AGONISTAS Y ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES a ADRENÉRGICOS

AGONISTAS a-ADRENÉRGICOS Se les denomina también agentes alfa- simpaticomiméticos. AGONISTAS a-1 SELECTIVOS Estos fármacos activan los receptores a-1 del músculo liso vascular, lo que ocasiona vasoconstricción incrementándose la resistencia vascular periférica y, por tanto, también la presión arterial. Se utilizan para el tratamiento de la hipotensión arterial y en los estados de shock circulatorio donde también se produce una importante hipotensión arterial.

ALGUNOS MEDICAMENTOS AGONISTAS a-1 SELECTIVOS .- FENILEFRINA (pseudoefedrina): es una catecolamina sintética, que en concentraciones muy elevadas puede actuar sobre los receptores b, se utiliza en: Gotas como colirio midriático (músculo dilatador iris tiene receptores a-1). Gotas nasales descongestionantes. En ampollas para inyecciones endovenosas. MEFENTERMINA: es un agonista de tipo mixto, lo que quiere decir, que además de actuar directamente combinándose con el receptor a-1 estimulándolo (acción directa), también estimula la liberación de noradrenelina de las vesículas sinápticas (acción indirecta) reforzándo aún más la acción agonista a nivel postsináptico. Es muy útil para combatir la hipotensión arterial que puede ocurrir durante la raquianestesia. Uso vía inyectable.

MEDICAMENTOS AGONISTAS a-1 SELECTIVOS (cont.) .- METARAMINOL: es también un agonista mixto, por tanto estimula también, la liberación de noradrenalina. Es muy útil para tratar la hipotensión arterial que se puede presentar durante la taquicardia paroxística supraventricular; por vía inyectable. .- MIDODRINA: también un agonista mixto, es un profármaco, que se bioactiva en el hígado(desglimidodrina)es muy útil en el tratamiento de la hipotensión postural que se produce en distintos tipos de síndromes disautonómicos. Se administra por vía oral en comprimidos.

AGONISTAS SELECTIVOS a-2 Se utilizan para tratar la hipertensión arterial. Actúan sobre los receptores a-2 presinápticos (inhibitorios), los cuales tienen la propiedad de inhibir la liberación de noradrenalina desde las vesículas sinápticas, disminuyendo así la concentración del neurotransmisor en la hendidura. Las neuronas del centro vasoconstrictor de la formación reticular bulbar envían sus axones descendentes, que hacen sinapsis con las neuronas preganglionares simpáticas de las astas laterales de la médula espinal, liberando noradrenalina en la sinapsis, pero tienen este tipo de receptor inhibitorio a-2 presináptico que frena la liberación ulterior del neurotranmisor.

CONEXIONES DESCENDENTES NORADRENÉRGICAS DESDE EL CENTRO VASOMOTOR (VASOCONSTRICTOR) HACIA LAS NEURONAS SIMPÁTICAS PREGANGLIONARES DE LAS ASTAS LATERALES DE LA MÉDULA DORSAL Y DE L-1 Y L-2. CENTRO VASOMOTOR Conexiones del centro vasomotor con astas laterales Neurona simpática preganglionar

del centro vasomotor bulbar Canales de Ca2+ cerrados (desfosforilados) inhibición PKA Ca2+ (neurona simpática preganglionar del asta lateral) MECANISMO MEDIANTE EL CUAL EL RECEPTOR a-2 PRESINÁPTICO PRODUCE SUS EFECTOS EN LA NEURONA SIMPÁTICA PREGANGLIONAR

La disminución en la liberación de noradrenalina de las vesículas ocurre porque al estimularse el receptor presináptico a-2, la proteína G inhibidora de este receptor origina inhibición de la adenil-ciclasa con la resultante disminución del AMPc y, por tanto una disminución en la actividad de la enzima PKA ( la que a su vez activa a la enzima fosforilasa de canales de Ca2+), que lleva a una disminución en la fosforilación de canales de Ca2+ dependientes de AMPc y de PKA, con el resultado final de poca disponibilidad de Ca2+ en el terminal presináptico, que es imprescindible para echar a andar el mecanismo de migración de las vesículas sinápticas hacia la membrana para que liberen nor-adrenalina en la hendidura.

ALGUNOS FÁRMACOS AGONISTAS a-2 SELECTIVOS .- CLONIDINA: Este fármaco cuando se inyecta produce primeramente una ligera vasoconstricción arteriolar por la llegada rápida a los receptores postsinápticos a-2 localizados en las células efectoras (fibras musculares lisas de pared arteriolar) que produce un ligero aumento, transitorio de la PA, pero seguidamente, produce estímulo de los receptores a-2 presinápticos (en neuronas del centro vasoconstrictor) cayendo abruptamente la liberación presináptica de noradrenalina, lo que produce ahora una vasodilatación por dejar de ser estimulados los a-2 postsinápticos con la consiguiente caída de la PA. Cuando es suministrada por vía oral, la clonidina no produce incremento inicial de la PA.

