Mauricio Lema Medina - Clínica de Oncología Astorga - Medellín Opciones en cáncer de mama refractario a antraciclinas y taxanos de alto riesgo Mauricio Lema Medina - Clínica de Oncología Astorga - Medellín 1

Caso Clínico: cáncer de mama metastásico 45 años Carcinoma ductal infiltrante, grado 2, Receptores hormonales NEGATIVOS, Her2 - T2N0M0 – IIA Diagnóstico: 31/10/2007 AC x4 Cuadrantectomía + Ganglio Centinela: Tumor residual de 3 mm Fecha: 25/03/2008 Paclitaxel semanal x12 Radioterapia a parrilla costal Fecha inicio: 09/08/2008 Progresión tumoral – Recaída local + metástasis hepáticas Fecha: 23/10/2009

Copyright© 2007 American Association for Cancer Research En los Pacientes con tumores Triple- Negativos se observa una tasa de supervivencia mas corta Probabilidad de supervivencia (Prueba de Log-Rank) Los pacientes con tumores Triple-Negativos tienen un periodo de supervivencia más corto después del diagnóstico, en comparación a los pacientes que no tienen tumores Triple-Negativos. Los pacientes con cáncer TN tienen menores probabilidades de supervivencia en comparación a los pacientes que no son TN. Dent R, Trudeau M, Pritchard K et al. Triple Negativo cáncer de mama: clinical features y patterns of recurrence. Clin Cancer Res. 2007;13(15):4429-4434. otro Triple negativo Años después del diagnóstico Dent R, Trudeau M, Pritchard K et al. Triple Negative breast cancer: clinical features and patterns of recurrence. Clin Cancer Res. 2007;13(15):4429-4434. 3 Copyright© 2007 American Association for Cancer Research 3

Response to Neoadjuvant Therapy and Long-Term Survival in Patients With Triple-Negative Breast Cancer Liedtke et al. J Clin Oncol 2008

Basal-like Breast Cancer: Pathologic Response to Anthracycline/Taxane 26% 36% NA 7% AC-T (n=107)* 45% Basal-like HER2+/ER- Normal-like Luminal A/B T-FAC (N=82)* Residual disease only * P<0.01 Sensitive to chemotherapy Good outcome in pCR Residual disease = poor prognosis Additional therapy needed – what? Rouzier et al, Clin Cancer Res 2005; Carey et al, Clin Cancer Res 2007

Los pacientes con Cáncer de Mama Triple-Negativo tienden a recaer dentro de los 3 años, en comparación a los pacientes con cáncer que no es Triple-Negativo Después de 3 años, la tasa de recaída en cáncer TN y no-TN es similar La mayoría de los tipos de CMTN recaen <3 años Tasa de riesgo de progresión Comes se mencionó anteriormente, los pacientes con tumores Triple-Negativos tienen una probabilidad mas elevada de recaída dentro de los tres años; sin embargo, después de tres años, la tasa de progresión es similar a la de los pacientes con tumores que no son Triple Negativos, sugiriendo que el tratamiento temprano es esencial para una supervivencia prolongada de esos pacientes. Liedtke C, Mazouni C, Hess K, et al. Response a neoadyuvante therapy y long-term survival in pacientes with Triple Negativo cáncer de mama. J Clin Oncol. 2008;26:1275-1281. Tiempo después de la cirugía (años) Liedtke C, Mazouni C, Hess K, et al. Response to neoadyuvant therapy and long-term survival in patients with Triple Negative breast cancer. J Clin Oncol. 2008;26:1275-1281. 6 6

C9344 Disease-free Survival by ER and HER2 These curves represent disease free survival of the combined sets 1 and 2 by ER and by HER2, as assayed by immunohistochemistry with MAb cb11. As you can see, patients who were ER negative benefited from paclitaxel, RETURN but that the benefit appears larger in HER2 positive than in HER2 negative patients, as shown on your left. In contrast, in ER positive patients, while HER2 positive patients again appeared to benefit from paclitaxel, there is no apparent difference between the curves in those women who were ER Positive. Evaluation of this 3 way interaction was highly exploratory, and we have not performed formal statistical analysis of this effect. Hayes et al. N Engl J Med 2007

Caso Clínico: cáncer de mama metastásico 45 años Carcinoma ductal infiltrante, grado 2, Receptores hormonales NEGATIVOS, Her2 - T2N0M0 – IIA Diagnóstico: 31/10/2007 Quimioterapia con AC  Cuadrantectomía + GC  Paclitaxel  Radioterapia Recaída local + Metástasis hepáticas – sintomática PS 0-1 Fecha: 23/10/2009 Opciones Paclitaxel + Gemcitabina Capecitabina Capecitabina + Ixabepilona Docetaxel + Capecitabina Capecitabina + Bevacizumab Paclitaxel + Bevacizumab

Si esta paciente progresa a pulmon e higado a los 12 meses con buen estado funcional ECOG de 1 luego de antraciclinas y taxanos que segunda línea indicaria? Ixabepilona monoterapia o en combinación Capecitabina monoterapia o combinación Platino + gemcitabina Bevacizumab monoterapia o en combinación Vinorelbine monoterapia o combinación Intentaria incluirla en estudio clinico

Si esta paciente progresa a pulmon e higado a los 12 meses con buen estado funcional ECOG de 1 luego de antraciclinas y taxanos que segunda línea indicaria? Ixabepilona monoterapia o en combinación Capecitabina monoterapia o combinación Platino + gemcitabina Bevacizumab monoterapia o en combinación Vinorelbine monoterapia o combinación Intentaria incluirla en estudio clinico

Trudeau ME, et al. J Clin Oncol. 2009;27(35):5906-5910.

Paclitaxel 175 mg/m2- Día 1 y 8 q 21 days Diseño del estudio Gemcitabina 1250 mg/m2 Día 1 y 8 q 21 d Paclitaxel 175 mg/m2- Día 1 y 8 q 21 days 529 No resecables, Recurrencia local y metastásico Paclitaxel 175 mg/m2- Día 1 y 8 q 21 days O'Shaughnessy J. Am Clin Oncol 2003;22:7 (abst 25). Aprobación FDA

Supervivencia Global Survival Gemzar/Paclitaxel ---------- 18.6 meses Log rank p=0.0489 O'Shaughnessy J. Am Clin Oncol 2003;22:7 (abst 25). 15

Tiempo a progresión O'Shaughnessy J. Am Clin Oncol 2003;22:7 (abst 25). 16

Study Design 511 Aprobación FDA Capecitabine 1250 mg/m2 twice daily for 14 days Docetaxel 75 mg/m2 q 3 weeks 511 metastatic breast cancer resistant to Anthracycline 30% 1st line Docetaxel 100 mg/m2 Q 3 weeks O'Shaughnessy J. J Clin Oncol 2002;20(12):2812 Aprobación FDA

Overall Survival median days Docetaxel ---- 352 Capecitabine + Doc ---- 442 Log rank p=0.0126 O'Shaughnessy J. J Clin Oncol 2002;20(12):2812 18

Capecitabine Efficacy Results Full Approval Capeciabine + Docetaxel Docetaxel TTP (median days) 186 128 95% CI (165-198) (105-136) Hazard Ratio 0.643 P-value (log rank) p=0.01 Survival (median days) 442 352 (375-497) (298-387) 0.775 0.0126 O'Shaughnessy J. J Clin Oncol 2002;20(12):2812 19

