Análisis del estudio COMPACT Beneficio Adicional de Montelukast en Pacientes con Asma y Rinitis Alérgica Análisis del estudio COMPACT Price DB1, Swern AS2, Tozzi CA2, Philip G2, Polos P2, Yu Q2 Presentado originalmente en el Congreso de la Organización Mundial de las Alergias (XVIII ICACI), Vancouver, BC, Canadá – 10 de Septiembre de 2003 Compendio publicado en Allergy & Clinical Immunology International 2003, Supl. 1:29 abstract O-15-1 1Médico General y Atención Primaria, Universidad de Aberdeen, Aberdeen, RU 2 Merck & Co., Inc., Rahway, Nueva Jersey, EUA

Price DB, Hernandez D, Magyar P y cols. Thorax 2003;58:211-216 Observación Clínica de Montelukast como Agente Asociado para el Tratamiento Complementario Price DB, Hernandez D, Magyar P y cols. Thorax 2003;58:211-216

Antecedentes El asma y la rinitis alérgica a menudo coexisten1 La rinitis se presenta en el 75% de los pacientes con asma alérgica y en el 80% de los pacientes con asma no alérgica Los mismos desencadenantes (por ejemplo alergenos) pueden causar rinitis y asma La rinitis tratada activamente es un factor de riesgo para las exacerbaciones de asma1 Las vías aéreas superiores e inferiores comparten un proceso inflamatorio común que probablemente está interconectado Células inflamatorias comunes: mastocitos, eosinófilos, células T2 Mediadores inflamatorios comunes: histamina, leucotrienos, citocinas3 El reto bronquial provoca inflamación nasal y el reto nasal provoca inflamación bronquial3 1. Price D, Thomas M. ERS 2002 2. Bousquet J y el Grupo de Trabajo ARIA. J Allergy Clin Immunol 2001;108(5):S147-S334 3. Management of Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) Pocket Guide. A Pocket Guide for Physicians and Nurses. 2001

Antecedentes El manejo óptimo de la rinitis puede mejorar el asma coexistente1 Montelukast está aprobado para el tratamiento del asma y también ha recibido aprobación reciente para la rinitis alérgica en varios países. Argentina, República Checa, México, Nueva Zelanda, Estados Unidos, etc. 1. Bousquet J y el Grupo de Trabajo ARIA. J Allergy Clin Immunol 2001;108(5):S147-S334

Objetivos del Estudio COMPACT Determinar el efecto de: Agregar montelukast a budesonida inhalada, 800 mg diarios contra Duplicar la dosis de budesonida de 800 mg diarios a 1600 mg diarios

Criterios de inclusión para el Estudio COMPACT Adultos (15 a 70 años) con asma crónica durante >1 año Uso de corticosteroides inhalados durante >12 semanas Rango de dosis: 600 a 1200 µg/día (de DPB o equivalente) Asma no controlada de manera óptima (a criterio del investigador) Valor VEF1 o FEM inicial >50% predicho Reversibilidad con -agonista >12% en VEF1 ó >15% en FEM en la visita de distribución al azar, o Variabilidad predefinida de FEM >20% Niveles mínimos de síntomas diurnos y uso de -agonista durante las 2 semanas previas a la distribución al azar. DPB=Dipropionato de beclometasona VEF1=Volumen espiratorio forzado en un segundo FEM=Flujo espiratorio máximo

Diseño del Estudio n=448 n=441 Montelukast 10 mg una vez al día + Budesonida 400 µg dos veces al día Budesonida 800 µg dos veces al día Periodo I Periodo de ingreso (4 semanas) Ciego sencillo Periodo II Tratamiento Activo (12 semanas) Doble ciego 4 16 Semanas 1 n=448 n=441 8 12

Objetivo de este Análisis Determinar si el tratamiento con montelukast agregado a budesonida (400 g dos veces al día), comparado con budesonida (800 g dos veces al día), proporciona beneficios adicionales a pacientes con asma y rinitis alérgica coexistentes.