. .- GUANFACINA: Tiene aún más afinidad selectiva por los receptores a-2 presinápticos de las neuronas del centro vasomotor de la formación reticular, que la misma clonidina. No produce la fase hipertensiva inicial como la clonidina. .- GUANABENZ: Es estructuralmente muy similar a la guanfacina y con igual mecanismo de acción. .- a-METIL-DOPA: Esta droga tiene la peculiaridad de, además de ser un agonista de los receptores a-2 presinápticos en las neuronas del centro vasomotor de la formación reticular bulbar, compite también con el neurotransmisor catecolaminérgico DOPA, precursor de la síntesis de noradrenelina, por utilizar la enzima dopamina-hidroxilasa, desplazando a la DOPA, de manera que se obtiene un falso neurotransmisor, la a-METIL- NORADRENALINA, que no tiene efecto estimulante sobre receptores a-adrenérgicos. Se utiliza mucho para tratar la hipertensión arterial de embarazadas con pre-eclampsia.

AGONISTAS SIMPÁTICOMIMETICOS DIVERSOS Son un grupo de fármacos que ejercen acciones estimuladoras diversas del SNC y del sistema simpático a nivel periférico también. Algunos actúan como agonistas mixtos, otros también como agonistas directos tanto a, como b. Entre ellos tenemos: .- ANFETAMINAS: liberan noradrenalina en sinapsis del SNC, sobre todo en las que se establecen por neuronas del locus ceruleus (núcleo de neuronas de la formación reticular activadora) con diversas estructuras del SNC. También actúan (los levo-isómeros) a nivel periférico como agonistas de los receptores a y b , y los dextro-isómeros actúan más sobre las sinapsis del SNC (locus ceruleus).

.- METILFENIDATO: es un derivado de las anfetaminas que produce descarga de noradrenalina a nivel de sinapsis del SNC, incluyendo las que establecen las neuronas del locus ceruleus y formación reticular activadora en general. Se utiliza para el tratamiento de TDAH y de narcolepsias. .- METANFETAMINA: también descarga noradrenalina (efecto agonista indirecto) de las sinapsis del SNC. Es más liposoluble que la anfetemina, pasando fácilmente la BHE y produciendo efectos más intensos en el SNC que las mismas anfetaminas. Se utiliza en el tratamiento del TDAH y narcolepsia. .- EFEDRINA: es igualmente una droga agonista mixta; produce aumento de la liberación de noradrenalina desde el componente presináptico (efecto agonista indirecto) y también tiene efecto agonista directo sobre receptores a y b , aunque mucho menos fuerte que la noradrenalina y adrenalina, se ha utilizado en gotas como descongestionante nasal, y en preparados orales para el tratamiento del asma bronquial (efecto broncodilatador por acción agonista b-2).

ANTAGONISTAS DE RECEPTORES a- ADRENÉRGICOS

ANTAGONISTAS (BLOQUEADORES) a NO SELECTIVOS .-FENOXIBENZAMINA: Es un bloqueador a no selectivo, aunque tiene una ligera afinidad más específica, por los a-1. Se utiliza para el tratamiento de la hipertensión arterial asociada a feocromocitoma (tumor de médula suprarrenal productor de catecolaminas). Se une de forma covalente e irreversible a los receptores alfa y la única manera de revertir el efecto es la síntesis de nuevos receptores (toma de 24 a 48 horas). EFECTOS: Por bloqueo a-1:- al bloquear estos receptores del músculo liso vascular produce vasodilatación con disminución de la resistencia periférica y caída de la presión arterial, que puede ser tan importante, que genera por mecanismo reflejo barorreceptor aumento de la FC (taquicardia refleja) y del GC.

.- FENTOLAMINA (REGITINA®) y TOLAZOLINA: Por bloqueo a-2: por bloqueo de los a-2 presinápticos en axones de neuronas simpáticas postganglionares, aumenta la liberación de noradrenalina, lo que contribuye a intensificar, más aún, la taquicardia. .- FENTOLAMINA (REGITINA®) y TOLAZOLINA: Se utilizan también para tratar la hipertensión del feocromocitoma, la TOLAZOLINA con efectos farmacológicos muy parecidos a los de la FENOXIBENZAMINA, pero menos potentes. La FENTOLAMINA actúa competitivamente bloqueando los a-1 y a-2 con afinidades muy semejantes por ambos. Produce efectos semejantes a la FENOXIBENZAMINA sobre el aparato cardiovascular (taquicardia por reflejo barorreceptor inducido por la vasoilatación-hipotensión intensa). Bloquea receptores de serotonina y libera histamina de mastocitos. Todos estos fármacos suelen producir hipotensión postural.

ANTAGONOSTAS a-1 SELECTIVOS .- PRAZOZINA: Es una droga hipotensora que no acelera la FC, por no producir taquicardia refleja, ya que tiene efectos depresores sobre el reflejo barorreceptor de senos carotídeos y cayado aórtico. Produce hipotensión postural como efecto de primera dosis. Tiene efectos secundarios beneficiosos como son: disminución de las LDL y triglicéridos con aumento de las HDL. .-TERAZOZINA: es más hidrosoluble que la PRAZOZINA pero tiene mayor biodisponibilidad que ésta. Se utiliza también para la hipertensión arterial pero tiene uso también en el tratamiento de la hipertrofia prostática benigna.