Síndrome de Abstinencia y Delirium Tremens Prof. Dr. Abelardo García de Lorenzo y Mateos Cátedra de Medicina Crítica y Metabolismo

Notas Históricas 1813: Pearson en Observations of Brain fever describe la clínica de la abstinencia al alcohol y la denomina “acute brain fever of drunkards” 1813: Sutton en Tracts on delirium tremens, on peritonitis and on some other inflammatory infections denomina al síndrome “delirium tremens”

Objetivos Epidemiología Definiciones Patofisiología Clínica Diagnóstico Manejo

Concepto Es una de las formas de delirio mas frecuentes en nuestro medio (30-50 %) Se debe considerar en todo enfermo que desarrolla ansiedad en los primeros días de ingreso hospitalario Máxima expresión en 24-48 h. Disminuye a los 5-7 días

Mecanismos Patogénicos Cantidad de Ingesta Adaptación al Alcohol Cese de la Ingesta

A. Cantidad de Ingesta

Isbell’s “Voluntarios” 1955: 10 adictos a la morfina 4 bebieron 266-346 ml de alcohol 7 a 34 días 6 bebieron 383-489 ml de alcohol 48 a 87 días Kaim, SC et al. Treatment of the Acute Alcohol Withdrawal State: A comparison of four drugs. Am J of Psych, 1969: 125: 1640-6.

B. Adaptación

Mecanismos de Adaptación Alteraciones de las membranas neuronales Alteraciones de los neurotransmisores y de los neuromoduladores Hiperactividad del sistema nervioso simpático

Fisiopatología: Adaptación Receptor GABA (Gamma aminobutyric acid A) Principal receptor inhibidor Alcohol crónico: decrece GABA A alfa 1 Responsable de disminuir la actividad neuronal Receptor NMDA (N-methyl-D-aspartate) Principal receptor excitador Alcohol crónico: aumenta NMDA receptor Responsable de la hiperexcitabilidad neuronal (receptores del glutamato)

Fisiopatología: Adaptación Con el tiempo se presenta tolerancia a medida que los receptores GABA se vuelven menos sensibles a los neurotransmisores y se precisa mas alcohol para producir un efecto inhibidor similar. Si suspendemos bruscamente la ingesta de alcohol, el número de receptores excitadores (glutamato) permanece, pero sin el efecto supresor GABA

La abstinencia al alcohol es un cerebro acelerado y sin frenos El receptor GABA es el freno El receptor NMDA es el acelerador La abstinencia al alcohol es un cerebro acelerado y sin frenos

C. Cese de la Ingesta

Factores del Síndrome de Abstinencia

Dependencia del Alcohol Abstinencia: Voluntaria Causada por lesión Causada por enfermedad

Predictores del Síndrome de Abstinencia

Enfermedad infecciosa Signos de abstinencia y alcoholemia >100 mg/dl Historia de convulsiones Historia de episodios de delirio

Diagnóstico

Estigmas de enfermedad hepática Trauma y/o Infección Historia Examen Físico Estigmas de enfermedad hepática Trauma y/o Infección Valores de laboratorio Enzimas hepáticos Nivel de alcohol

Sistemas Alterados por el Alcohol SNC Gastrointestinal Hepatico Hematologico Cardiovascular Nutricional Metabolico

DD del Síndrome de Abstinencia

Etiology of depressed level of consciousness In non head injured patients SMASHED Substrate deficiencies (glucose, thiamine) Meningoencephalitis or Mental illness (malingering, psychogenic coma) Alcohol or Accident (CVA) Seizures Hyper-capnia, -glycemia, -thyroid, -thermia OR Hypo-xia, -tension, -thyroid, -thermia Electrolyte abnormalities (hyperNa, hypoNa, hyperCa) and Encephalopathies Drugs

Intoxicación aguda por cocaina Intoxicación aguda por anfetaminas Sepsis Tirotoxicosis Infarto Hipoglucemia Proceso Intracraneal: trauma/ACVA Encefalitis/encefalopatía

Clinical Institute Withdrawal Assessment for Alcohol Scale-revised (CIWA-Ar)