Caso Clínico: cáncer de mama metastásico 45 años Carcinoma ductal infiltrante, grado 2, Receptores hormonales NEGATIVOS, Her2 - T2N0M0 – IIA Diagnóstico: 31/10/2007 Quimioterapia con AC  Cuadrantectomía + GC  Paclitaxel  Radioterapia Recaída local + Metástasis hepáticas – sintomática PS 0-1 Fecha: 23/10/2009 Opciones Paclitaxel + Gemcitabina Capecitabina Capecitabina + Ixabepilona Docetaxel + Capecitabina Capecitabina + Bevacizumab Paclitaxel + Bevacizumab

RIBBON-1 Addition of Bevacizumab to Standard Chemotherapy Regimens Improves PFS in First-line Treatment of Patients With Metastatic Breast Cancer Cáncer mama metastásico Metodología Desenlace principal PFS: Supervivencia libre de progresión Pacientes con cáncer de mama metastásico. Quimionaive N=1273 Opciones de QT Capecitabina 1000 mg/m2 dos veces por día x14 días, cada 21 Docetaxel nabPaclitaxel Antraciclinas. Aleatorización 2:1 Estratificado por Intervalo libre de enfermedad Terapia adyuvante previa Número de sitios metastásicas Selección de QT QT + Bev N= 824 Elección de QT Abreviaturas QT: Quimioterapia Bev: Bevacizumab 15 mg/kg cada 3 semanas. Placebo: Placebo IV cada 3 semanas QT + Placebo Robert NJ, Dieras V, Glaspy J, et al. RIBBON-1: randomized double-blind, placebo-controlled, phase III trial of chemotherapy with or without bevacizumab (B) for first-line treatment of HER2-negative locally recurrent or metastatic breast cancer (MBC). Program and abstracts of the 2009 Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; May 29 - June 2, 2009; Orlando, Florida. Abstract 1005. N= 413

RIBBON-1: Objective Response Rates Cape P = .0097 T/Anthra P = .0054 CR 60 51.3 PR 50 37.9 40 35.4 Percentage 30 23.6 20 10 PL BV PL BV Measurable disease, n 161 325 177 345 Includes only patients with measurable disease at baseline Robert N, et al. ASCO 2009. Abstract 1005.

RIBBON-1 Addition of Bevacizumab to Standard Chemotherapy Regimens Improves PFS in First-line Treatment of Patients With Metastatic Breast Cancer Outcome Capecitabine Bevacizumab (n = 409) Placebo (n = 206) HR  (95% CI) P Value Median PFS, mos Investigator assessed 8.6 5.7 0.69 (0.56-0.84) .0002 IRC 9.8 6.2 0.68 0.54-0.86) .0011 Median OS, mos 29.0 21.2 0.85 (0.63-1.14) .27 1-yr survival, % 81 74 .076 ORR,* % 35.4 23.6 .0097 Robert NJ, et al ASCO, 2009. Abstract 1005.

Capecitabina + Bevacizumab Tasa de respuesta 35% PFS: 8.6 meses Pacientes NO seleccionados (aprox. 20%)

Paclitaxel + Bevacizumab E2100: Study Design Stratify: DFI < 24 mos. vs. > 24 mos. < 3 vs. > 3 metastatic sites Adjuvant chemotherapy yes vs. no ER+ vs. ER- vs. ER unknown RANDOMI ZE Paclitaxel + Bevacizumab 28-Day Cycle: Paclitaxel 90 mg/m2 D1, 8 and 15 Bevacizumab 10 mg/kg D1 and 15 Paclitaxel

Progression-Free Survival Miller KD. Breast Cancer Res Treat 2005b;94:S6. 1.0 Pac. + Bev. 11.4 months Paclitaxel 6.11 months 0.8 0.6 HR=0.51 (0.43-0.62) Log Rank Test P<0.0001 PFS Probability 0.4 0.2 0.0 Aprobación FDA 6 12 18 24 30 484 events reported Months 26

Progression-Free Survival Group Ratio 95% Conf Int ER+, PR+ ER+, PR- ER-, PR- No adj chemo Non-taxane Taxane Age 27 - 49 Age 50 - 64 Age 65 - 85 DFI 0 - 24 mos. DFI > 24 mos. < 3 sites 3 or more sites Overall 0.39 0.86 0.47 0.60 0.51 0.38 0.45 0.44 0.79 0.57 0.48 0.54 (0.29, 0.53) (0.52, 1.43) (0.35, 0.63) (0.44, 0.82) (0.39, 0.67) (0.25, 0.59) (0.32, 0.63) (0.33, 0.58) (0.53, 1.17) (0.43, 0.75) (0.37, 0.60) (0.37, 0.61) (0.41, 0.71) (0.43, 0.62) 0.0 0.5 1.0 1.5

Impact of bevacizumab (BEV) on efficacy of second-line chemotherapy (CT) for triple-negative breast cancer (TNBC): Analysis of RIBBON. Brufsky A, et al. J Clin Oncol 29: 2011 (suppl; abstr 1010)

Impact of bevacizumab (BEV) on efficacy of second-line chemotherapy (CT) for triple-negative breast cancer (TNBC): Analysis of RIBBON. Brufsky A, et al. J Clin Oncol 29: 2011 (suppl; abstr 1010)

Impact of bevacizumab (BEV) on efficacy of second-line chemotherapy (CT) for triple-negative breast cancer (TNBC): Analysis of RIBBON. Brufsky A, et al. J Clin Oncol 29: 2011 (suppl; abstr 1010)

Impact of bevacizumab (BEV) on efficacy of second-line chemotherapy (CT) for triple-negative breast cancer (TNBC): Analysis of RIBBON. Brufsky A, et al. J Clin Oncol 29: 2011 (suppl; abstr 1010)

Impact of bevacizumab (BEV) on efficacy of second-line chemotherapy (CT) for triple-negative breast cancer (TNBC): Analysis of RIBBON. Brufsky A, et al. J Clin Oncol 29: 2011 (suppl; abstr 1010)

28.06.2011

18.11.2011

Medicación Línea TTP/PFS OS OR O’Shaugnessy, 2003 Gem + Pacl 1 5.2 18.6 Pacl 2.9 15.8 O’Shaugnessy, 2002 Doce + Cape 6.2 14.7 Doce 4.2 11.7 Miller, 2007 (ECOG 2100) Bev + Pacl 11.4 26.7 36.9% 6.1 25.2 (NS) 21.2% Robert, 2009 (RIBBON-1) Bev + Cap 9.8 29 35% Cape 21 (NS) 23% Brufsky, 2010 (RIBBON-2, análisis de subgrupo) Bev + CT (TNBC) 2 6 17.9 41% CT (TNBC) 2.7 12.6 (NS) 18%

Caso Clínico: cáncer de mama metastásico 45 años Carcinoma ductal infiltrante, grado 2, Receptores hormonales NEGATIVOS, Her2 - T2N0M0 – IIA Diagnóstico: 31/10/2007 Quimioterapia con AC  Cuadrantectomía + GC  Paclitaxel  Radioterapia Recaída local + Metástasis hepáticas – sintomática PS 0-1 Fecha: 23/10/2009 Opciones Paclitaxel + Gemcitabina Capecitabina Capecitabina + Ixabepilona Docetaxel + Capecitabina Capecitabina + Bevacizumab Paclitaxel + Bevacizumab

