Importancia de las alteraciones renales en el paciente con infección por el VIH Fernando Lozano Unidad de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica Hospital Universitario de Valme Sevilla

Plan de la exposición Importancia de las alteraciones renales. Factores de riesgo de enfermedad renal en los pacientes VIH+. Espectro etiológico y cambios temporales. Glomerulopatías: características y diferencias. Impacto del tratamiento antirretroviral sobre la enfermedad renal. Nefrotoxicidad de los ARV: Tenofovir. Otros ARV. ERCT Incidencia, factores de riesgo. Ajuste de dosis de los ARV. Tratamiento renal sustitutivo. cART, combination antiretroviral therapy; CKD, chronic kidney disease; ESRD, end-stage renal disease.

Importancia

Importancia de las alteraciones renales en VIH+ Abarcan un grupo muy amplio de anomalías, tanto relacionadas como no relacionadas con la infección por VIH. Constituyen causas frecuentes de FRA y ERC. Incrementan considerablemente la mortalidad, incluida la directamente debida a enfermedad cardiovascular. Son cada vez más frecuentes (HTA, diabetes mellitus, envejecimiento…). Tienen importantes implicaciones en lo que a toxicidad y dosificación de los fármacos se refiere. Su prevención y diagnóstico precoz son esenciales. cART, combination antiretroviral therapy; CKD, chronic kidney disease; ESRD, end-stage renal disease.

Fracaso renal agudo (FRA) en pacientes VIH+ Definición: Aumento de CrP >1,5 mg/dL o >1,3 veces valor basal ≤ 3 meses. Ambulatorios Hospitalizados En VIH+ mayor incidencia: - OR: 4,62 en la era pre-TARGA - OR: 2,82 en la era post-TARGA Factores “clásicos”: - HTA, diabetes, ERC previa - Insuficiencia hepatocelular Prevalencia: 5-7% - Deshidratación, sepsis, cirrosis, MAT - Infecciones oportunistas y SIRI - Nefrotoxicidad (1/3 de los casos): ● ARV ● Fármacos para II.OO. ● Antibióticos, estatinas, etc. Wyatt CM, et al. AIDS 2006;20:561–565. Franceschini N, et al. Kidney Int 2005;67(4):1526-31 .

Prevalencia de ERC en pacientes VIH+ Pacientes VIH+ con TAR (Washington University C.) Población general (NHANES Cohort) 8% 2% Otras cohortes: IDCRP (EEUU): 3,4% Euro-SIDA: 3,5% Aquitania: 4,8% CoRIS: TI: 3,39 (2,51 – 4,57) Overton P ,et al. HIV Med 2009; 10:343-350. Mocroft , et al. AIDS 2007; 21: 1119-1127. Ganesan A, et al. HIV Med 2013; 14:65-76. Morlat P, et al. PLoS One 2013; 8:e66223.Masiá M, et al. AIDS 2013; 27:181-189.

Riesgo de FRA o ERC en pacientes VIH+ vs. no-VIH (Meta-análisis) cART, combination antiretroviral therapy; CKD, chronic kidney disease; ESRD, end-stage renal disease. Islam FM, et al. BMC Public Health 2012; 12:234.

Asociación de disfunción renal y enfermedad cardio-vascular en pacientes con infección por el VIH Cohorte multirracial de 3 hospitales del Sur de Londres. 7.828 pacientes seguidos durante el periodo 2004–2010. Prevalencia de ECV: 0,4% e incidencia: 1,2 casos x 1.000 pacientes-año de seguimiento FGe <75 mL/min  RRa de ECV: 4,30 (IC 95%: 1,33–14,5) Key point: Renal abnormalities impact survival HERS dataset 885 HIV infected women Definition of renal abnormality: creatinine > 1.4 and/or >2+ proteinuria either at baseline or developing during period of follow up. Campbell LJ, et al. HIV Clin Trials 2012; 13:343-349

Riesgo de mortalidad por FRA y ERC en pacientes VIH+ respecto a los individuos sin infección por el VIH Por FRA: - OR: 5,83 (P = 0,04)1 Por ERC: - HR: 2,50 (P <0,0001)2 - HR: 2,07 (P = 0,005)3 Wyatt CM, et al. AIDS 2006;20:561–565. Gardner LI, et al. J Acquir Immune Defic Syndr 2003; 32: 203-9. Szczech LA, et al. CID 2004;39:1199-206.

Riesgo de mortalidad, EO y ENO en pacientes VIH+ con ERC Cohorte EuroSIDA/EuroCoord FGe <60 mL/min incrementa un 22% el riesgo de muerte, un 15% el de EO y un 13% el de ENO Mocroft A, et al. AIDS 2014; 28:727-737.

Factores de riesgo

Factores de riesgo de ERC en pacientes VIH+ Cohorte de Aquitania-CO3 (2004-2012) N= 4350 pacientes (21.983 p-año de seguimiento). ERC: 4,8% (0,95 personas-año de seguimiento). Factor IRR Dislipidemia 1,5 HTA <200 linfocitos CD4+/μL Diabetes mellitus 1,9 Sexo femenino 2,2 Edad >60 años (vs. <45 años) 2,5 Uso de TDF 2.0 Uso de TDF >12 meses 3,0 Uso de TDF + IP/r 3,5 FG <70 mL/min 7,1 FG <60 mL/min 15,8 Morlat P, et al. PLoS One 2013; 8:e66223.

Factores de riesgo de ERC en pacientes VIH+ Infectious Disease Clinical Research Program HIV/STI Working Group (EE UU) N= 3.360 pacientes (23.091p-año de seguimiento). ERC: 3,4% (0,5 personas-año de seguimiento). Cifra CD4+ al inicio del TAR: HR: 2,1 con 350-499 vs >500 HR: 3,6 con 200-349 vs >500 HR: 4,3 con <200 vs >500 Ganesan A, et al. HIV Med 2013; 14:65-76.