0- no sintomas 1- Leve 4- Moderado 7- Severo 10 items; gravedad máxima 67 puntos: 0- no sintomas 1- Leve 4- Moderado 7- Severo TA y FC no se correlacionan con la gravedad del s de abstinencia Tiempo empleado = 2 minutos

Clinical Institute Withdrawal Assessment for Alcohol Scale-revised (CIWA-Ar) Nausea y vomitos Temblor Sudación paroxística Anxiedad Agitación Disturbios táctiles Disturbios visuales Disturbios auditivos Dolor de cabeza Orientación (0-4 puntos)

8 = síntomas de abstinencia moderada Clinical Institute Withdrawal Assessment for Alcohol Scale-revised (CIWA-Ar) 8 = síntomas de abstinencia moderada indicación de tratamiento con fármacos 15 = confusión y convulsiones

Síndrome de Abstinencia al Alcohol Estadio I: Temblores Estadio II: Alucinaciones Estadio III: Convulsiones Estadio IV: Delirium tremens No necesariamente secuencial

Secuencia de la Abstinencia al Alcohol Síndrome I. Temblores II. Alucinaciones III. Convulsiones IV. Delirium Tremens Inicio post último trago 6-36 horas 12-48 horas 6-48 horas 3-5 días

Estadio I: Temblores Síntomas entre las 6 a 36 horas último trago El 13-71% de los pacientes alcohol-dependientes desarrollan abstinencia Se debe a hiperactividad autonómica

Estadio I: Temblores Signos Síntomas Temblor Taquicardia Ansiedad Agitación Insomnio Diaforesis Anorexia Nausea Palpitaciones Signos Taquicardia Hipertension Hiperreflexia Hipertermia

Estadio II: Alucinaciones Entre las 12-48 horas post último trago El 3-10 % de las abstinencias presentan alucinaciones Duración variable Habitualmente visual (elefantes rosa) Ocasionalmente auditiva, tactil (hormigueo), olfativa

Estadio III: Convulsiones Entre las 6 a 48 horas del último trago Del 3 al 15% de los pacientes no tratados desarrollan convulsiones Grand mal El riesgo aumenta en relación al tiempo de abuso de alcohol El 40% son episodios aislados El 30% de los pacientes no tratados presenta DT

Estadio III: Convulsiones El alcohol es un factor de riesgo independiente Estudio retrospectivo de 308 pts con “nuevas” convulsiones 51-100 g/día = x 3 101-200 g/día = x 8 201-300 g/día = x 20 Nota 10 gm = 1 cerveza

Estadio IV: Delirium Tremens “In this condition the danger of death is great, and the mortality is high because delirium tremens constitutes a major ordeal for the patient’s entire system, accompanied or preceded as it may be by intoxication, disturbed nutrition, exhaustion and exposure of various type” Moore, et al. Delirium Tremens: A study of the cases at the Boston City Hospital, 1915-36. NEJM, 1939: 220: 953-6.

Estadio IV: Delirium Tremens Comienza entre los 3-5 días post último trago Se presenta en menos del 5% de los pacientes con abstinencia Se caracteriza por desorientación y confusión global Mortalidad: 2-10% Hombres:Mujeres 5,3:1 Causa de muerte: cardiovascular, metabólica e infecciosa

Estadio IV: Delirium Tremens Síntomas Confusion Alucinaciones Hiper-reactividad Signos Hipertension Taquicardia Fiebre

DT: Factores de Riesgo Enfermedad médica aguda concurrente (OR de 5.1) Días desde la última ingesta (2 o mas días) Historia previa de convulsiones o DT Historia de bebedor (larga e intensa) La edad > 60 aumenta el riesgo de DT (OR 4.7) Altos niveles de alcohol al ingreso

¿Por que mueren los pacientes? “Because of the manifold complications exhibited by patients in their natural setting, it is exceedingly difficult to arrive at a clear definition of their mode of death.”