Actividad clínica de Ixabepilona en el Cáncer de Mama 37 37

Vahdat L. SABCS 2008, Abstract 550890

Ixabepilona es eficaz como monoterapia en pacientes con enfermedad triple negativa Triple Negativo no-Triple Negativo En base a la evaluación de IRR no-Triple negativo (n=42) (n=84) 12% 11% Triple negativo Tasa de respuesta objetiva (%) Notas para el Ponente En el Estudio 081, aproximadamente una tercera parte de los pacientes tuvieron tumores triple-negativos (ER-, PR-, HER2-).1 Los tumores Triple-negativos se asocian con resultados más pobres versus los tumores que no son triple-negativos2 Este fue un subconjunto pre-especificado de pacientes, y aproximadamente una tercera parte de los pacientes en éste estudio tuvieron enfermedad triple-negativa Ixabepilona demostró una respuesta objetiva en 5/42 (12%) de los pacientes con tumores triple-negativos (ER-, PR-, HER-)3 Los eventos adversos ≥10% incluyen fatiga, mialgia, neuropatía sensorial de grado 3, y neutropenia y leucopenia de grado 3/4 3 Referencias de las Notas para el Ponente: 1 IXEMPRA® (ixabepilona) [inserto del paquete]. Bristol-Myers Squibb Company: Princeton, NJ; 2009. 2 Brenton JD et al. Molecular classification and molecular forecasting of breast cancer: ready for clinical application. J Clin Oncol. 2005;23:7350-7360. 3 Roché H et al. Presented at: 31st European Society for Medical Oncology Conference, September 2006. Istanbul, Turkey. Poster #256. Referencias de la Diapositiva: Roché H, Perez E, Llombart-Cussac A, et al. Ixabepilone, An Epothilone B Analog, Is Effective in ER, PR, HER-2 negative (Triple Negative) patients (PTS.): Data From neoadyuvant and Metastatic breast cancer (MBC) Studies. Presented at: 31st European Society for Medical Oncology Conference. September 2006. Istanbul, Turkey. Poster 256. Roché H, Perez E, Llombart-Cussac A, et al. Ixabepilone, An Epothilone B Analog, Is Effective in ER, PR, HER-2 negative (Triple Negative) patients (PTS.): Data From neoadyuvant and Metastatic breast cancer (MBC) Studies. Presented at: 31st European Society for Medical Oncology Conference. September 2006. Istanbul, Turkey. Poster 256. 39 39

Ixabepilona: Más de 2000 pacientes estudiados en ensayos de cáncer de mama Fase II: Agente único ixabepilona en cáncer de mama triplemente refractario Previo Tx con Antraciclina, taxano y capecitabina en CMM Objetivo primario: Respuesta global Estudio 081 N=126 Ixabepilona Dos Estudios de Fase III: Ixabepilona más capecitabina Ixabepilona + Capecitabina Objetivo primario: Supervivencia libre de progresión (SLP) Estudio 046 N=752 Resistentes a A/T < 3 líneas Capecitabina Ixabepilona + Capecitabina Objetivo primario: Supervivencia global (OS) Estudio 048 N=1221 Pre- tratados con A/T < 2 líneas Se realizaron tres grandes estudios con ixabepilona, representando el conjunto de datos más grande de la población de pacientes con cáncer de mama metastásico refractario a AT. Ixabepilona fue aprobada por la FDA en 2007, como monoterapia, después de ATC, y en combinación con capecitabina después del tratamiento con AT en cáncer de mama metastásico y localmente avanzado. 1. Perez E, Lerzo G, Pivot X, et al. Efficacy y Safety of Ixabepilone (BMS-247550) in a Phase II study of patients With Advanced breast cancer resistant to Anthracycline, a Taxane, and Capecitabine. J Clin Oncol. 2007; 25(23):3407-3414. 2. Thomas E, Gomez H, Li R, et al. Ixabepilone plus Capecitabine for Metastatic breast cancer Progressing After Anthracycline and Taxane Treatment. J Clin Oncol. 2007;25(33):5210-5217. 3. Hortobagyi GN, Perez E, Vrdoljak C, et al. Analysis of Overall Survival (OS) among patients (pts) with metastatic breast cancer (MBC) receiving either ixabepilone (I) plus capecitabine (C) o (C) alone: Results from two randomized Phase II Studies. American Society of Clinical Oncology (ASCO) Breast cancer Symposium. May 2008. Chicago, Illinois. Abstract 186. Capecitabina 1. Perez E, Lerzo G, Pivot X, et al. Efficacy y Safety of Ixabepilone (BMS-247550) in a Phase II study of patients With Advanced breast cancer resistant to an Anthracycline, a Taxane, and Capecitabine. J Clin Oncol. 2007; 25(23):3407-3414. 2. Thomas E, Gomez H, Li R, et al. Ixabepilone plus Capecitabine for Metastatic breast cancer Progressing After Anthracycline and Taxane Treatment. J Clin Oncol. 2007;25(33):5210-5217. 3. Hortobagyi GN, Perez E, Vrdoljak C, et al. Analysis of Overall Survival (OS) among patients (pts) with metastatic breast cancer (MBC) receiving either ixabepilone (I) plus capecitabine (C) o (C) alone: Results from two randomized phase II Studies. American Society of Clinical Oncology (ASCO) Breast Cancer Symposium. May 2008. Chicago, Illinois. Abstract 186. 40 40

Estudio 046: Mejoría estadísticamente significativa en la tasa de respuesta objetiva (ORR)* Más del doble de ORR en el grupo de combinación P <0.0001† Tasa objetivo de respuesta tumoral (%) 34.7% 14.3% [95% CI, 29.9–39.7] [95% CI, 10.9–18.3] Ixabepilona + Capecitabina (n=375) Capecitabina (n=377) Notas para el Ponente La tasa de respuesta objetival se define como aquellos pacientes que lograron ya sea una respuesta completa o parcial, en base a los criterios de RECIST. En base a la Revisión Radiológica Independiente (IRR), Ixabepilona en combinación con capecitabina resulta en una mejoría estadísticamente significativa en la tasa de respuesta objetiva, en comparación a la monoterapia con capecitabina (34.7% [95% IC, 29.9–39.7] vs 14.3% [95% IC, 10.9–18.3]; odds ratio, 3.2; P<0.0001). La duración promedio de la respuesta, calculada para todos los pacientes que lograron una respuesta objetiva, fue de 6.4 meses [95%IC, 5.6–7.1] para Ixabepilona más capecitabina y 5.6 meses [95%IC, 4.2–7.5] para capecitabina. IXEMPRA® (ixabepilona) [inserto del empaque]. Bristol-Myers Squibb: Princeton, NJ; 2009. Thomas E, Gomez H, Li R, et al. Ixabepilone plus Capecitabine for Metastatic breast cancer Progressing After Anthracycline and Taxane Treatment. J Clin Oncol. 2007;25(33):5210-5217. Duración promedio de respuesta 6.4 meses [95% CI, 5.6–7.1] 5.6 meses [95% CI, 4.2–7.5] * Evaluado utilizando RECIST. † Estratificado por metástasis visceral en hígado/pulmón, quimioterapia previa en el escenario metastásico, y resistente a antraciclinas. Pacientes que recibieron un promedio de 5 ciclos en el grupo de tratamiento combinado y un promedio de 4 ciclos en el grupo de tratamiento con capecitabina IXEMPRA® (ixabepilona) [inserto del empaque]. Bristol-Myers Squibb: Princeton, NJ; 2009. Thomas E, Gomez H, Li R, et al. Ixabepilone plus Capecitabine for Metastatic breast cancer Progressing After Anthracycline and Taxane Treatment. J Clin Oncol. 2007;25(33):5210-5217. 41 41