Factores de riesgo para FRA o ERC en pacientes VIH+ Meta-análisis Cifra de linfocitos CD4+ y sida Riesgo relativo de ERC en función de la cifra de linfocitos CD4+, según diversos estudios Riesgo relativo de ERC en pacientes con sida clínico vs. pacientes sin sida. cART, combination antiretroviral therapy; CKD, chronic kidney disease; ESRD, end-stage renal disease. Islam FM, et al. BMC Public Health 2012; 12:234.

Factores de riesgo para FRA o ERC en pacientes VIH+ Meta-análisis australiano Mayor edad Riesgo relativo de ERC en diversos grupos de edad, según diferentes estudios Riesgo relativo de ERC por cada aumento de 10 años de edad cART, combination antiretroviral therapy; CKD, chronic kidney disease; ESRD, end-stage renal disease. Islam FM, et al. BMC Public Health 2012; 12:234.

Proteinuria glomerular: Factores de riesgo para proteinuria glomerular y tubular en pacientes VIH+ con FGe ≥60 mL/min 1.210 VIH+ consecutivos con FGe ≥60 mL/min en Montpellier 18,2% con proteinuria Proteinuria glomerular: (49,3%) Edad (OR: 1,34/; IC95%: 1,08–1,66) Diabetes (OR: 3,37; IC95%: 1,53–7,44) HTA (OR: 2,52; IC95%: 1,36–4,46) Proteinuria tubular: (50,7%) Edad (OR: 1,43; IC95%: 1,14–1,79) VHC (OR: 1,62; IC95%: 1,00–1,62) CD4<200/μL (OR: 2,48; IC95%:1,31–4,70) Sida (OR: 1,83; IC95%: 1,18–2,82) TDF (OR: 3,52; IC95%: 1,86–6,65) cART, combination antiretroviral therapy; CKD, chronic kidney disease; ESRD, end-stage renal disease. Islam FM, et al. BMC Public Health 2012; 12:234.

VHB como factor de riesgo de ERC en pacientes VIH+: The INSIGHT/SMART and ESPRIT Study Groups OR: 2,26 (IC 95%: 1,15 – 4,44) Mocroft A, et al. PLoS One 2012; 7:e40245.

La infección por VHC es factor de riesgo de ERC en VIH+ (Cohorte NA-ACCORD) Lucas GM, et al. J Infect Dis 2013; 208:1240-1249.

INSIGTH/SMART & ESPRIT1 La infección y la viremia por VHC son factores de riesgo de ERC en los pacientes coinfectados por el VIH INSIGTH/SMART & ESPRIT1 EuroSIDA/EuroCoord2 OR: 1,72 (IC 95%: 1,07 – 2,76) 1. Mocroft A, et al. PLoS One 2012; 7:e40245. 2. Peters L, et al. AIDS 2012; 26:1917-1926.

Factores de riesgo para ERC en pacientes VIH+ Resumen Factores demográficos: Edad más avanzada Raza negra Peso corporal bajo Factores relacionados con la infección por VIH: Replicación viral elevada Cifra de linfocitos CD4+ <200/μL o diagnóstico de sida por eventos C Comorbilidades: HTA y diabetes, Hepatitis crónicas B o C. Uso de fármacos potencialmente nefrotóxicos: ARV: IDV, TDF, TDF+IP/r (LPV/r, ATV/r, etc.) Otros: AINE, aminoglucósidos, TMP-SMX, anfotericina, foscarnet, aciclovir Izzedine H, et al. J Infect Dis 2006; Mocroft A, et al. AIDS 2007; Wyatt C, et al. AIDS 2007; Nelson MR, et al. AIDS 2007; Goicoechea M , et al. J Infect Dis 2008; Ryom L, et al. J Infect Dis 2013; Morlat P, et al. PLoS One 2013.

Envejecimiento de la población VIH+ Tras 30 años de epidemia de la infección por VIH muchos pacientes infectados han sobrevivido hasta edades más avanzadas tras la introducción del tratamiento antirretroviral de gran eficacia en 1996. De 2000 a 2004, los CDC informaron que el número de adultos ≥ 50 años de edad que viven con infección por VIH y / o SIDA se duplicó. Además se espera que el número de personas mayores con VIH / SIDA que aumente aún más durante la próxima década. Se estima que para el año 2015, más de la mitad de todos los individuos infectados por el VIH en los Estados Unidos sean mayores de 50 años. Realizada con datos de Swiss HIV Cohort Study. www.shcs.ch/html 21

Prevalencia de comorbilidades no-sida en función de la edad en pacientes VIH+ con TAR Tras 30 años de epidemia de la infección por VIH muchos pacientes infectados han sobrevivido hasta edades más avanzadas tras la introducción del tratamiento antirretroviral de gran eficacia en 1996. De 2000 a 2004, los CDC informaron que el número de adultos ≥ 50 años de edad que viven con infección por VIH y / o SIDA se duplicó. Además se espera que el número de personas mayores con VIH / SIDA que aumente aún más durante la próxima década. Se estima que para el año 2015, más de la mitad de todos los individuos infectados por el VIH en los Estados Unidos sean mayores de 50 años. Datos de la Cohorte ICONA 22

Espectro y etiología

Etiología de las alteraciones renales en pacientes VIH+ TBI VHB VHC CMV, etc. Activación inmune HTA diabetes etc. Inmuno deficiencia NEFROPATÍA Fármacos TBI: Translocación bacteriana intestinal Modificada de Hsu C, et al. AIDS Res Ther 2013; 10:29.

Espectro de la afectación renal en los pacientes VIH+ (1) Glomerular: HIVAN (HIV associated nephropaty). HIVICK (HIV immune complex kidney disease). Glomerulonefritis membranoproliferativa (VHC, crioglobulinemia). Nefropatía IgA (VIH) Glomerulonefritis segmentaria y focal no-colapsante (VIH) Glomerulonefritis membranosa (VHB, VHC, VIH, sífilis) Glomerulonefritis “lupus-like” Glomerulonefritis agudas post-infecciosas Nefropatía de cambios mínimos Glomerulopatía diabética Nefropatía amiloidótica Glomerulonefritis fibrilar cART, combination antiretroviral therapy; CKD, chronic kidney disease; ESRD, end-stage renal disease.