Análisis Estadístico Se incluyeron en este análisis por intención de tratamiento todos los pacientes con valor inicial y por lo menos con un valor en tratamiento Las comparaciones de tratamiento se basaron en un análisis del modelo de covarianza (ANCOVA), con el valor inicial incluido como una covariante y grupo de tratamiento como factor Todos los análisis de los subgrupos de pacientes fueron post hoc

Definición de Grupos en el Análisis Asma + RA Pacientes con asma y rinitis alérgica, definida tanto por los antecedentes positivos del paciente como por diagnóstico confirmado por un médico Asma – RA Pacientes con asma pero sin antecedentes ni diagnóstico médico de rinitis alérgica

Características Demográficas del Paciente Asma + RA Asma –RA N=410 N=479 Edad, años mediana (rango) 43 (15-74) 45 (15-75) Raza, n (%) Caucásico 319 (77.8) 365 (76.2) Negro 4 (1.0) 2 (0.4) Hispano 46 (11.2) 82 (17.1) Otros 41 (10.0) 30 (6.3) Sexo, n (%) Masculino 171 (41.7) 184 (38.4) Femenino 239 (58.3) 295 (61.6)

Antecedentes del Paciente   Asma + RA N =410 Asma –RA N =479 Edad cuando el asma se trató por primera vez, años mediana (rango) 23 (0.1-70) 28 (0- 71) Duración del asma, años mediana (rango) 15 (0-65) 13 (0-59) Antecedentes de asma inducida por ejercicio n (%) 337 (82.6) 384 (80.2) Antecedentes de dermatitis atópica, n (%) 79 (19.3) 58 (12.1) Todo el año sin exacerbaciones estacionales 25 (36.2) 18 (37.5) Sólo durante ciertas estaciones 28 (40.6) 21 (43.8) Todo el año con exacerbaciones estacionales 16 (23.2) 9 (18.8) Prueba de alergia en piel, n (%) 305 (74.4) 275 (57.9)

Características Iniciales del Paciente Asma + RA Asma –RA N=410 N=479 FEM AM Mediana (rango) 381 (89-870) 360 (62-875) Eosinófilos Mediana (rango) 0.24 (0-1.59) 0.23 (0-2.12) Usando Medicamento para Rinitis Antes del Estudio n (%) n (%) Esteroides intranasales (INS) 14 (3.4) 9 (1.9) Antihistamínicos (A) 41 (10.0) 15 (3.1) Otros tratamientos (OT) 12 (2.9) 10 (2.1) OT ó INS ó A 57 (13.9) 30 (6.3) AM=Matutino

Cambio en FEM AM Grupo Total Semanas * Montelukast 10 mg una vez al día junto con budesonida 400 g dos veces al día. ** Budesonida 800 g dos veces al día CM=Cuadrados mínimos EEP=Error Estándar Promedio

Cambio en FEM AM Grupo Total Valores FEM AM Montelukast* N=433 Budesonida** N=425 Inicial (L/min) 391.0 388.5 Incremento absoluto (L/min) 33.5 30.1 Porcentaje de incremento (%) 8.6% 7.7% Diferencia para Montelukast–Budesonida (L/min) Promedio de Cuadrados Mínimos (IC 95%) 4.2 (-4.7, 13.0) P=0.357 * Montelukast 10 mg una vez al día junto con budesonida 400 g dos veces al día. ** Budesonida 800 g dos veces al día

Cambio en FEM AM Grupo de Pacientes con Asma + RA Análisis Post Hoc Semanas * Montelukast 10 mg una vez al día con budesonida 400 g dos veces al día. ** Budesonida 800 g dos veces al día

Cambio en FEM AM Grupo de Pacientes con Asma + RA Valores FEM AM Montelukast* N =216 Budesonida** N =184 Inicial (L/min) 394.7 403.4 Incremento absoluto (L/min) 36.4 24.1 Porcentaje de incremento (%) 9.2% 6.0% Diferencia para Montelukast–Budesonida (L/min) Promedio de Cuadrados Mínimos (IC 95%) 14.2 (1.58, 26.84) P=0.028 * Montelukast 10 mg una vez al día junto con budesonida 400 g dos veces al día. ** Budesonida 800 g dos veces al día

Cambio en FEM AM Pacientes con asma + RA: Usando Medicamentos§ para Rinitis Análisis Post Hoc Semanas § Esteroides intranasales o antihistamínicos u otros tratamientos para la rinitis * Montelukast 10 mg una vez al día junto con budesonida 400 g dos veces al día. ** Budesonida 800 g dos veces al día

