Cuando un niño nace pequeño para la edad gestacional… HOSPITAL DE NIÑOS SANTÌSIMA TRINIDAD

¿Cómo definimos un Recién Nacido PEG? PEG: Peso y/o Longitud de nacimiento < 2 desvíos estandar (SD) por debajo de la media para la edad gestacional y sexo. Retraso de crecimiento intrauterino (RCIU): disminución de la velocidad de crecimento durante el desarrollo fetal documentado al menos en dos evaluaciones. The most common definition of SGA is a birth weight and/or length more than 2 standard deviations (SD) below the mean in relation to gestational age and sex; 2 SD below the mean corresponds to percentile 2.3 for gestational age, which approximates to the 3rd percentile for gestational age on standard growth charts. As with all statistical comparisons with normative data, it is important to use an appropriate control population as the reference group. The terms SGA and IUGR are often used interchangeably; however, they are not synonymous. For example, a fetus that has experienced IUGR may be born at a size appropriate for its gestational age; that is, its size may not fall below the criteria used to define SGA. Furthermore, IUGR may be transient, affecting the course of fetal development, but having no effect on size at birth. Finally, a child may be born SGA without IUGR; that is, the rate of fetal growth may be normal even though the length and/or weight of the child is below the lowest 3rd percentile.

INTRODUCCIÓN El Retraso de Crecimiento Intrauterino (RCIU) es una entidad de gran relevancia en salud pública, fundamentalmente en los países en desarrollo, desde que se describió en 1989 la relación entre el bajo peso de nacimiento y alteraciones metabólicas asociadas a mayor riesgo cardiovascular en la edad adulta. Barker D y col. Growth in utero, blood pressure in childhood and adult life, and mortality from cardiovascular disease. 1989 BMJ; 298: 564-7. Se ha estimado que entre el 2.3-10% de los recién nacidos, son SGA.

RETARDO DE CRECIMIENTO INTRAUTERINO (RCIU) Normal Peso < -2DS Normal II I 1.6 % (3.3 %) 94.6 % Talla III IV 2.3 % 1.5 % (7.7 %) < -2DS Karlberg J y Albertsson-Wikland K, Ped Res 38:733-739,1995

PEG con recuperación PEG sin recuperación Entre un 80-85 % de estos niños nacidos PEG hacen una recuperan del crecimiento durante los primeros años de vida.

¿Cúales son las causas de Retardo de crecimiento intrauterino? Maternas Nutrición y salud Edad y talla Historia obstétrica Medicamentos y Tóxicos Etnia Placentarias Insuficiencia Infartos Anormalidades Vasculares Medio ambiente Condiciones sociales Tóxicos Altura Contaminación Fetales Anormalidades Genéticas Malformaciones Congénitas Problemas Metabólicos Gestaciones Múltiples

Hipótesis de origen fetal de enfermedades metabólicas El crecimiento fetal normal depende de un medio ambiente intrauterino óptimo; particularmente en relación a la disponibilidad de oxígeno y nutrientes a través de la placenta. Hipótesis de origen fetal de enfermedades metabólicas Hipótesis del “Fenotipo Ahorrativo”: el feto expuesto a un déficit de nutrientes prioriza los mismos a favor de la supervivencia y desarrollo de órganos vitales, tales como el cerebro, a expensas del crecimiento corporal y desarrollo de otros órganos como el páncreas, hígado y músculo. Si bien esta reprogramación es beneficiosa durante la etapa fetal, cuando el niño se enfrenta a condiciones de nutrición adecuada o sobre-nutrición, ésta se vuelve en contra, llevándolo a desarrollar Insulinoresistencia (IR), Intolerancia a la glucosa y Diabetes tipo 2.

Hipótesis de origen fetal de enfermedades metabólicas Hipótesis de las “Células Madres”: En el tejido postnatal existen células madres, que a pesar de estar quiescentes, conservan su capacidad tisular de autorrenovación y regeneración. La malnutrición intrauterina puede reducir el reservorio de células madres y eventualmente llevar en el adulto a un agotamiento temprano de la función de los órganos, especialmente cuando las demandas son mayores. El periodo crítico corresponde a las etapas de proliferación y migración de células madres hacia el destino final en los tejidos. El páncreas, el endotelio, la placa de crecimiento y el cerebro, podrían tener un reservorio de células madres reducido, y no serian capaz de hacer frente a una demanda biológica aumentada, agotando por lo tanto, su potencial de regeneración y reparación.