Glomerulopatías en VIH+: Evolución temporal Disminuyen otras Aumenta GFSNC o clásica (HIVICK) Disminuye HIVAN cART, combination antiretroviral therapy; CKD, chronic kidney disease; ESRD, end-stage renal disease. Lescure FX, et al. Nephrol Dial Transplant 2012; 27:2349-2355.

Glomerulopatías en VIH+: Características Proteinuria, muy a menudo de rango nefrótico (>3 g/L). Hematuria. Reducción del filtrado glomerular. Importantes diferencias de evolución y tratamiento entre ellas: HIVAN: HIVICK: Casi exclusiva en negros CV siempre detectable (> alta) Cifra baja CD4+ (<200/μL) o sida Muy rápida evolución Mayor incidencia ERCT (30%) Respuesta favorable al TAR Ttº: TAR, IECA y ARA Todas las razas (más la negra) Sin relación directa con CV Sin relación directa con CD4+ Evolución menos agresiva Menor incidencia ERCT (8%) No hay relación entre el TAR y la incidencia de ERCT cART, combination antiretroviral therapy; CKD, chronic kidney disease; ESRD, end-stage renal disease. 1. Fine DM. AIDS Pat Care & STDs 2007; 21:813-24. 2. Estrella M, et al. Clin Infect Dis 2006; 43:377-380. 3. Atta MG, et al. Nephrol Dial Transplant 2006; 21:2809-2813. 4. Bigé N, et al. Nephrol Dial Transplant 2012; 27:1114-1121. 5. Foy MC, et al. Clin J Am Soc Nephrol 2013; 8:1524-1532.

HIVAN: Pronóstico y respuesta terapéutica Mortalidad comparada (1) HIVAN: Mortalidad total (2) cART, combination antiretroviral therapy; CKD, chronic kidney disease; ESRD, end-stage renal disease. HIVAN: Mortalidad según CV (2) HIVAN: Mortalidad según uso de ARA (2) CV - ARA CV + No ARA 1. Booth JW, et al. CROI 2014; #793. 2. Bigé N, et al. Nephrol Dial Transplant 2012; 27:114-1121.

Glomerulopatías en pacientes VIH+: diagnóstico Las manifestaciones clínicas y de laboratorio son inespecíficas. El conocimiento de la etiología tiene importantes implicaciones pronósticas, terapéuticas y de prevención de la ERCT. El diagnóstico de certeza solo es posible mediante biopsia renal. Remitir al nefrólogo lo antes posible cuando haya una sospecha clínica fundada (proteinuria importante y caída del FG). cART, combination antiretroviral therapy; CKD, chronic kidney disease; ESRD, end-stage renal disease. 1. Fine DM. AIDS Pat Care & STDs 2007; 21:813-24. 2. Estrella M, et al. Clin Infect Dis 2006; 43:377-380. 3. Atta MG, et al. Nephrol Dial Transplant 2006; 21:2809-2813. 4. Bigé N, et al. Nephrol Dial Transplant 2012; 27:1114-1121. 5. Foy MC, et al. Clin J Am Soc Nephrol 2013; 8:1524-1532.

Espectro de afectación renal en pacientes VIH+ (2) Vascular: Microangiopatía trombótica Síndrome hemolítico urémico Púrpura trombótica trombocitopénica Vasculitis Vasculitis asociada a Ac antineutrófilos citoplasmáticos Enfermedad anti-membrana basal glomerular (Goodspature) Otras Hipertensión arterial maligna Nefroesclerosis cART, combination antiretroviral therapy; CKD, chronic kidney disease; ESRD, end-stage renal disease. 30

Espectro de afectación renal en pacientes VIH+ (3) Túbulo-intersticial: Nefritis intersticial: Antirretrovirales (IDV, ATV, ABC) Otros fármacos (cidofovir, aciclovir, foscarnet, interferón, TMP-SMX, betalactámicos, rifampicina, quinolonas, AINE, etc.) Infecciones oportunistas (CMV, TB, criptococo, VEB, etc.) Síndrome inflamatorio de reconstitución inmune (SIRI) DILS (Diffuse Infiltrative Lymphocytosis Syndrome) y mieloma Enfermedades autoinmunes Necrosis tubular aguda: Fármacos: aminoglucósidos, vancomicina, anfotericina B, etc. Contrastes yodados Otras causas: mioglobinuria, hemólisis, colestasis, etc. cART, combination antiretroviral therapy; CKD, chronic kidney disease; ESRD, end-stage renal disease. 31

Espectro de afectación renal en pacientes VIH+ (3 Cont.) Túbulo-intersticial: DTP / Síndrome de Fanconi: Tenofovir Otros fármacos: cidofovir, aciclovir, foscarnet, sulfadiacina, TMP Diabetes insípida nefrogénica: Otros fármacos: foscarnet Depósito de cristales: IDV, ATV, DRV, aciclovir, sulfadiacina, etc. cART, combination antiretroviral therapy; CKD, chronic kidney disease; ESRD, end-stage renal disease. 32

En 59 (26,6%) de 222 biopsias renales efectuadas entre 1995 y 2011 Nefropatías tubulointersticiales en pacientes VIH+ En 59 (26,6%) de 222 biopsias renales efectuadas entre 1995 y 2011 Nefritis intersticial: 51% Tubulopatías: 49% En su conjunto: cART, combination antiretroviral therapy; CKD, chronic kidney disease; ESRD, end-stage renal disease. Zaidan M, et al. Clin J Am Soc Nephrol 2013: 8:930-938 33

Nefropatías tubulointersticiales en pacientes VIH+ Tubulopatías (49%) DT Proximal: 87,5% S. Fanconi: 37,5% D. Insípida: 12,5% Zaidan M, et al. Clin J Am Soc Nephrol 2013: 8:930-938

69 pacientes, mayoritariamente de raza caucásica, con biopsia renal Cambios en el espectro de afectación renal en VIH+ (Frankfurt HIV Cohort) 69 pacientes, mayoritariamente de raza caucásica, con biopsia renal 1989 - 2001 2002- 2012 Más frecuentes las causas relacionadas con el VIH: - HIVICK - HIVAN - Etc. Más frecuentes otras causas: - Toxicidad por TDF - HTA - Diabetes - Amiloidosis cART, combination antiretroviral therapy; CKD, chronic kidney disease; ESRD, end-stage renal disease. Jung OLJ, et al. Dtsch Med Wochenschr 2013: 138:1887-1991 35

Impacto del TAR

Impacto del TAR sobre el FRA Roe J, et al. CID 2008; 47:242-249.