Cambio en FEM AM Pacientes con asma + RA: Usando Medicamentos§ para Rinitis Valores FEM AM Montelukast* N=33 Budesonida** N=23 Inicial (L/min) 431.1 411.9 Incremento absoluto (L/min) 52.1 7.8 Porcentaje de incremento (%) 12.1% 1.9% Diferencia para Montelukast–Budesonida (L/min) Promedio de Cuadrados Mínimos (IC 95%) 44.3 (8.35, 80.25) P=0.017 § Esteroides intranasales o antihistamínicos u otros tratamientos para rinitis * Montelukast 10 mg una vez al día junto con budesonida 400 g dos veces al día. ** Budesonida 800 g dos veces al día

Porcentaje de incremento en FEM AM en Diferentes Subgrupos RA Montelukast* Budesonida** N Porcentaje Pacientes Totales 433 8.6% 425 7.7% Pacientes con Asma + RA 216 9.2% 184 6.0% Pacientes con Asma + RA Usando Medicamentos§ para Rinitis 33 12.1% 23 1.9% Porcentajes calculados usando el promedio CM para cambio y promedio inicial § Esteroides intranasales o antihistamínicos u otros tratamientos para rinitis * Montelukast 10 mg una vez al día junto con budesonida 400 g dos veces al día. ** Budesonida 800 g dos veces al día

Resultados La adición de montelukast mejoró significativamente el FEM AM en pacientes que padecían tanto de asma como de rinitis alérgica (definidas tanto por los antecedentes del paciente como por el diagnóstico del médico), contra duplicar la dosis de budesonida inhalada El efecto del tratamiento fue mayor en pacientes que tomaban medicamentos para la rinitis durante la distribución al azar. El duplicar la dosis de budesonida fue menos eficaz para el asma que el agregar montelukast en los pacientes con rinitis alérgica y asma Los pacientes con rinitis alérgica y asma– que también tomaban medicamentos para la rinitis – mostraron una mejoría mínima en el FEM AM cuando se duplicó la dosis de budesonida

Conclusión En el subgrupo de pacientes del estudio COMPACT que padecían tanto de asma como de rinitis alérgica, el agregar montelukast a budesonida proporcionó mayor beneficio en la reducción de la obstrucción del flujo del aire, en comparación con la duplicación de la dosis de budesonida

Reconocimiento Los autores expresan su gratitud a los siguientes centros de estudio e investigadores: Argentina: Baena-Cagnani CE, Lopez AM, Nannini LJ, Neffen H, Callejas O, Rey CA, Rojas R, Taborda J Australia: Bryant D, Dennis C, Holmes P Austria: Eckmayr J, Kummer F, Obermair H, Roger MG, Vetter N, Wanka W, Wild M, Wildner C, Zwick H Bélgica: Dierickx H, Mestdagh J, Rombouts L, Schatteman E, Schoofs H Brasil: Fiterman J, Barreto SM Canadá: Laviolette M China: Lin J, Luo W, Zhong NS, Zhou X Colombia: Naranjo F Finlandia: Rossi O, Toljamo T, Torkko M Alemania: Becker J, Beeh KM, Harnest U, Linnhoff A, Mikloweit P, Mitlehner W, Schmidtmann S, Schultebraucks R, Seevers C, Stutz P Grecia: Christaki P, Gaga A, Galanis N, Gourgoulianis G, Cratsiou C, Konstantopoulos S, Papadakis NE, Papageoriou G, Siafakas N Hungría: Baliko Z, Berta G, Csontos Z, Herjavecz I, Kraszko P, Nekam K, Namenyi M, Magyar P, Szuks Z Italia: Centanni S, Di Maria GU, Fabbri LM, Schmid G México: Acuña M, Hernandez D, Perez R, Salazar R Países Bajos: Aalbers R, Bantje T, Bax AJM, Creemers JPHM, Harreveld A, Van Kralingen K, Kuipers A, Luursema P, Van Noord J, Rijssenbeek-Nouwens LHM, Sinninghe Damst HEJ, Van Weelden BM, Wever AMJ Noruega: Bergmann A, Johansen B, Langaker KE Portugal: Almeida J, Arrobas AM, Miranda MS, Segorbe AL Rumania: Radu JR, Stoicescu IP España: Ercoreca IA, Hernandez JC, Olaguibel-Rivera JM, Pelaez A, Prieto-Andres JL, Reques FG, Rodriguez JR, Sanz CC Suecia: Johansson G, Lind A, Lundback B, Spjuth A Suiza: Graf HJ, Gumowski P, Pons M, Spertini F Taiwán: Chiang CD, Wang JH RU: Barnes N, Corris P, O’Connor B, Dilworth P, Fahmy M, Fletcher P, James IB, Price DB Venezuela: Montes De Oca MDC

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