The Study of Platelet Inhibition and Patient Outcomes Club del Journal PLATO The Study of Platelet Inhibition and Patient Outcomes Octubre 2013 Marcos Cicerchia Instituto de Cardiología de Rosario “Dr. Luis Gonzalez Sabathie”

Ticagrelor Triazolopirimidina. Primer inhibidor directo, reversible del receptor P2Y12. Droga activa ( no es prodroga – no requiere activación metabólica ) Mayor inhibición plaquetaria que clopidogrel. Comienzo y terminación de acción más rápida que clopidogrel. Recuperación funcional de la plaquetas.

Clopidogrel Prasugrel Ticagrelor Clase Tienopiridina Triazolopirimidina Reversibilidad Irreversible Reversible Activación Prodroga limitada por metabolización Prodroga no limitada Droga activa Aparición efecto 2-4 h 30 min. Duración efecto 3-10 dias 5-10 días 3-4 días Suspensión previo a cirugía mayor 5 días 7 días Posología VO cada 24 hs VO cada 12 hs

18.624 p. c/ SCA  No ST mod-alto riesgo 60% - ST 40% PLATO Diseño del estudio Multicentrico – randomizado – doble ciego 18.624 p. c/ SCA  No ST mod-alto riesgo 60% - ST 40% AAS 75-100 mg/día Ticagrelor 180/90 mg x 2 Clopidogrel 300/75 mg Pretratado sin carga Pre PCI 300 mg adicional CRM suspensión 5 días CRM suspensión 24-72 hs 6 – 12 meses de exposición – Duración promedio 277 días Wallentin, NEJM 2009; 361:1045-57

Angioplastia primaria PLATO Población del estudio Pacientes con SCA IAM ST SCA no ST Manejo invasivo inicial Manejo conservador inicial Angioplastia primaria Tto. Fibrinolítico No Reperfusión Angioplastia Tto. médico Cirugía

PLATO Puntos finales OBJETIVO: comparar TICAGRELOR con CLOPIDOGREL en la prevención de eventos cardiovasculares- Punto final primario: Combinación de muerte CV – IAM – ACV a los 12 meses Puntos finales secundarios: Muerte CV – IAM – ACV en manejo invasivo. Mortalidad total – IAM – ACV. Muerte CV – IAM- ACV- Isquemia recurrente- AIT Evento aterotrombótico. Muerte de cualquier causa. Punto final primario de seguridad: Sangrado mayor total.

PLATO End points de eficacia Ticagrelor Clopidogrel HR (IC) p RRA/RRR End point 1° 12 m 9.8 11.7 0.84 (0.77-0.92) <0.001 -1.9%/-16% End point 1° día 1-30 4.8 5.4 0.88 (0.77-1.00) 0.045 End point 1° día 31-360 5.3 6.6 0.80 (0.70-0.91) Muerte CV 4.0 5.1 0.79 (0.69-0.91) 0.001 -1.1%/-21% IAM 5.8 6.9 0.84 (0.75-0.95) 0.005 -1.1%/-16% ACV 1.5 1.3 1.17 (0.91-1.52) 0.22 Muerte total 4.5 5.9 0.78 (0.69-0.89)

Trombosis stent Cannon, Lancet 2010;375:283-93 HR (IC) p Definida 1.3 Ticagrelor Clopidogrel HR (IC) p Definida 1.3 2.0 0.64 (0.46-0.88) 0.005 Definida + Probable 2.2 3.0 0.73 (0.57-0.94) 0.01 Total 2.8 3.8 0.71 (0.55-0.94) Cannon, Lancet 2010;375:283-93

Hem. >, fatal o de riesgo PLATO Puntos finales de seguridad Ticagrelor Clopidogrel HR (IC) p PF 1° sangrado mayor 11.6 11.2 1.04 (0.95-1.13) 0.43 Hemorragia fatal 0.3 0.87 (0.48-1.59) 0.66 Hem. >, fatal o de riesgo 5.8 1.03 (0.90-1.16) 0.70 Hem. mayor no CRM 4.5 3.8 1.19 (1.02-1.38) 0.03 Hem. mayor CRM 7.4 7.9 0.95 (0.85-1.06) 0.32 Iguales resultados de acuerdo a criterios PLATO o TIMI Mayor inhibición plaquetaria Mayor riesgo sangrado

PLATO IAM ST n: 7544 DIABÉTICOS n: 4662 Ticagrelor Clopidogrel RRA p PF 1° 12 m 9.4 10.8 -1.4% 0.07 TRITON IAM ST: RRA -2.4% p 0.02 DIABÉTICOS n: 4662 Ticagrelor Clopidogrel RRA p PF 1° 14.1 16.2 -2.1% 0.07 Muerte total 8.7 7.0 -1.7% NS TRITON DBT: RRA 5.2% p< 0.001 James, EHJ 2010;31:3006-16