Delirium and mortality 275 patients over 1 year, prospectively enrolled, CAM-ICU and Richmond Agitation-Sedation scale used 81% delirious at some point during ICU stay Compared to well matched controls: Increased mortality (34% vs 15%) Increased length of stay (by 10 days on average) Adjusted Hazard Ratios: 3.4 for mortality and 2.0 for LOS

Mortalidad y Delirium Tremens Temp > 39º = 45 % Convulsiones = 25 % Se asocia con exitus: Neumonia Enfermedad Hepática Hipotension Trauma

Manejo Histórico Cataplasmas Digitalis Cloroformo Alcohol Hidrato de Cloral Morfina Punción Lumbar 1915-1938 Hidroterapia 1930’s-sábanas de agua fría 1940’s-terapia de shock no-convulsionante Insulina

Estrategia Terapéutica Reducir los síntomas Prevenir las convulsiones Prevenir el delirium tremens Prevenir las complicaciones médicas: Vía aérea

Manejo 1. Soporte 2. Farmacologico Benzodiazepinas Beta Bloqueantes Clonidina Carbamazepina Magnesio Etanol Haloperidol Fenitoina Propofol Gabapentina

Soporte Ambiente tranquilo Hidración [déficit de hasta 6 litros con DT] Correción electrolítica y A-B Nutrición Cuidados de enfermería Monitorización de signos y síntomas de abstinencia

Benzodiazepinas: la piedra de toque Reducción de los síntomas de abstinencia con: Clordiazepoxido Diazepam Lorazepam Reducción global de las convulsiones (7,7 por 100 tratados) Reducción del delirium tremens (4,9 por 100 tratados) Igual eficacia

Haloperidol Las fenotiazinas disminuyen el umbral de convulsion Reducen la agitación Dosis 0,5-5 mg IV/IM/PO q 2-4 horas a demanda Recomendación: En agitación grave se puede asociar a benzodiazepinas

Carbamazepina (y valproico) Usada como monoterapia en Europa Igual al oxazepam para abstinencia leve/moderada No evidencia clara sobre convulsiones/DT Recomendaciones: Sujetos sanos con abstinencia leve o moderada Abstinencia recurrente ?

Clometiazol Hipnótico, sedante y anticonvulsionante Periódos cortos: 24-72 h Dosificación variable Problema: Depresión respiratoria, (volumen)

Clonidina Actúa sobre los receptores presinapticos alfa 2 Suprime el eflujo simpático Efectiva en síntomas leves y moderados No disminuye las convulsiones ni el DT

Beta Bloqueantes Reducen las manifestaciones autonómicas de la abstinencia No efectos sobre el SNC No reducen la incidencia de convulsiones o delirium tremens Un estudio mostró aumento del delirium con propranolol

Fenitoina No indicada en las convulsiones x abstinencia Recomendación: Considerar en epilepsia o TCE

Gabapentina Recomendación: Ninguna en este momento

Tiamina Evidencia de deficiencia en una semana Del 30-80% de los pacientes son deficientes La tiamina no reduce las convulsiones o el delirio Reduce el riesgo de encefalopatía de Wernicke Dar 50 a 100 mg IV/IM y luego PO durante 3 días Recomendación: Si. Antes que infundir glucosa

Magnesio Niveles frecuentemente bajos en el 25-30% Síntomas similares a los de la abstinencia Recomendación: no indicado; tratar si déficit

Propofol Series de casos en delirio refrectario Ventajas: Pacientes que requieren mas de 80 mg Lorazepam/ h Infusion continua Ventajas: Rapida titulación Bajas dosis de benzodiazapinas Recomendación: Pacientes críticos refractarios a las benzodiacepinas

Etanol ? Efectos GI Alteraciones metabolicas Riesgo en la administración Hepatico Hematologico Neurologico Nutricional Recomendacion: No ?