25% Relación de Riesgo: 0.75 (95% CI, 0.64–0.88)‡ Estudio 046 : Mejoría estadísticamente significativa en el promedio de SLP*† P=0.0003§ 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 4 8 12 16 20 24 28 32 Reducción Estadísticamente significativa en el riesgo de progresión de la enfermedad 25% Relación de Riesgo: 0.75 (95% CI, 0.64–0.88)‡ Ixabepilona + capecitabina (n=375) 5.8 meses [95% CI, 5.45–6.97] Proporción que no progresó Capecitabina (n=377) 4.2 meses [95% CI, 3.8–4.5] Notas para el Ponente La Supervivencia Libre de Progresión (SLP por sus siglas en ingles) fue definida como el tiempo desde la aleatorización hasta la progresión evaluada radiológicamente, en base a la IRR de la población con intención a tratar. Los pacientes fueron evaluados con respecto a la SLP en la última fecha de la evaluación del tumor antes del inicio de la terapia subsiguiente. En los pacientes en donde la revisión independiente no estuvo disponible, la SLP fue evaluada en la fecha de la aleatorización. Iixabepilona en combinación con capecitabina resultó en una mejoría estadísticamente significativa en la SLP, en comparación a la monoterapia con capecitabina (HR 0.75: 95% IC, 0.64–0.88; prueba de log-Rank estratificada P=0.0003), con una reducción del 25% en el riesgo estimado de progresión de la enfermedad. En base a la evaluación de IRR, la SLP promedio se prolongó un 40% con Ixabepilona más capecitabina: 5.8 meses (95% IC, 5.45–6.97) en comparación con 4.2 meses (95% IC, 3.8–4.5) para capecitabina. Los pacientes en el grupo de tratamiento de combinación recibieron un promedio de 5 ciclos, y los pacientes en el grupo de tratamiento con la monoterapia de capecitabina recibieron un promedio de 4 ciclos. 1. IXEMPRA® (ixabepilona) [inserto del empaque]. Bristol-Myers Squibb: Princeton, NJ; 2009. 2. Thomas E, Gomez H, Li R, et al. Ixabepilone plus Capecitabine for Metastatic breast cancer Progressing After Anthracycline and Taxane Treatment. J Clin Oncol. 2007;25(33):5210-5217. meses La SLP se definió come el tiempo desde la aleatorización hasta la progresión radiológica, basado en IRR de la población con intención a tratar. † Los pacientes fueron evaluados con respecto a la SLP hasta la última fecha de evaluación del tumor previo al inicio de la terapia subsecuente. En pacientes donde la revisión independiente no era posible, el SLP fue evaluada con los datos aleatorizados ‡ Para la relación de riesgo, el valor menor a 1.00 favorece el tratamiento combinado, el IC ajustado para el análisis preliminar § Estratificado por metástasis viscerales en hígado/pulmón, previo a quimioterapia en escenario metastásico, y resistencia a antraciclinas 1. IXEMPRA® (ixabepilone) [inserto del empaque]. Bristol-Myers Squibb Company: Princeton, NJ; 2009. 2. Thomas E, Gomez H, Li R, et al. Ixabepilone plus Capecitabine for Metastatic breast cancer Progressing After Anthracycline and Taxane Treatment. J Clin Oncol. 2007;25(33):5210-5217. 42 42

Ixabepilona demostró una mejoría en SLP en los Estudios 046 y 048 Análisis de Kaplan-Meier sobre la supervivencia libre de progresión 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 meses Proporción que no tuvo progresión 4 8 12 16 20 24 28 32 36 SLP promedio, mes (95% IC) I + C 5.3 (4.3 – 5.6) C 3.8 (2.9 – 4.2) Estudio Pivote (046) meses 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 Proporción que no tuvo progresión 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 Estudio Confirmatorio (048) SLP promedio, mes (95% IC) I + C 6.2 (5.6 – 6.8) C 4.4 (4.1 – 5.4) La diferencia entre los brazos fue estadísticamente significativa. ASCO cáncer de mama 2008. Estudio 046 : 39% de mejoría en la SLP Estudio 048: 41% mejoría en la SLP 43 ASCO Breast Cancer 2008, Abst 186 43

Medicación Línea TTP/PFS OS OR O’Shaugnessy, 2003 Gem + Pacl 1 5.2 18.6 Pacl 2.9 15.8 O’Shaugnessy, 2002 Doce + Cape 6.2 14.7 Doce 4.2 11.7 Miller, 2007 (ECOG 2100) Bev + Pacl 11.4 26.7 36.9% 6.1 25.2 (NS) 21.2% Robert, 2009 (RIBBON-1) Bev + Cap 9.8 29 35% Cape 21 (NS) 23% Brufsky, 2010 (RIBBON-2, análisis de subgrupo) Bev + CT (TNBC) 2 6 17.9 41% CT (TNBC) 2.7 12.6 (NS) 18% Thomas, 2007 (Estudio 046) Ixab + Cape RAT 5.8 14.6 34.7 13.6 (NS) 14.3

Actividad clínica de Ixabepilona en el cáncer de mama Triple Negativo 45 45

Ixabepilona duplica la SLP y la ORR en los pacientes con tumores Triple Negativos, en comparación a capecitabina 2.5 meses 147% mejoría 106% incremento 14% 1.3 meses SLP Promedio Supervivencia Total (meses) (meses) SLP Promedio Tasa de respuesta Mediana Ixabepilona en combinación con capecitabina mostró una SLP y ORR mejoradas en los pacientes con tumores Triple Negativos en comparación a la capecitabina sola. Rugo H, et al. Poster presented at the San Antonio cáncer de mama Symposium (SABCS) 2008; December 10-14, 2008; San Antonio, TX. Abstract 550871. A. ORR y la SLP fueron calculados en todos los pacientes aleatorizados en el Estudio 046 y los pacientes aleatorizados para el estrato de la enfermedad medible en el Estudio 048 b Todos aleatorizados Rugo H, et al. Poster presented at the San Antonio Breast cancer Symposium (SABCS) 2008; December 10-14, 2008; San Antonio, TX. Abstract 3057. 46 46