PLATO Bradicardia – Holter ( n:2866) EFECTOS ADVERSOS Ticagrelor Clopidogrel p MCP Definitivo 0.9 0.87 Síncope 1.1 0.8 0.08 Bradicardia 4.4 4.0 0.21 Bloqueo cardíaco 0.7 1.00 Pausas > 3” Holter 1 sem. 5.8 3.6 0.01 Pausas > 5” Holter 1 sem. 2.0 1.2 0.10 Pausas > 3” Holter 1 mes 2.1 1.7 0.52 Pausas > 5” Holter 1 mes 0.6 0.60 El aumento de pausas ventriculares fue mas pronunciado en pacientes con antecedentes de ICC

* La disnea asociada a ticagrelor fue generalmente leve a moderada. PLATO Disnea Mayor reporte en pacientes en el subgrupo ticagrelor que clopidogrel . (13.8% vs. 7.8% p<0.001) * La mayoría de los episodios tuvieron una duración menor a una semana. * La disnea asociada a ticagrelor fue generalmente leve a moderada.  La mayor frecuencia de disnea con ticagrelor no se ha asociado con ningún efecto deletéreo en la función cardíaca o pulmonar comparado con clopidogrel.

Porcentaje de aumento de Creatinina desde basal PLATO Función renal Ticagrelor Clopidogrel p Porcentaje de aumento de Creatinina desde basal 1 mes 10+- 22 8+-21 <0.001 2 meses 11+-22 9+-22 % Aumento uricemia 14+-46 7+-44 Insuficiencia renal ( n: 3237 Cl Cr < 60 ml/min) Ticagrelor Clopidogrel HR (IC) p PF 1° con IRC 17.3 22 0.77 (0.65-0.90) <0.01 PF 1° sin IRC 7.9 8.9 0.90 (0.79-1.02) NS Muerte total 10.0 14.0 0.72 (0.58-0.89) Hemorragia mayor 15.1 14.3 1.07 (0.88-1.30) James, Circulation 2010;122:1056-67

generales del estudio PLATO PLATO - CRM 1889 p. CRM-----1261 p. CRM última dosis de droga dentro de los 7 días Ticagrelor Clopidogrel OR (IC) p PF 1° 10.6 13.1 0.84 (0.60-1.16) 0.2 Muerte CV 4.1 7.9 0.52 (0.32-0.85) 0.009 Muerte total 4.7 9.7 0.49 (0.32-0.77) 0.002 IAM 6.0 5.7 1.06 (0.66-1.68) 0.8 ACV 2.1 1.17 (0.53-2.62) 0.7 El beneficio en el punto final 1° con ticagrelor fue concordante con los resultados generales del estudio PLATO Held, JACC 2011;57:672-84

PLATO INVASIVO 13.408 p (72%) Cannon, Lancet 2010;375:283-93 Ticagrelor Clopidogrel HR (IC) p PF 1° eficacia 9.0 10.7 0.84 ( 0.75-0.94) 0.002 Muerte CV 3.4 4.3 0.82 (0.68-0.98) 0.02 IAM 5.3 6.6 0.80 (0.69-0.02) ACV 1.2 1.1 1.08 (0.78-1.50) 0.6 PF 1° seguridad 11.6 11.5 0.99 (0.89-1.10) 0.88 Cannon, Lancet 2010;375:283-93

Decisión manejo no invasivo Cross over manejo invasivo PLATO NO INVASIVO Decisión manejo no invasivo n: 5216 Manejo no invasivo n: 3033 Cross over manejo invasivo n: 2183 Ticagrelor Clopidogrel P PF 1° 12.0 14.3 0.045 Muerte CV 5.5 7.2 0.019 Muerte total 6.1 8.2 0.010 IAM 7.8 0.5 ACV 2.1 1.7 0.1 PF 1° seguridad 11.9 10.8 0.08 James, BMJ 2011;342:d3527

El estudio PLATO demuestra que el tratamiento con ticagrelor, al compararlo con clopidogrel, reduce la incidencia de muerte de causa vascular, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular en pacientes con síndromes coronarios agudos. Los beneficios de ticagrelor se obtuvieron en pacientes con síndrome coronario agudo con o sin elevación del segmento ST, sin aumento de las tasas de hemorragias mayores, y fueron independientes de la estrategia seguida en el tratamiento del SCA, invasiva o conservadora.

TICAGRELOR VENTAJAS Beneficio en punto final primario. Beneficio en mortalidad +++. Beneficio en todos los pacientes con SCA (Médico-PCI-CRM) Beneficio en trombosis stent. Beneficio en insuficiencia renal. Reversibilidad. EL TRATAMIENTO DE 54 PACIENTES CON SCA CON TICAGRELOR EN LUGAR DE CLOPIDOGREL EVITARA UN EVENTO ATEROTROMBOTICO; EL TTO DE 91 PACIENTES PREVENDRA UNA MUERTE CARDIOVASCULAR

TICAGRELOR DESVENTAJAS Aumento de las hemorragias no CRM. Administración cada 12 hs. Menos beneficio en DBT – IAM ST que prasugrel. Precaución en EPOC y bloqueo AV. Ticagrelor 90 mg por 60 comprimidos  $ 877,42

Gracias.-