Etanol: Como tratamiento sustitutivo Iv, en perfusión continua de 20-100 ml de etanol en 500 ml de G5% o Salino 0,9% Máximo: 10 días Importante monitorización: Local Sistémica

Holbrook A, et al. Diagnosis and management of acute alcohol withdrawal. CMAJ, 1999: 160: 675-80. Erwin, et al. Delirium Tremens. Southern Medical Journal, 1998: 91: 425-32. Mayo-Smith, M et al. Pharmacological Management of Alcohol Withdrawal. JAMA. 1997; 278: 144-51 Chu NS. Carbamazapine: Prevention of alcohol withdrawal seizures. Neurology. 1979; 29: 1397-1401. McCowan, C et al. Refractory delirium tremens treated with propofol: A case series. Crit Care Med. 2000; 28: 1781-4. Myrick H, et al. Gabapentin Treatment of Alcohol Withdrawal. Am J of Psych. 1998; 155: 1632. Karam-Hage M, et al. Gabapentin Treatment for Insomnia associated with Alcohol Dependence. Am J of Psych. 2000; 157:151. Ordoñez FJ, Ruiz Santana S. Alteraciones de la conciencia y delirio en UCI. En: Montejo JC, García de Lorenzo A, Ortiz Leyba C, Bonet A. (eds). Manual de Medicina Intensiva IIª Ed. Harcourt. Madrid. 2001:280-5 Asplund CA, Aaronson JW, Aaronson HE. 3 regimens for alcohol withdrawal and detoxification. The Journal of Family Practice. 2004; 53:

Specific Regimens: Fielder’s choice Monitor q4-8 by CIWA-Ar until score is 8-10 for 24 hours (or shorter interval prn) Mayo-Smith, M et al. Pharmacological Management of Alcohol Withdrawal. JAMA. 1997;278: 144-51.

Symptom-triggered q hour for CIWA-Ar >8-10: Chlordiazepoxide 50-100 mg Diazepam 10-20 mg Lorazepam 2-4 mg Assess q1 hour after each dose with CIWA-Ar

Fixed-dose schedule: Chlordiazepoxide 50 mg q6 x 4 then 25 q6 x 8 doses Diazepam 10 mg q6 x 4 then 5 mg q6 x 8 doses Lorazepam 2 mg q6 x 4 then 1 mg q6 x 8 doses Provide additional as needed with CIWA-Ar >8-10

Quién debe ingresar en la UCI ? Carlson RW, et al. Alcohol Withdrawal Syndrome: Alleviating symptoms, preventing progression. J of Critical Illness. 1998;13: 311-7.

8 = síntomas de abstinencia moderada Clinical Institute Withdrawal Assessment for Alcohol Scale-revised (CIWA-Ar) 8 = síntomas de abstinencia moderada indicación de tratamiento con fármacos 15 = confusión y convulsiones

1. Acute Onset or Fluctuating Course Absent Present CAM ICU SCORE 1. Acute Onset or Fluctuating Course Absent Present acute change in mental status from baseline? OR did the abnormal behavior fluctuate during the past 24 hours? 2. Inattention Absent Present Did the patient have difficulty focusing attention as evidenced by scores less than 8 on either the auditory or visual component of the Attention Screening Examination (ASE)? 3. Disorganized Thinking Absent Present Does the patient have disorganized or incoherent thinking as evidenced by incorrect answers to 2 or more of the following 4 questions and/or demonstrate an inability to follow commands? Questions (Alternate Set A and Set B): 2 sets of logic questions (does a stone float? Does a leaf float?) 4. Altered Level of Consciousness Absent Present Is the patient’s level of consciousness anything other than alert (e.g. vigilant, lethargic or stuporous), or is VAMASS < or > 3 (and not decreased due to sedation)? Alert: Looks around spontaneously, fully aware of environment, interacts appropriately. Vigilant: Hyperalert. Lethargic: Drowsy but easily aroused. Unaware of some elements in the environment, or no appropriate spontaneous interaction with interviewer. Becomes fully aware and appropriate with minimal noxious stimulation. Stupor: Becomes incompletely aware with strong noxious stimulation. Can be aroused only by vigorous and repeated stimuli. As soon as stimulus removed, subject lapses back into unresponsive state. Overall CAM ICU Score: If 1 + 2, and either 3 or 4 is present, patient has delirium. Yes No

Insuficiencia Respiratoria GCS < 9-10 > 40 años Enfermedad cardiaca Inestabilidad Hemodinámica Alt graves del Eq A-B Infección grave Patología GI Temp > 38º Rabdomiolisis Historia de convulsiones o DT Exceso de benzodiazepinas o clotimazol