Subgrupo Triple Negativo concentradoa Población global concentrada 72% mejor respuesta para los pacientes con tumores Triple Negativo tratados con ixabepilona Subgrupo Triple Negativo concentradoa Población global concentrada Ixa + Cape (N = 191) Cape (N = 208) (N =855 ) (N = 857) SLP (promedio, meses) (95% IC) 4.2 (3.6-4.4) 1.7 (1.5-2.4) 5.6 (5.5 – 6.1) 4.2 (3.9 – 4.3) Relación de Riesgo (95% CI) 0.63 (0.52 – 0.77) 0.80 (0.73 – 0.88) Valor de p del log-rank estratificado < 0.0001b < 0.0001 ORR (promedio, %) (95% CI) 31 (24.4 – 38.0) 15 (10.4 – 20.5) 42 (38.2 – 44.9) 25 (22.3 – 28.3) Mejor respuesta, n (%) Respuesta completa 3 1 2 Respuesta parcial 28 14 38 24 Enfermedad estable 41 30 37 40 El 72% de los pacientes logró una respuesta después de recibir ixabepilona en combinación con capecitabina vs. el 45% con capecitabina sola. La mejoría con ixabepilona fue demostrada también en la población global. Rugo H, et al. Poster presented at the San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS) 2008; December 10-14, 2008; San Antonio, TX. Abstract 550871. Rugo H, et al. Poster presented at the San Antonio cáncer de mama Symposium (SABCS) 2008; December 10-14, 2008; San Antonio, TX. Abstract 3057. 47 47

Ixabepilona demuestra un incremento en la SLP en el análisis de subgrupo, en el tratamiento de primera línea del CMM Pacientes con CMM fueron tratados en primera línea con Ixabepilona mas Capecitabina: Recaída < 1 año después de A y T en el escenario adyuvante o neoadyuvante Corresponde al 15% de la población global concentrada de los Estudios 048/046, 40% tuvieron enfermedad Triple Negativa SLP Promedio OS Promedio 2.6 meses 17% mejoría (meses) 2.8 meses 100% mejoría (meses) Vahdat L, Fein L, Karwal M, et al. Ixabepilone Plus Capecitabine vs. Capecitabine in pacientes With Metastatic cáncer de mama Receiving Ixabepilone in the First Line Escenario: A Pooled Analysis from Two Fase III Studies. Poster presented at the San Antonio cáncer de mama Symposium (SABCS) 2008; December 10-14, 2008; San Antonio, TX. Abstract 6117. 92% Increase Tasa de respuesta Mediana Mediana Vahdat L, Fein L, Karwal M, et al. Ixabepilone Plus Capecitabine vs. Capecitabine in patients With Metastatic breast cancer Receiving Ixabepilone in the First Line Escenario: A Pooled Analysis from Two Phase III Studies. Poster presented at the San Antonio breast cancer Symposium (SABCS) 2008; December 10-14, 2008; San Antonio, TX. Abstract 6117. 48 48

Medicación Línea TTP/PFS OS OR Brufsky, 2010 (RIBBON-2, análisis de subgrupo) Bev + CT (TNBC) 2 6 17.9 41% CT (TNBC) 2.7 12.6 (NS) 18% Rugo, 2008 (Estudio 046 y 048, MA TNBC) Ixab + Cape (TNBC) RAT 4.2 10.3 31% Cape (TNBC) 1.7 9 (NS) 15%

Manejo de los eventos adversos 50 50

La Toxicidad primaria observada en el subgrupo triple negativo, es consistente con la toxicidad observada en la población global La neuropatía periférica fue acumulativa y rápidamente reversible, por medio de la reducción y retraso de la dosis – aproximadamente el 20% de los pacientes en la población concentrada recibieron modificaciones a la dosis y fueron incluidos como pacientes evaluables. Los datos de eficacia después de la reducción de la dosis serán presentados en forma de abstract en la Reunión de ASCO 2010. Mensaje Clave: Ixabepilona es un fármaco que debe utilizarse en los pacientes apropiados, tales como los pacientes con tumores Triple-Negativos; los pacientes con un buen estado de desempeño; y en las líneas tempranas. Rugo H, Roché H, Thomas E, et al. Ixabepilone Plus Capecitabene vs. Capecitabine in patients With Triple Negative Tumors: A Pooled Analysis of patients from Two Large Phase III Clinical Studies. Poster presented at the San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS) 2008; December 10-14, 2008; San Antonio, TX. Abstract 3057. Rugo H, Roché H, Thomas E, et al. Ixabepilone Plus Capecitabene vs. Capecitabine in patients With Triple Negative Tumors: A Pooled Analysis of patients from Two Large Phase III Clinical Studies. Poster presented at the San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS) 2008; December 10-14, 2008; San Antonio, TX. Abstract 3057. 51 51

Caso Clínico: cáncer de mama metastásico 45 años Carcinoma ductal infiltrante, grado 2, Receptores hormonales NEGATIVOS, Her2 - T2N0M0 – IIA Diagnóstico: 31/10/2007 Quimioterapia con AC  Cuadrantectomía + GC  Paclitaxel  Radioterapia Recaída local + Metástasis hepáticas – sintomática PS 0-1 Fecha: 23/10/2009 Opciones Paclitaxel + Gemcitabina Capecitabina Capecitabina + Ixabepilona Docetaxel + Capecitabina Capecitabina + Bevacizumab Paclitaxel + Bevacizumab

Capecitabina + Ixabepilona o Bevacizumab CAPECITABINA + BEVACIZUMAB Tasa de respuesta 35% PFS: 8.6 meses Pacientes NO seleccionados (aprox. 20%) CAPECITABINA + IXABEPILONA Tasa de respuesta 31% PFS: 4.2 meses Pacientes triple negativos

Caso Clínico: cáncer de mama metastásico 45 años Carcinoma ductal infiltrante, grado 2, Receptores hormonales NEGATIVOS, Her2 - T2N0M0 – IIA Diagnóstico: 31/10/2007 Quimioterapia con AC  Cuadrantectomía + GC  Paclitaxel  Radioterapia Recaída local + Metástasis hepáticas – sintomática PS 0-1 Fecha: 23/10/2009 Bilirrubina de 4 mg/dL / AST 300 Opciones Paclitaxel + Gemcitabina Capecitabina Capecitabina + Ixabepilona Docetaxel + Capecitabina Capecitabina + Bevacizumab Paclitaxel + Bevacizumab

Caso Clínico: cáncer de mama metastásico 45 años Carcinoma ductal infiltrante, grado 2, Receptores hormonales NEGATIVOS, Her2 - T2N0M0 – IIA Diagnóstico: 31/10/2007 Quimioterapia con AC  Cuadrantectomía + GC  Paclitaxel  Radioterapia Recaída local + Metástasis hepáticas – sintomática PS 0-1 Fecha: 23/10/2009 Bilirrubina de 4 mg/dL / AST 300 Opciones Paclitaxel + Gemcitabina Capecitabina Capecitabina + Ixabepilona Docetaxel + Capecitabina Capecitabina + Bevacizumab Paclitaxel + Bevacizumab

Caso Clínico: cáncer de mama metastásico 59 años Carcinoma ductal infiltrante, grado 3, Receptores hormonales POSITIVOS, Her2 - T4bN2M0 Diagnóstico: 14/07/2008 FAC x2 – Suspendida por neutropenia febril + no respuesta clínica Paclitaxel semanal x 12: respuesta clínica MRM: Tumor residual de 1.8 cm, 15 ganglios + de 18 Fecha: 20/01/2009 Radioterapia a parrilla costal Fecha: 23/03/2009 Inicia anastrozol Fecha: 06//2009 Progresión tumoral – incremento en las lesiones hepáticas Fecha: 04/07/2009