Riesgo de FRA o ERC en pacientes con TAR vs. sin TAR Meta-análisis cART, combination antiretroviral therapy; CKD, chronic kidney disease; ESRD, end-stage renal disease. Islam FM, et al. BMC Public Health 2012; 12:234.

Impacto del TAR sobre la ERC Beneficios No beneficios ↓ Incidencia de HIVAN ↓ Incidencia otras nefropatías ↓ Mortalidad por FRA y ERC ↑ Incidencia de ERC: ↑ Edad y supervivencia ↑ HTA ↑ Diabetes mellitus ↑ Nefrotoxicidad ¡¡Muy importante: Prevención y manejo de ERC!!

Nefrotoxicidad de los ARV

Toxicidad renal de los antirretrovirales Fármaco ARV Alteración renal Patogenia principal Frecuencia Indinavir Nefrolitiasis N. Intersticial Depósito cristales Muy frecuente Tenofovir Tubulopatía P Disminución FG D. Tubular proximal Relativamente frecuente Atazanavir Poco frecuente Darunavir Cristaluria Infrecuente Otros ARV Diversa Muy rara

Toxicidad renal por TDF: Espectro clínico Glomerular: Reducción del FG FRA ERC Tubular: Disfunción subclínica Proteinuria tubular Hipofosfatemia Síndrome de Fanconi Diabetes insípida nefrogénica Osteomalacia hipofosfatémica

Disfunción tubular proximal por TDF: Patogenia hOAT: human organic anion transporter. MRP: multi-drug resistance protein Izzedine H, et al. Nat Rev Nephrol 2009; 5:563-573.

Prevalencia de disfunción tubular proximal por tenofovir (9-71 %) (10-52 %) (4-50 %) (4-31 %) La medida de proteínas específicas de función tubular como la concentración urinaria de RBP o de β2-microglobulina, puede ser de interés aunque aspectos como su escasa implementación en los laboratorios clínicos, el estado de estandarización de dichos métodos, o las fuentes de variación deben ser considerados . (6-15 %) (0.3-2 %) Del Palacio M et al. AIDS Rev 2012;14:179-87 (cortesía del Dr. J.L. Casado, Hospital Ramón y Cajal, Madrid).

Prevalencia de disfunción tubular proximal por TDF Alteración de >2 parámetros de función tubular: Glucosuria normoglucémica Reabsorción de fosfato Aminoaciduria elevada Labarga P, et al. AIDS 2009; 23:689-696

Estudio ASSERT: Cambios en los biomarcadores renales en la semana 96: Análisis multivariante P<.0001 P<.0001 P= 0.3025 P= 0.3323 RBP/ Creatinine ratio (n=103, 120) Tubular dysfunction Albumin/ (n= 103, 120) General kidney damage B2M/ (n= 87, 105) NAG/ damage Moyle GJ et al. 12th IWADR 2010; Antivir Ther 2013; 18:905-913. 46 46

Hipofosfatemia en pacientes con TDF E. Prospectivo con 252 pacientes: TAR con TDF: 31% TAR sin TDF: 22% No TAR-no naive: 14% No TAR- naive: 10% No asociación significativa con: uso de TAR, uso de TDF, CrP, ni urea P. J Acquir Immune Defic Syndr 2005; 38:301-304.

Hipofosfatemia en pacientes con TDF Grado 2 (2,4 – 2,0 mg/dL) TAR con TDF: 12,7% TAR sin TDF: 6,7% Grado 3 (1,9 – 1,0 mg/dL) TAR con TDF: 2,4% TAR sin TDF 0% Grado 4 (<1,0 mg/dL) TAR con TDF: 0% TI: 16,7 vs. 8,0 x 100 p-año (P=0,11) Buchacz K, et al. HIV Med 2006; 7:451-456.

Hipofosfatemia en pacientes con TDF TmPO4/GFR ↓ y PO4 ↓ 23% TmPO4/GFR ↓ y PO4 = TmPO4/GFR = y PO4 = Essig M, et al. JAIDS 2007; 46:256-258.

Hipofosfatemia en pacientes con TAR sin TDF N = 126 pacientes VIH+ sin TDF: Hipofosfatemia de cualquier grado: 26% Hipofosfatemia de grados II-IV: 11% En pacientes con TAR: 35% En pacientes naive: 10% Relación con edad, pero no con duración del TAR, TDF ni FG. P = 0,001

Hipofosfatemia en pacientes tratados con TDF Alta especificidad pero sensibilidad muy escasa en el diagnóstico de la disfunción tubular proximal por TDF.

Toxicidad renal por TDF Ensayos clínicos: Reducción leve del FG Estudios de cohortes: Reducción moderada del FG (5-10%) Frecuente DTP subclínica (marcadores finos de laboratorio) Escasa frecuencia de DTP clínica (hipofosfatemia, etc.) Asociación con ERC Series de casos clínicos (raros): S. Fanconi con/sin osteomalacia o diabetes insípida nefrogénica Fracaso renal agudo grave ERCT

Impacto de TDF sobre FG en ensayos clínicos aleatorizados: Estudios GS-903 y GS-904 Gallant JE, et al. AIDS 2008; 22:2155-2163

Change in eGFR from baseline, mL/min/1.73 m2 Impacto de TDF sobre FG en ensayos clínicos aleatorizados: Estudio ASSERT 8 ABC/3TC FDC TDF/FTC FDC P=0.060 6 4 2 +1.48 Change in eGFR from baseline, mL/min/1.73 m2 - 1.15 -2 -4 -6 -8 4 12 24 36 48 60 72 84 96 Moyle GJ et al. 12th IWADR 2010. Moyle GJ, et al. Antivir Ther 2013; 18:905-913.

