uso de amniocentesis, podemos guiarnos por factores de riesgo clínicos y ecográficos Los biomarcadores en exudado cervical abren la puerta al diagnóstico no invasivo, en forma de test rápidos El estudio de biomarcadores nos ayudan a predecir que casos tendrán peor pronóstico, y entender mejor la fisiopatología del parto pretérmino. De momento, no se han demostrado estrategias efectivas en casos de MIAC subclínicas que justifiquen el uso de maniobras invasivas En la actualidad, está demostrada la eficacia para reducir las complicaciones asociadas a la prematuridad de los corticoides, el sulfato de magnesio anteparto y, en casos de RPM, la antibioterapia

Muchas gracias por su atención marrampin@hotmail.com