Post-Adjuvant Rapid Recurrence - PARR Esencialmente, enfermedad progresiva dentro del primer año de adyuvancia

Caso Clínico: cáncer de mama metastásico 59 años Carcinoma ductal infiltrante, grado 3, Receptores hormonales POSITIVOS, Her2 - T4bN2M0 14/07/2008 Quimioterapia con FAC  Paclitaxel  MRM  RT AI Progresión hepática (sintomática) – KPS: 80% 04/07/2009 Opciones Paclitaxel + Gemcitabina Capecitabina Capecitabina + Ixabepilona Docetaxel + Capecitabina Capecitabina + Bevacizumab Paclitaxel + Bevacizumab Exemestano + Everolimus

Caso Clínico: cáncer de mama metastásico 59 años Carcinoma ductal infiltrante, grado 3, Receptores hormonales POSITIVOS, Her2 - T4bN2M0 14/07/2008 Quimioterapia con FAC  Paclitaxel  MRM  RT AI Progresión hepática (sintomática) – KPS: 80% 04/07/2009 Opciones Paclitaxel + Gemcitabina Capecitabina Capecitabina + Ixabepilona Docetaxel + Capecitabina Capecitabina + Bevacizumab Paclitaxel + Bevacizumab Exemestano + Everolimus

RIBBON-1 Addition of Bevacizumab to Standard Chemotherapy Regimens Improves PFS in First-line Treatment of Patients With Metastatic Breast Cancer Outcome Capecitabine Bevacizumab (n = 409) Placebo (n = 206) HR  (95% CI) P Value Median PFS, mos Investigator assessed 8.6 5.7 0.69 (0.56-0.84) .0002 IRC 9.8 6.2 0.68 0.54-0.86) .0011 Median OS, mos 29.0 21.2 0.85 (0.63-1.14) .27 1-yr survival, % 81 74 .076 ORR,* % 35.4 23.6 .0097 Robert NJ, et al ASCO, 2009. Abstract 1005.

Caso Clínico: cáncer de mama metastásico 59 años Carcinoma ductal infiltrante, grado 3, Receptores hormonales POSITIVOS, Her2 - T4bN2M0 14/07/2008 Quimioterapia con FAC  Paclitaxel  MRM  RT AI Progresión hepática (sintomática) – KPS: 80% 04/07/2009 Opciones Paclitaxel + Gemcitabina Capecitabina Capecitabina + Ixabepilona Docetaxel + Capecitabina Capecitabina + Bevacizumab Paclitaxel + Bevacizumab Exemestano + Everolimus

Tasa de respuesta: 9%

Caso Clínico: cáncer de mama metastásico 59 años Carcinoma ductal infiltrante, grado 3, Receptores hormonales POSITIVOS, Her2 - T4bN2M0 14/07/2008 Quimioterapia con FAC  Paclitaxel  MRM  RT AI Progresión hepática (sintomática) – KPS: 80% 04/07/2009 Opciones Paclitaxel + Gemcitabina Capecitabina Capecitabina + Ixabepilona Docetaxel + Capecitabina Capecitabina + Bevacizumab Paclitaxel + Bevacizumab Exemestano + Everolimus

Vahdat L. SABCS 2008, Abstract 550890

Vahdat L. SABCS 2008, Abstract 550890

Vahdat L. SABCS 2008, Abstract 550890

Vahdat L. SABCS 2008, Abstract 550890

Medicación Línea TTP/PFS OS OR Rugo, 2008 (Estudio 046 y 048, MA TNBC) Ixab + Cape (TNBC) RAT 4.2 10.3 31% Cape (TNBC) 1.7 9 (NS) 15% Vahdat, 2008 (Estudio 046 y 048, MA PARR) Ixab + Cape (PARR) 5.6 15.1 46% Cape 2.8 12.5 (NS) 24%

Pacientes con desempeño de Karnofsky 70-90%

Desempeño (Performance status) Estado funcional ECOG Grado Actividad normal Sintomático, ambulatorio 1 Confinado ≤ 50% tiempo vigilia 2 Confinado > 50% tiempo vigilia 3 Confinado 100% tiempo 4 Muerto 5 Karnofsky (KPS) Grado Actividad normal 100% No labora, cuida de si mismo 70% Incapaz de cuidar de si mismo 60% Hospitalizado/Institucionalizado 40% Moribundo 20% Muerto 0% ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group Page  73 Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2011

Conte P. SABCS 2008, Abstract 551563

Conte P. SABCS 2008, Abstract 551563

Conte P. SABCS 2008, Abstract 551563

Conte P. SABCS 2008, Abstract 551563

Medicación Línea TTP/PFS OS OR Rugo, 2008 (Estudio 046 y 048, MA TNBC) Ixab + Cape (TNBC) RAT 4.2 10.3 31% Cape (TNBC) 1.7 9 (NS) 15% Vahdat, 2008 (Estudio 046 y 048, MA PARR) Ixab + Cape (PARR) 5.6 15.1 46% Cape 2.8 12.5 (NS) 24% Conte, 2008 (Estudio 046 y 048, MA KPS 70-80%) Ixab + Cape (KPS70-80) 4.6 12.3 35% Cap (KPS70-80) 3.1 9.5 (NS) 19%

¿Se puede usar ixabepilona en ancianas? >40% de los cánceres de mama ocurre en >65 años de edad

Predictor de toxicidad grado 3-5 por quimioterapia en >65 años >72 años (2 puntos) Cáncer gastrointestinal o genitourinario (2 puntos) Dosis de quimioterapia estándar (2 puntos) Poliquimioterapia (2 puntos) Anemia – Hb <10/11 en Mujeres/Hombre (3 puntos) Depuración de creatinina <34 (3 puntos) Caídas en los últimos 6 meses (3 puntos) Hipoacusia (2 puntos) Limitaciones para la marcha (<1 cuadra)(2 puntos) Requiere ayuda para tomar medicamentos (1 punto) Disminución de actividad social (1 punto) Puntaje de 0-5: Bajo riesgo (25-32% de toxicidad grado 3-5), Puntaje de 6-9: Riesgo moderado (Toxicidad grado 3-5): 50-54%, Puntaje ≥10: Alto riesgo: 77-89% ASCO Meeting 2011, A. Hurria

Medicación Línea TTP/PFS OS OR Rugo, 2008 (Estudio 046 y 048, MA TNBC) Ixab + Cape (TNBC) RAT 4.2 10.3 31% Cape (TNBC) 1.7 9 (NS) 15% Vahdat, 2008 (Estudio 046 y 048, MA PARR) Ixab + Cape (PARR) 5.6 15.1 46% Cape 2.8 12.5 (NS) 24% Conte, 2008 (Estudio 046 y 048, MA KPS 70-80%) Ixab + Cape (KPS70-80) 4.6 12.3 35% Cap (KPS70-80) 3.1 9.5 (NS) 19% Vahdat, 2010 (Estudio 046 y 048, MA 65 años o más) Ixab + Cape (65+) 13.9 38% Cape (65+) 12.2 (NS) 22%