Impacto de TDF sobre FG en estudios de cohortes: Programa de acceso expandido de TDF 2,2 % Nelson M, et al. AIDS 2007; 21:1273-1281

Disminución del FG por TDF (Meta-análisis) Cooper RD, et al. Clin Infect Dis 2010; 51:496-505. Published by Oxford University Press on behalf of the Infectious Diseases Society of America 2011.

Nefrotoxicidad por TDF: Casos clínicos Alrededor de dos centenas de casos publicados de FRA y síndrome de Fanconi (un tercio de ellos acompañados de diabetes insípida ou osteomalacia hipofosfatémica), que confirman que TDF puede provocar nefrotoxicidad clínicamente importante en al menos una pequeña proporción de pacientes tratados con el. Gupta SK. AIDS Patient Care & STD 2008; 22:99-103 Lozano F, et al. AIDS 2008; 22 (Num Esp 1):S22-S32

S. Fanconi con osteomalacia hipofosfatémica por TDF: Frecuencia 12 casos publicados hasta 2009 (2 de ellos en España) Cohorte de 5.687 pacientes en Londres (2 centros) 22 (1,6%) de los que tomaban TDF presentaron nefrotoxicidad 17 casos de S. Fanconi (0,58%) 7 casos de osteomalacia hipofosfatémica (0,51%) Woodward CL, et al. HIV Med 2009;10:482-487.

Uso de TDF y riesgo de nefrotoxicidad TDF incrementa : 11% riesgo de ↓ FG 33% riesgo de ERC 34% riesgo proteinuria Scherzer R, et al. AIDS 2012; 26:867-875.

Uso de TDF y riesgo de disfunción tubular proximal (Cohorte de Aquitania-CO3) Dauchy FA, et al. Kidney Int 2011; 80:302-309.

Nefrotoxicidad por ARV y riesgo de ERC Cohorte EuroSIDA Drug IRR 95% C.I. Tenofovir 1.16 1.06-1.25 Indinavir 1.12 1.06-1.18 Atazanavir 1.21 1.09-1.34 Lopinavir/r 1.08 1.01-1.16 Riesgo anual tras ajustar por los factores clásicos de ERC Mocroft A, et al. AIDS 2010; 24:1667–78

Factores de riesgo para la nefrotoxicidad por TDF Estudio de casos y controles: 2 cohortes (EEUU y Reino Unido) Factor OR IC 95% Uso previo de IP 2,51 1,21 - 5,21 Uso de AINE 3,27 1,22 - 8,87 Uso concomitante de IP 3,88 1,74 - 8,64 HTA 5,03 2,34 - 10,8 Otros procesos médicos 5,78 2,61 - 12,77 Fármacos nefrotóxicos 25,47 8,81 - 73,67 Castellano C, et al. 17th IAS Conference, 2008. WEAB0104

Factores de riesgo para el desarrollo de ERC en los pacientes VIH+ tratados con TDF Campbell LJ, et al. HIV Med 2009: 10:329-336.

Toxicidad renal por TDF: Uso conjunto de IP/r No-TDF ITINN IP/r Goicoechea M. J Infect Dis 2008; 197:102-108.

Tenofovir y filtrado glomerular: Estudio ACTG5202: Week 48 Wk 48, p=0.17 Wk 96, p=0.33 Week 96 Wk 48, p=0.001 Wk 96, p<0.001 Creatinine Clearance, (mL/min) Change in Calculated ATV/r ATV/r EFV EFV ABC/3TC TDF/FTC N= 377 330 338 287 394 352 360 327 65

Toxicidad renal por TDF: Uso conjunto de IP/r Swiss HIV Cohort Study Cross-sectional analysis of Swiss HIV Cohort Study (N = 1202) PRT = pathological status of ≥ 3 of the following 4 measures: fractional excretion (FE) of phosphate or uric acid, protein/creatinine ratio in urine, euglycemic glucosuria Incidence of PRT highest in patients receiving TDF plus a PI (vs no TDF, no PI): OR: 7.1 (95% CI: 2.5-19.8; P < .001) TDF+ PI+ (n = 426) 97 (80-118) 50% 20% 18% 12% TDF+ PI- (n = 320) 103 (88-124) 58% 20% 17% 5% TDF- PI- (n = 221) 2% 11% PRT FE (phos) > 20% FE (phos) > 10% and hypophosphatemic Normal function CI, confidence interval; cGFR, calculated glomerular filtration rate; IQR, interquartile range; OR, odds ratio; TDF, tenofovir.   The study shown on this slide assessed renal function among patients in the Swiss HIV Cohort Study (N = 1202). Patients were carefully examined for evidence of proximal renal tubulopathy defined as having abnormal levels in at least 3 of the following 4 measures: fractional excretion of phosphate or of uric acid, protein/creatinine ratio in the urine, and euglycemic glucosuria. The investigators found an increased incidence of proximal renal tubular disease among patients who received tenofovir, particularly those who received tenofovir with PIs. Although most data suggest that the effect of tenofovir on renal function seems to be modest in patients enrolled in clinical trials, there are clearly some patients who develop significant renal disease including proximal renal tubulopathy, and some investigators have proposed that this may be worse in the setting of PI therapy. This relatively large study showed a highly significant difference with an odds ratio of 7.1 for an increased risk of proximal renal tubulopathy among patients who received tenofovir plus PIs. These data indicate that tenofovir and PI combinations should be used with caution and monitoring of renal function should be a high priority, but it is also important to recognize that the overwhelming majority of patients maintain good renal function while receiving tenofovir. For more information, please go online to: http://clinicaloptions.com/HIV/Conference%20Coverage/Retroviruses%202009/Tracks/Naive/Capsules/743.aspx 9% 78% cGFR median (IQR) 107 (88-127) Fux C, et al. CROI 2009. Abstract 743. Graphics reproduced with permission. 66

Nefrotoxicidad y concentraciones plasmáticas de TDF 182 (105–220) ng/mL 106 (75–148) ng/mL cART, combination antiretroviral therapy; CKD, chronic kidney disease; ESRD, end-stage renal disease. Rodríguez-Novoa S, et al. AIDS 2010; 24:1064-1066.

