DEFICIENCIA SELECTIVA DE Ig A Y PATOLOGIAS ASOCIADAS Bioq. LUIS ARIEL BILLORDO SERVICIO DE INMUNOLOGÍA HOSPITAL DE NIÑOS Dr. R GUTIERREZ

INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS (IDP) Representan un grupo heterogéneo de enfermedades que resultan de una o más alteraciones del sistema inmune. Su frecuencia global es de 1/10000,sin tener en cuenta la DSIgA En los registros mundiales se dividen a las IDP según el compartimento afectado siendo su prevalencia la siguiente:

DEFICIENCIAS DE ANTICUERPOS Representan a las IDP reportadas con mayor frecuencia. - Agammaglobulinemia - Ligada al X - AR - Deleción de la cadena pesada de las Igs. - Deficiencia de subclases de Ig G - Deficiencia de la cadena liviana kappa - Deficiencia selectiva de Ig A (DSIgA) - Deficiencia funcional de anticuerpos con Igs. normales - Hipogammaglobulinemia común variable (IDCV) - Síndrome de Hiper IgM - Hipogammaglobulinemia Transitoria de la Infancia .   Clasificacion de IDP reporte del Comite Cientifico de la IUIS. Año 1999 – Clin Exp Inmunolo, 188 (Suppl.1): 1-28

ESTRUCTURA Y FUNCION DE LA Ig A Dentro de las Igs., la IgA se encuentra en 2° lugar con respecto a la cc.sérica (30% del total). Es la más abundante en secreciones(80% del total) Existen 2 isotipos (subclases) en el ser humano:IgA1 e IgA2 La IgA1 tiene la región bisagra más larga que la IgA2(13aa adicionales), por lo tanto es más suceptible a la degradación por proteasas bacterianas.

IgA SERICA En suero la IgA predominante es monomérica (85% de isotipo 1 y 15% de isotipo 2) FUNCIONES Neutralización Opsonización: fagocitosis

En las secreciones más del 90% de la IgA es dimérica (predominantemente de isotipo 2) IgA secretoria

TRANCITOSIS

Por lo tanto, concluimos que el hecho de que la IgA secretoria, sea del isotipo 2 mayoritariamente y contenga el componente secretorio, la hacen resistentes a la actividad proteolitica de su ambiente fisiológico

IgA secretora FUNCIONES Exclusión inmune Antiviral Neutralizaciòn del ingreso paracelular antigénico

COMO Y PORQUÉ SE GENERA MAYORITARIAMENTE Ig A EN LAS SECRECIONES MUCOSAS? La mucosa intestinal está densamente poblada por LB IgA+ y CP secretoras de IgA como consecuencia de: Una prevalencia local de señales coestimulatorias y citoquinas del microentorno que favorecen el switch a IgA (mediante colaboración T) El direccionamiento (homing) selectivo de plasmoblastos IgA+ hacia la mucosa.

Prevalencia según sexo sin predominio aparente. DSIgA En nuestro país, se ha definido DSA “en niños de 4 años de edad o más con niveles séricos de Ig A de 7 mg/dl o menores, en más de una determinación”. Es la IDP mas frecuente, la misma varía de 1/223 a 1/1000 en las distintas poblaciones. En Argentina, el grupo de ID de la SAP en un seguimiento de 15 años, de las 652 IDP registradas, 252 fueron DSIgA (Arch.Argent.Ped.-grupo de trab. de IP-2001.99(3)/263) Prevalencia según sexo sin predominio aparente.

PATRONES DE HERENCIA La mayoría de los casos son heredados en forma esporádica Se han descrito casos familiares: con herencia autosómica recesiva, dominante con expresión incompleta o variable, herencia multifactorial La prevalencia entre los familiares de 1° grado es de 7.5% (38 veces aumentada con respecto a la población general) Diferencia en la penetrancia de origen parental

ETIOPATOGENIA El defecto fundamental es la falla de los linfocitos B IgA positivos a madurar a células plasmáticas secretoras de IgA, esto puede ser atribuído a las siguientes causas: Colaboración de células T inadecuada o defectuosa. Presencia de células T supresoras IgA específicas. Defecto intrínseco en células B. Presencia de Acs. Anti-IgA maternos que suprimen el desarrollo fetal de IgA Switch de isotipo IgA específico alterado a nivel molecular. Herencia de factores de suceptibilidad (HLA) Alteraciones en las citoquinas involucradas en el switch IgA isotipo específico (TFG-β, IL-10, IL-4,IL-5 )