Cáncer de mama metastásico (mBC) “Quimiorresistencia” es un concepto confuso. En general se refiere a resistencia a Antraciclinas y Taxanos El cáncer de mama quimiorresistente es un reto, especialmente en pacientes: Triple negativas PARR KPS subóptimo Ancianos Progresión visceral Quimiorresistencia 84

Medicación Línea TTP/PFS OS OR Thomas, 2007 (Estudio 046) Ixab + Cape RAT 5.8 14.6 34.7 Cape 4.2 13.6 (NS) 14.3 Rugo, 2008 (Estudio 046 y 048, MA TNBC) Ixab + Cape (TNBC) 10.3 31% Cape (TNBC) 1.7 9 (NS) 15% Vahdat, 2008 (Estudio 046 y 048, MA PARR) Ixab + Cape (PARR) 5.6 15.1 46% 2.8 12.5 (NS) 24% Conte, 2008 (Estudio 046 y 048, MA KPS 70-80%) Ixab + Cape (KPS70-80) 4.6 12.3 35% Cap (KPS70-80) 3.1 9.5 (NS) 19% Vahdat, 2010 (Estudio 046 y 048, MA 65 años o más) Ixab + Cape (65+) 13.9 38% Cape (65+) 12.2 (NS) 22%

Conclusiones El cáncer de mama metastásico no es uniforme La individualización de su manejo es esencial para los desenlaces óptimos Las pacientes con enfermedad más agresiva frecuentemente son tratadas con quimioterapia Las opciones en primera línea validadas por estudios fase III en pacientes refractarias a antraciclinas y taxanos se circunscriben a capecitabina e ixabepilona + capecitabina

Conclusiones Las pacientes con enfermedad triple negativa tienen mejor PFS y ORR en pacientes con ixabepilona + Capecitabina La ixabepilona + capecitabina parece ser una opción atractiva para las pacientes con KPS subóptimo La ixabepilona + capecitabina exhibe un perfil similar de eficacia y seguridad en pacientes mayores de 65 años (en análisis retrospectivos)

Conclusiones Las pacientes con enfermedad triple negativa tienen mejor PFS y ORR en pacientes con ixabepilona + Capecitabina La ixabepilona + capecitabina parece ser una opción atractiva para las pacientes con KPS subóptimo Si analizamos con detenimiento, la quimioterapia basada en ixabepilona es una opción importante en prácticamente todas las pacientes que tienen refractariedad a las antraciclinas y taxanos QUE REQUIEREN QUIMIOTERAPIA.

Ixabepilone and capecitabine in HER2-negative metastatic breast cancer: A single physician experience in Medellín, Colombia Mauricio Lema Medina MD Astorga – Clínica de Oncología Medellín, Colombia

Conflicts of interest Bristol Myers Squibb Roche Conference fees Advisory fees Roche

Vahdat L. SABCS 2008, Abstract 550890

Ixabepilone in Metastatic Breast Cancer Phase II Trial: Single-agent Ixabepilone in Anthracycline / Taxane & Capecitabine pretreated MBC Anthracycline / Taxane / Cap pretreated MBC 1º Outcome: Response Rate Study 81 N=126 Ixabepilone Phase III Trials: Ixabepilone + Capecitabine in Anthracycline / Taxane resistant MBC Ixabepilone + Capecitabine 1º Outcome Progression-Free Survival Study 046 N=752 T/A resistant – 3 lines of CT or less for MBC Capecitabine Ixabepilone + Capecitabine 1º Outcome Progression-Free Survival Study 048 N=1221 T/A pretreated – 2 Lines of CT or less for MBC Se realizaron tres grandes estudios con ixabepilona, representando el conjunto de datos más grande de la población de pacientes con cáncer de mama metastásico refractario a AT. Ixabepilona fue aprobada por la FDA en 2007, como monoterapia, después de ATC, y en combinación con capecitabina después del tratamiento con AT en cáncer de mama metastásico y localmente avanzado. 1. Perez E, Lerzo G, Pivot X, et al. Efficacy y Safety of Ixabepilone (BMS-247550) in a Phase II study of patients With Advanced breast cancer resistant to Anthracycline, a Taxane, and Capecitabine. J Clin Oncol. 2007; 25(23):3407-3414. 2. Thomas E, Gomez H, Li R, et al. Ixabepilone plus Capecitabine for Metastatic breast cancer Progressing After Anthracycline and Taxane Treatment. J Clin Oncol. 2007;25(33):5210-5217. 3. Hortobagyi GN, Perez E, Vrdoljak C, et al. Analysis of Overall Survival (OS) among patients (pts) with metastatic breast cancer (MBC) receiving either ixabepilone (I) plus capecitabine (C) o (C) alone: Results from two randomized Phase II Studies. American Society of Clinical Oncology (ASCO) Breast cancer Symposium. May 2008. Chicago, Illinois. Abstract 186. Capecitabine 1. Perez E, Lerzo G, Pivot X, et al. Efficacy y Safety of Ixabepilone (BMS-247550) in a Phase II study of patients With Advanced breast cancer resistant to an Anthracycline, a Taxane, and Capecitabine. J Clin Oncol. 2007; 25(23):3407-3414. 2. Thomas E, Gomez H, Li R, et al. Ixabepilone plus Capecitabine for Metastatic breast cancer Progressing After Anthracycline and Taxane Treatment. J Clin Oncol. 2007;25(33):5210-5217. 3. Hortobagyi GN, Perez E, Vrdoljak C, et al. Analysis of Overall Survival (OS) among patients (pts) with metastatic breast cancer (MBC) receiving either ixabepilone (I) plus capecitabine (C) o (C) alone: Results from two randomized phase II Studies. American Society of Clinical Oncology (ASCO) Breast Cancer Symposium. May 2008. Chicago, Illinois. Abstract 186. 92 92

Statistically significant improvement in PFS Study 046 : Ixabepilone + Capecitabine improves PFS in A/T resistant MBC P=0.0003§ 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 4 8 12 16 20 24 28 32 Statistically significant improvement in PFS 25% RR: 0.75 (95% CI, 0.64–0.88) Ixabepilone + capecitabine (n=375) 5.8 mo [95% CI, 5.45–6.97] PFS Capecitabine (n=377) 4.2 mo [95% CI, 3.8–4.5] Notas para el Ponente La Supervivencia Libre de Progresión (SLP por sus siglas en ingles) fue definida como el tiempo desde la aleatorización hasta la progresión evaluada radiológicamente, en base a la IRR de la población con intención a tratar. Los pacientes fueron evaluados con respecto a la SLP en la última fecha de la evaluación del tumor antes del inicio de la terapia subsiguiente. En los pacientes en donde la revisión independiente no estuvo disponible, la SLP fue evaluada en la fecha de la aleatorización. Iixabepilona en combinación con capecitabina resultó en una mejoría estadísticamente significativa en la SLP, en comparación a la monoterapia con capecitabina (HR 0.75: 95% IC, 0.64–0.88; prueba de log-Rank estratificada P=0.0003), con una reducción del 25% en el riesgo estimado de progresión de la enfermedad. En base a la evaluación de IRR, la SLP promedio se prolongó un 40% con Ixabepilona más capecitabina: 5.8 meses (95% IC, 5.45–6.97) en comparación con 4.2 meses (95% IC, 3.8–4.5) para capecitabina. Los pacientes en el grupo de tratamiento de combinación recibieron un promedio de 5 ciclos, y los pacientes en el grupo de tratamiento con la monoterapia de capecitabina recibieron un promedio de 4 ciclos. 1. IXEMPRA® (ixabepilona) [inserto del empaque]. Bristol-Myers Squibb: Princeton, NJ; 2009. 2. Thomas E, Gomez H, Li R, et al. Ixabepilone plus Capecitabine for Metastatic breast cancer Progressing After Anthracycline and Taxane Treatment. J Clin Oncol. 2007;25(33):5210-5217. Months Thomas E, Gomez H, Li R, et al. Ixabepilone plus Capecitabine for Metastatic breast cancer Progressing After Anthracycline and Taxane Treatment. J Clin Oncol. 2007;25(33):5210-5217. 93 93