Bajo peso corporal en mujeres, altas concentraciones plasmáticas de TDF y nefrotoxicidad. Varones 160 ± 93 71± 52 Con nefrotoxicidad: 145 ± 103 ng/mL, sin nefrotoxicidad: 101 ± 67 ng/mL (P = 0,016) Gervasoni C, et al. PLoS One 2013:e80242.

eGFR recovery after TDF change Reversibilidad incompleta de la reducción del FG debida a TDF tras el cese de la administración del mismo 26 HIV+ men changed from TDF because of eGFR <60 Median pre-TDF eGFR 72 mL/min/1.73m2, post TDF eGFR 49 mL/min/1.73m2 38% recovered to baseline, median time to pre-TDF eGFR = 15 months eGFR recovery after TDF change Time to pre-TDF eGFR 100 1.00 80 0.75 60 eGFR (MDRD) Proportion of patients Background: Significant nephrotoxicity develops in 1-2% of HIV-patients receiving tenofovir (TDF). This nephrotoxicity has been reported to resolve rapidly after TDF cessation. However, because these reports had brief follow-up and used serum creatinine (an insensitive measure of renal function), it is not known whether TDF-induced renal dysfunction is fully reversible. Methods: We retrospectively assessed the reversibility of TDF-related renal toxicity in 26 HIV-infected men who ceased (n=24) or reduced the dose (n=2) of TDF because of renal impairment. Glomerular filtration rate (GFR, estimated by the MDRD and Cockcroft-Gault equations) was measured before, at and after TDF change. Survival analysis was used to estimate the time to improvement. Factors related to the degree of improvement were assessed. Results: Median pre-TDF eGFR (MDRD) was 72 (IQR 60, 88) mL/min/1.73m2, and fell to 49 (IQR 37, 54) mL/min/1.73m2 at TDF change, and was 56 (IQR 45, 70) mL/min/1.73m2 a median of 15.5 months later (comparison of most recent eGFR with pre-TDF eGFR [MDRD], p=0.0006). Only 10 (38%) patients reached their pre-TDF eGFR (MDRD) value a median of 14.3 months after TDF change. Greater improvement in eGFR (MDRD) was significantly associated with more rapid decline in eGFR (MDRD) while on TDF therapy and in those who received TDF with a protease inhibitor, with a trend for shorter duration of TDF therapy. Conclusions: In this adult, male population, TDF-related renal toxicity was fully reversible in only 38% of patients. Greater recovery of renal function was seen in patients with a more rapid eGFR (MDRD) decline on TDF therapy and concomitant protease inhibitor therapy. 0.50 40 0.25 20 Fitted values 0.00 10 20 30 40 10 20 30 40 Time after TDF change (months) Time after TDF change (months) Wever K, et al. 5th IAS; Cape Town, South Africa; July 19-22, 2009; Abst. TUPEB177. Weber K, et al. J Acquir Immune Defic Syndr 2010.

Reversibilidad incompleta de la reducción del FG debida a TDF tras el cese de la administración del mismo N = 183 pacientes con TDF . Tras un seguimiento medio de 22 (13–49,5) meses: Normalización: 59% Mejoría parcial: 10% Sin mejoría: 31% Background: Significant nephrotoxicity develops in 1-2% of HIV-patients receiving tenofovir (TDF). This nephrotoxicity has been reported to resolve rapidly after TDF cessation. However, because these reports had brief follow-up and used serum creatinine (an insensitive measure of renal function), it is not known whether TDF-induced renal dysfunction is fully reversible. Methods: We retrospectively assessed the reversibility of TDF-related renal toxicity in 26 HIV-infected men who ceased (n=24) or reduced the dose (n=2) of TDF because of renal impairment. Glomerular filtration rate (GFR, estimated by the MDRD and Cockcroft-Gault equations) was measured before, at and after TDF change. Survival analysis was used to estimate the time to improvement. Factors related to the degree of improvement were assessed. Results: Median pre-TDF eGFR (MDRD) was 72 (IQR 60, 88) mL/min/1.73m2, and fell to 49 (IQR 37, 54) mL/min/1.73m2 at TDF change, and was 56 (IQR 45, 70) mL/min/1.73m2 a median of 15.5 months later (comparison of most recent eGFR with pre-TDF eGFR [MDRD], p=0.0006). Only 10 (38%) patients reached their pre-TDF eGFR (MDRD) value a median of 14.3 months after TDF change. Greater improvement in eGFR (MDRD) was significantly associated with more rapid decline in eGFR (MDRD) while on TDF therapy and in those who received TDF with a protease inhibitor, with a trend for shorter duration of TDF therapy. Conclusions: In this adult, male population, TDF-related renal toxicity was fully reversible in only 38% of patients. Greater recovery of renal function was seen in patients with a more rapid eGFR (MDRD) decline on TDF therapy and concomitant protease inhibitor therapy. Bonjoch AK, et al. Antivir Res 2012; 96:65-69.

Factores asociados con recuperación incompleta del FG Reversibilidad incompleta de la reducción del FG debida a TDF tras el cese de la administración del mismo 742 pacientes VIH+ tratados con TDF 9% (n=67) desarrolló ERC y 42,6% (n= 312) experimentó un rápido descenso del FG 38,6% no recuperó los valores del el FG (16% FG<60 mL/min) Factores asociados con recuperación incompleta del FG Jose S, et al. J Infect Dis 2014; 210:263-273.

Recomendaciones acerca del uso de TDF en pacientes con disfunción renal o factores de riesgo En general no se recomienda su uso en pacientes con ClCr <50 ml/min, excepto cuando no existan otras alternativas. En todo caso, en aquellos pacientes en los que el deterioro de la función renal esté directamente relacionado con el uso de TDF o se trate de un trastorno agudo, no se recomienda usar este fármaco. Además se recomienda la vigilancia estrecha del FG y de los marcadores de disfunción tubular al inicio del TAR y durante el seguimiento, especialmente en los pacientes con mayor riesgo de desarrollar nefrotoxicidad Panel de expertos de GESIDA/SEN/SEQC. Documento de consenso sobre evaluación y manejo de la afectación renal en los pacientes con infección por VIH (2014).