MANIFESTACIONES CLINICAS INFECCIONES RECURRENTES DSIgA ASINTOMATICOS Mecanismos compensatorios DSIgA ATOPIA AUTOINMUNIDAD OTRAS Linfomas Carcinomas Transtornos gastrointestinales

INFECCIONES RECURRENTES RESPIRATORIAS: por gérmenes comunes sobre todo de vías aéreas sup.(sinusítis, OMA) INFECCIONES RECURRENTES GASTROINTESTINALES: asociación conocida es la infección con Giardia lamblia ATOPIA Conjuntivitis alérgica, rinitis, urticaria, eczema atópico, asma bronquial y alergias alimentarias Frecuencia aumentada de autoacs. que no siempre se relacionan con enf. AI ERS: AR y LES ENFERMEDAD CELIACA HEPATICAS AI: HAI, CBP ENDOCRINAS: DBT, TIROIDITIS AI HEMATOLOGICAS: PTI ENF. INFLAMATORIA INTESTINAL: CU, EC AUTOINMUNIDAD

DEFICIENCIA SELECTIVA DE IgA Y ENF.CELIACA La enf. Celíaca tiene una incidencia 10-15 veces más alta en DSIgA que en la población general Normalmente el estudio de autoanticuerpos con utilidad diagnóstica realizado es: anti-tTG (ELISA) EMA (IFI) Que en el caso particular de DSIgA dejan de ser útiles. Isotipo IgA

DEFICIENCIA SELECTIVA DE IGA Y ENF.CELÍACA Los autoacs. IgG anti-tTG e IgG EMA son altamente eficientes en detectar enf celíaca en DSIgA . (S:98.7% y E:98.6%) Debido a la alta asociación entre DSIgA- EC, y a la eficiencia diagnóstica de EMA y anti-tTG isotipo IgG. todo paciente con DSIgA debería ser evaluado para EC utilizando estos autoacs.

ASOCIACION CON OTRAS IDP Inmunodeficiencia común variable (IDCV) en grupos familiares Deficiencia de subclases de IgG (IgG2,IgG4) Rta alterada a ags polisacáridos O ambas

EVALUACION DEL PACIENTE INFECCIONES RECURRENTES ATOPIA AUTOINMUNIDAD Que concurren al Servicio de Inmunología para descartar IDP Screening Inmunológico: --Dosaje de Inmunoglobulinas: IgG, IgA, IgM (Nefelometría) --Dosaje de complemento: C3,C4, CH50. Ante un valor de IgA < 7 mg/dl nueva determinación (aprox 1 mes) (mayores de 4 años) De ser < 7 mg/dl DIAGNÓSTICO DSIgA

EVALUACIÓN DEL PACIENTE Valoración familiar Valoración de la respuesta funcional de Acs. Dosaje de subclases de IgG (IDR). Screening para el estudio de Enfermedad Celíaca Otros auto.Acs.: FAN, ASMA, LKM, AMA, APCA

TRATAMIENTO No hay tratamiento específico. No hay terapia de reemplazo para IgA Antibióticoterapia intermitente o profiláctica (sinusitis, OMA recurrentes) Tratamiento de la enf. asociada IGIV ( DSIgA más rta alterada a ags polisacáridos, con o sin deficiencia de subclases de IgG e historia de Infecciones recurrentes graves)

REACCIONES RELACIONADAS A TRANSFUSIONES DE SANGRE Y HEMODERIVADOS Frecuencia de reacción anafiláctica estimada en 1/20000 a 1/47000 transfusiones Los acs .anti-IgA están involucrados en este tipo de eventos Precauciones ante la necesidad de hemoderivados en estos pacientes.

PRONOSTICO El defecto es permanente En la mayoría de los casos el pronóstico es bueno En las patologías asociadas, el pronóstico, es el de la enfermedad En los casos familiares, control del progreso hacía IDCV

CONCLUSIONES Dosaje previo de IgA sérica, para la validación de los test de importancia diagnóstica en la enf. Celíaca Por el riesgo relativo elevado de este grupo de pacientes, plantear la necesidad de screening para enf. Celíaca en los mismos La importancia en la valoración familiar Para el caso eventual de necesidad transfuncional o IGIV, tomar los recaudos necesarios Por ser la DSIgA la más frecuente de las IDP, tener presente siempre su estudio y el de las patologías asociadas

MUCHAS GRACIAS!!!!! POR SU ATENCION