Methods Retrospective Single-physician experience All patients treated with Ixabepilone + Capecitabine (Ixa + Cap) for MBC (using EMR capture) Main outcome: Progression-Free Survival (PFS) defined as the time from initial dose of Ixa + Cap and ANY evidence of disease progression or death Dose-limiting toxicities & reasons for treatment withdrawal

Patient selection HER2-negative MBC Previously treated with Taxanes Disease progression deemed not amenable to further taxane treatment Visceral metastasis and/or highly symptomatic unresectable local relapse (ie, widespread chest wall ulceration) PS 0-1 No contraindication to Ixa or Cap ANC ≥ 1500/mm3, Platelets ≥ 75k/mm3 (Ixa & Cap) Adequate renal function (Cap) No significant peripheral neuropathy; no history of paclitaxel-hypersensitivity; and no hepatopathy (Ixa)

Treatment + Ixabepilone 40 mg/m2 day 1, q 21 days Taxane-refractory HER2-negative MBC Treatment continued until disease progression or unacceptable toxicity + Capecitabine 1000 mg/m2 twice a day, days 1 – 14, q 21 days

1 patient with single-agent Ixa (not included) Ixa + Cap accrual 2009 2 patients 2010 3 patients 2010 1 patient with single-agent Ixa (not included) 2011 2 patients

Patient characteristics Variable Median (range or %) Number 7 Age (yrs) 50 (30 – 67) Histology - Infiltrating ductal carcinoma 5 (71%) - Infiltrating Lobullar carcinoma 2 (29%) Stage (at presentation) - II 1 (14.5%) - III - IV HER2-negative 7 (100%) ER/PR-positive Triple-Negative Diagnosis to Metastasis interval (days) 528 (0 – 5477) Visceral metastasis 4 (58%) Highly-symptomatic loco-regional relapse 5 (71%) *2 patients overlap

MBC treatment Prior therapies Anthracyclines (Doxorubicin) Variable Median (range or %) Prior therapies Anthracyclines (Doxorubicin) 6 (85%) Taxanes (Paclitaxel or docetaxel or both) 7 (100%) Prior Bevacizumab 3 (43.5%) Ixabepilone + Capecitabine was given as 2nd – Line MBC -3rd - Line MBC 2 (29%) -Beyond 3rd – Line MBC

Results Follow-up (days) Ixa – Cap # of cycles Variable Median (range or %) Follow-up (days) 323 (33 – 735) Ixa – Cap # of cycles 3 (1-16+) Grade-3 Hand-Foot Syndrome 4 (58%) Grade-1/2 Peripheral Neuropathy Grade-3 Peripheral Neuropathy 1 ORR N/A* OS Not reached** *No pre-specified response evaluation strategy **Deaths in 2 patients on days 325 and 735, due to disease progression

Median Progression-Free Survival (PFS): 121 days Ixabepilone and capecitabine in HER2-negative metastatic breast cancer: A single physician experience in Medellín, Colombia Median Progression-Free Survival (PFS): 121 days (Range 21 to 456) Lema, M. Post 5th Post ASCO/ASH, Santa Marta, Colombia - 2011

Discussion Case 1 29 yo – IDC- T4b N3 M1 (Liver) – HER2-negative ER/PR+ A/T  Hepatic - LR-Relapse @ 14 months Ixa + Cap x 9 cycles CR in the liver Died 735 days after initiation of Ixa + Cap

Discussion Case 2 67 yo – ILC- T2 N0 M0 – HER2-negative ER/PR+ (1992) – Adjuvant CMF Liver & Bone metastasis in 2/2007 Paclitaxel + Bevacizumab with progression 03/2010 Ixa + Cap started on 05/2010 - CR in the Liver

Conclusions Ixa + Cap appears to be safe and effective in this very small cohort of highly heterogeneous MBC patients No unexpected toxicities occurred Some patients derived benefit Sample size precludes definitive statements on median PFS & OS... But at 121 days and Not reached, respectively, they appear consistent with the literature, considering that the case mix included some heavily pre-treated patients (Beyond 3rd – line)

Ixabepilone and capecitabine in HER2-negative metastatic breast cancer: A single physician experience in Medellín, Colombia Background: Ixabepilone (Ixa) is active in taxane-refractory metastatic breast cancer with an overall response rate (ORR) 12 to 30%. In this study, I report Ixa in combination with capecitabine (Cap) in the treatment of taxane-resistant, HER2-negative metastastic breast cancer (MBC). The primary endpoint was progression-free survival (PFS).  Due to the retrospective nature of the study, no objective response rate can be established. Methods: Eligible women were HER2-negative (IHC 0-1+ or FISH negative), MBC patients refractory to taxanes, and no prior exposure to capecitabine. Patients (pts) received Ixa 40mg/m2 on day 1 with Cap 2000 mg/m2/day (in divided doses) on days 1 to 14 of each 21-day cycle. Therapy was continued indefinitely until disease progression or dose-limiting toxicity. Results: 7 women have been included. Baseline characteristics are reported (median age 50 years (range 30 – 67); 71% invasive ductal; 1/5/1 patients with stage II, III, IV at diagnosis, respectively; 29% triple negative). Median time between diagnosis and metastatic disease is 528 days (range 0 to 5477). All patients had either visceral - mostly liver or lung - (2 patients),  highly-symptomatic loco-regional relapse (3 patients), or both (2 patients). All patients received paclitaxel, and all but 1 also received doxorubicin. Ixa + Cap was administered as second-line, third-line and beyond in 3, 2 and 2 patients respectively. Median follow-up was 323 days (range 33 to 735). Median # of cycles were 3 (range 1 to 16+). Two patients remain free of progression at 64 and 456 days; 2 patients have died at 735 and 325 days after initiation of Ixa + Cap (disease progression in both cases). Median PFS is 121 days (Range 21 to 456+). Grade 3 hand-foot syndrome was the main toxicity, causing Cap dose reduction and withdrawal in 2 patients, each. Grade-1/2 peripheral neuropathy (PN) was observed in 3 patients. Grade-3 PN occurred in 1 patient. The longest survivor without progression obtained a CR in the liver on Ixa without Cap. Conclusion: Ixa + Cap appears to be safe and effective in this very small cohort of highly heterogeneous MBC patients.  Lema, M. Post 5th Post ASCO/ASH, Santa Marta, Colombia - 2011

EL FUTURO...

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