Prevención de la nefrotoxicidad de TDF Tenofovir Alafenamida (TAF) ART, antiretroviral; COBI, cobicistat; DP, diphosphate; EVG, elvitegravir; FTC, emtricitabine; MP, monophosphate; TDF, tenofovir disoproxil fumarate; TFV, tenofovir. For more detailed information about this study go to: http://www.clinicaloptions.com/HIV/Conference%20Coverage/Retroviruses%202013/ART/Capsules/99LB.aspx. Zolopa A, et al. CROI 2013. Abstract 99LB.

TAF vs. TDF en pacientes naive: cambios en CrP Zolopa A, et al. CROI 2013. Abstract 99LB.

TAF vs. TDF: cambios en los marcadores urinarios de disfunción tubular (desde los valores basales) Sax PE, et al. J Acquir Immune Defic Syndr 2014; 67:52-58.

Toxicidad renal por atazanavir: nefrolitiasis Hamada Y, et al. Clin Infect Dis 2012; 55:1262–1269.

Asociación entre DTP y uso acumulado de ATV/r Cohorte de Aquitania-CO3 Dauchy FA, et al. Kidney Int 2011; 80:302-309.

Asociación entre ERC y uso acumulado de ATV/r Cohorte EuroSIDA Fármacos ↑ Riesgo ERC/año ATV/r sin TDF 22% ATV/r con TDF 41% Mocroft A, et al. AIDS 2010; 24:1667–78

Nefrotoxicidad por ATV/r: nefritis intersticial aguda 3 pacientes con nefritis intersticial aguda diagnosticadas por biopsia renal. La suspensión de ATV/r y TDF se siguió de la recuperación de la función renal. Schmid S, et al. Virchow Archives 2007; 450:665-670.

Toxicidad renal por darunavir: cristaluria Fármaco Cristaluria (%) LPV/r ATV300/r 64 ATV400 DRV800/r 27 DRV1200/r 9 De Lastours V. et al. JAC 2013; 68:1850-1856

Nefrolitiasis por atazanavir vs. darunavir DRV: 1/540 (0,86 p-año). ATV/r: 1/517 (20,2 p-año). aHR: 21,47 (2,87-160,2). (P = 0,003). Nishijima T. et al. PLoS One 2013; 8:e77268.

Relación entre transportadores tubulares y ARV Inhibidores Sustratos OAT1 RTV DTG, 3TC, TDF, ddI OAT2 DTG, RPV 3TC OAT3 TDF Pgp-1 COBI RTV, SQV MRP1 EFV MRP2 EFV, RTV LPV, TDF? MPR4 TDF, ZDV MPR7 TDF, NVP MATE1 RTV, COBI OAT: organic anion transporter. OCT: organic cation transporter. Pgp: P glycoprotein. MRP: multidrug resistance protein. MATE: multidrug and toxine extrusion Yombi JC, et al. AIDS 2014; 28:621-632.

Inhibición de la secreción tubular de creatinina Rilpivirina

Cambios en los niveles de CrP a las 48 semanas DTG vs. EFV o RAL Cambios en los niveles de CrP a las 48 semanas Estudio SINGLE Sax PE, et al. Lancet 2012; 379:2439-2448 TRANSITION: These figures demonstrate the median changes from baseline in estimated GFR (eGFR) between the two study arms through Week 96 in studies 102 and 103. MAIN MESSAGE: In Study 102, the increase in eGFR with EVG/COBI/FTC/TDF occurred mostly by weeks 2-4, consistent with the known effect of cobicistat on tubular secretion of creatinine. There is then a stabilization of the eGFR increase after week 8. Median changes at Wk 48 and 96 are noted on the slide. In Study 103, similar eGFR increases occurred in the first 2 weeks for both treatment arms with a stabilization through 96 weeks. Notably, a similar but smaller increase in SCr was observed in the RTV-boosted PI Increases in SCr were associated with a corresponding early decrease in eGFR in the EVG/COBI/FTC/TDF arm (study 102) and in both the EVG/COBI/FTC/TDF and ATV+RTV arms (study 103). The decrease in eGFR then stabilised through 96 weeks. Reductions in eGFR seen in the EVG/COBI/FTC/TDF and ATV+RTV arms are consistent with the inhibitory effect of cobicistat and ritonavir on tubular secretion of SCr and do not reflect actual GFR. BUILD: Since the majority of SCr increase is seen at Wk 4, the data was analyzed for change from Wk 4. The changes through Wk 96 are very minimal. BACKGROUND: Cobicistat, like cimetidine, trimethoprim-sulfamethoxazole, rilpivirine, ritonavir and the investigational integrase inhibitor dolutegravir, increases serum creatinine by blocking its tubular secretion. This results in a reduction in estimated GFR but not on actual GFR as demonstrated in prior iohexal studies with Cobicistat. Estudio SPRING-2 Sax PE, et al. Lancet 2012; 379:2439-2448

DeJesus E, et al. Lancet 2012; 379:2429-2438 EVG/COBI/TDF/FTC vs. EFV/TDF/FTC y ATV/r+TDF/FTC: Cambios en los niveles de CrP a las 48 semanas Estudio GS-0102 Estudio GS-0103 TRANSITION: These figures demonstrate the median changes from baseline in estimated GFR (eGFR) between the two study arms through Week 96 in studies 102 and 103. MAIN MESSAGE: In Study 102, the increase in eGFR with EVG/COBI/FTC/TDF occurred mostly by weeks 2-4, consistent with the known effect of cobicistat on tubular secretion of creatinine. There is then a stabilization of the eGFR increase after week 8. Median changes at Wk 48 and 96 are noted on the slide. In Study 103, similar eGFR increases occurred in the first 2 weeks for both treatment arms with a stabilization through 96 weeks. Notably, a similar but smaller increase in SCr was observed in the RTV-boosted PI Increases in SCr were associated with a corresponding early decrease in eGFR in the EVG/COBI/FTC/TDF arm (study 102) and in both the EVG/COBI/FTC/TDF and ATV+RTV arms (study 103). The decrease in eGFR then stabilised through 96 weeks. Reductions in eGFR seen in the EVG/COBI/FTC/TDF and ATV+RTV arms are consistent with the inhibitory effect of cobicistat and ritonavir on tubular secretion of SCr and do not reflect actual GFR. BUILD: Since the majority of SCr increase is seen at Wk 4, the data was analyzed for change from Wk 4. The changes through Wk 96 are very minimal. BACKGROUND: Cobicistat, like cimetidine, trimethoprim-sulfamethoxazole, rilpivirine, ritonavir and the investigational integrase inhibitor dolutegravir, increases serum creatinine by blocking its tubular secretion. This results in a reduction in estimated GFR but not on actual GFR as demonstrated in prior iohexal studies with Cobicistat. Sax PE, et al. Lancet 2012; 379:2439-2448 DeJesus E, et al. Lancet 2012; 379:2429-2438

Nefrotoxicidad por TDF y otros antirretrovirales Existe y es relativamente frecuente. No obstante: Se conocen perfectamente sus factores de riesgo Se ha estandarizado el cribado sistemático de alteraciones renales, tanto en pacientes naive como en pre-tratados: Se puede prevenir la aparición de nefrotoxicidad en los pacientes con mayor riesgo de presentarla Se puede detectar precozmente su aparición y actuar a tiempo

Estudio y monitorización renal en pacientes VIH+ Prevención: Diagnóstico precoz de ERC oculta y de nefrotoxicidad Manejo y tratamiento: Corrección de los factores favorecedores modificables Medidas para evitar la progresión de la ERC

Ajuste de dosis en función del CrCl Es esencial pues su ausencia puede dar lugar a toxicidad ≈ 8% CID 2006; 43:933-8

Ajuste de dosis de ARV en pacientes VIH+ con ERC Panel de expertos de GESIDA/SEN/SEQC. Documento de consenso sobre evaluación y manejo de la afectación renal en los pacientes con infección por VIH (2014).

Ajuste de dosis de ARV en pacientes VIH+ con ERC Panel de expertos de GESIDA/SEN/SEQC. Documento de consenso sobre evaluación y manejo de la afectación renal en los pacientes con infección por VIH (2014).

Ajuste de dosis de ARV en pacientes VIH+ con ERC Panel de expertos de GESIDA/SEN/SEQC. Documento de consenso sobre evaluación y manejo de la afectación renal en los pacientes con infección por VIH (2014).

ERCT en pacientes VIH+

Factores de riesgo para ERC avanzada y ERC terminal Cohorte D:A:D N: 35.192 pacientes (200.119 personas-año de seguimiento Prevalencia: 0,4% Tasa de incidencia: 0,67 por 1.000 personas-año (IC 95%: 0,56-0,79) No relación con uso de TDF ni de otros ARV (ni actual ni acumulado) Ryom L, et al. AIDS 2014; 28:187-199.

Factores de riesgo para ERC avanzada y ERC terminal Cohorte D:A:D La administración de TDF fue suspendida muy frecuentemente, cada vez más a medida que disminuía el FG Ryom L, et al. AIDS 2014;; 28:187-199.

Factores de riesgo para ERCT en pacientes VIH+ Cohorte EuroSIDA/EuroCoord Ryom L, et al. HIV Med 2013; 14:503-508.

Factores de riesgo para ERCT en pacientes VIH+ Cohorte EuroSIDA/EuroCoord Ryom L, et al. HIV Med 2013; 14:503-508.

ERCT y tratamiento renal sustitutivo en VIH+ Cohorte EuroSIDA (2008) Prevalencia ERCT: 0,5% (N= 122 ERCT). Edad: 47 años, 73% varones. Características relacionadas con la infección por VIH: Cifra media de linfocitos CD4+: 341 células/μL (33% sida previo). 91% en TAR; 88% con CV indetectable. Coinfección por VHC: 20,5% Causas de la ERCT: HIVAN: 46% Otras glomerulopatías: 28% Otras nefropatías: 26% Trullàs JC et al. J Acquir Immune Defic Syndr 2010; 55:582-589.

ERCT y tratamiento renal sustitutivo en VIH+ Cohorte EuroSIDA (2008) Diálisis: 78,6% (96/122). Hemodiálisis: 93% Diálisis peritoneal: 7%. Trasplante renal: 21,4% (26/122). Excluidos del transplante: 66% (58/88). 1/3 por replicación viral no controlada 2/3 por causas no relacionadas con el VIH Lista de espera para trasplante: 34%. Tiempo medio de espera: 1,1 (0,2 – 2,1) años. Trullàs JC et al. J Acquir Immune Defic Syndr 2010; 55:582-589.

Evolución de los pacientes VIH+ sometidos a diálisis Spanish HIV Infection in Dialysis Study Group (GESIDA/SEN) Menor supervivencia en pacientes VIH+ que en VIH- y con diálisis peritoneal vs. HD Trullàs JC et al. J Acquir Immune Defic Syndr 2011; 52:276-283.

Evolución de los pacientes VIH+ sometidos a diálisis Spanish HIV Infection in Dialysis Study Group (GESIDA/SEN) Los pacientes VIH+ tienen mayor probabilidad de morir y menor de recibir un trasplante Trullàs JC et al. J Acquir Immune Defic Syndr 2011; 52:276-283.

Criterios para el trasplante renal relacionados con la propia infección por VIH TAR estable: Los IP/r y TDF no son fármacos preferentes para usar en pacientes con ERCT candidatos a trasplante renal y deben ser reemplazados antes del trasplante. Cifra de linfocitos CD4+ >200 células/mm³ CV plasmática indetectable cART, combination antiretroviral therapy; TDF, tenofovir.

Supervivencia de los pacientes y de los injertos de TR en función de la etapa Pre o Post-TARGA Panel de expertos de GESIDA/SEN/SEQC. Documento de consenso sobre evaluación y manejo de la afectación renal en los pacientes con infección por VIH (2014).