Consecuencias

Esta entidad es uno de los problemas sanitarios Los niños PEG tienen: 5 veces más probabilidad de morir durante el período neonatal 4 veces más probabilidad durante el período post neonatal 4,7 veces mas mortalidad infantil Esta entidad es uno de los problemas sanitarios más graves de los países en desarrollo

RCIU: consecuencia a corto plazo Aumento de la morbilidad y mortalidad perinatal Hipoxia: asfixia perinatal Hematologico: Policitemia Aspiracion de meconium Metabólico: - Hipoglucemia - Hipocalcemia - Acidosis Hipotermia Neurológico: actividad, auditiva y visual

RCIU: consecuencias a largo plazo Alteraciones del Crecimiento Crecimiento reducido en la infancia (10-15%) Reducida talla final Alteraciones Metabólicas Insulinorresistencia y diabetes tipo 2 Síndrome Metabólico . Riesgo cardiovascular aumentado Problemas Psicosociales Déficit atención. Baja performance intelectual y psicológica Alteraciones óseas Disminución de DMO, osteoporosis. It is important at the outset to recognize the multiple consequences of being born SGA. In addition to the 1 in 10 chance of failure to achieve catch-up growth in infancy, and thus of remaining small into adulthood, being born SGA also increases the risk of short- and long-term metabolic and psychological problems. These include insulin resistance, type 2 diabetes, the metabolic syndrome – which is an association of glucose intolerance, hypertension and dyslipidaemia (also known as syndrome X) – and cardiovascular disease. Various psychosocial problems, including reduced intellectual and psychological performance and professional achievement, have also been demonstrated. These and other sequelae of an SGA birth, including deleterious effects on bone, will be described in more detail in later slides.

Factores de crecimiento insulino-símil (IGFs) en niños nacidos PEG Los IGFs (IGF-I, IGF-II) son producidos por múltiples tejidos bajo el control de GH y otros factores reguladores. Los IGFs actúan como reguladores endócrinos, parácrinos y autócrinos del crecimiento celular.

IGFs, Proteinas de unión y receptores A. La biodisponibilidad y actividad del IGF-I son reguladas por IGFBPs. Las acciones celulares del IGF-I son mediadas a través del receptor de IGF-I (receptor tirosina kinasa). El receptor de IGF-II, manosa 6 fosfato, esta involucrado en el clearence de IGF-II, mas que en transducción de señal de IGFs. Endocrine Reviews 1999

IGFs y sus proteínas de unión En circulación, el 75% de los IGFs está unido a la IGFBP-3 y a la ALS formando un complejo de 150-200 KDa. Un 20-25 % de los IGFs está asociado a proteínas de bajo peso molecular (IGFBP-1). Menos del 1% se encuentra en forma libre.

En los últimos años se ha destacado la importancia de IGF-I, IGF-II, Insulina y sus respectivos receptores en la regulación del crecimiento fetal y el tamaño del nacimiento. El crecimiento postnatal está regulado principalmente por la GH, que estimula la producción local y sistémica de IGF. En el feto, sin embargo, esta hormona juega un rol nulo o escaso ya que el crecimiento es regulado directamente por los IGF.

DETERMINACIÓN DE IGFs EN SUERO Los anticuerpos no detectan IGFs en presencia de IGFBPs Es necesario eliminar las IGFBPs del suero Disociación del IGFs de las IGFBPs. Acidificación a PH  3 Separación de IGFs de IGFBPs. Precipitación con etanol

Niveles de IGF-I varían ampliamente con la edad y el sexo Concentración de IGFBP-3 depende de la edad

DENSIDAD MINERAL OSEA Y VARIABLES BIOQUIMICAS DEL SISTEMA IGF EN NIÑOS PEQUEÑOS PARA LA EDAD GESTACIONAL Silvano Liliana1, Pérez Adriana2, Miras Mirta1, Muñoz Liliana1, Pretel Esteban2, Picotto Gabriela2, Martin Silvia1, Elías Vanina2, Sobrero Gabriela1, De Grandis Susana3, Armelini Pedro3, Tolosa de Talamoni2.   AGA PEG CR PEG SR p SDS IGF-I 0.53 (0.15) 0.55 (0.18) -0.16 (0.17) (a) 0.004 IGF-II (ng/ml) 465 (24) 404 (25) 372 (25) (b) 0.041 IGFBP-3 (ng/ml) 4259 (192) 4007 (232) 3310 (231) (b) 0.009 ALS (µg/dl) 562 (22) 632 (30) 508 (28) (c) 0.014 GHBP (pmol/L) 478.6 (1.1) 549.5 (1.1) 346.7 (1.1) (c) 0.038 Valores medios (error estándar) Diferencias post-hoc entre AGA y SGA SR p=0.009; entre SGA SR y SGA CR p=0.013 Diferencias post-hoc entre AGA y SGA SR p=0.043 en IGF-II y p=0.007 en IGFBP-3 Diferencias post-hoc entre SGA p=0.011 en ALS y p=0.035 en GHBP Los niños SGA-sr mostraron valores séricos de IGF-I, IGFBP3 y ALS más bajos con respecto a los controles y a los SGA-cr (p< 0.01).

Acciones de IGF-I IGF-I es un péptido anabólico que estimula el crecimiento del esqueleto. IGF-I estimula la función del osteoblasto maduro y la formación ósea. Puede disminuir la apoptosis de los osteoblastos. Tiene un papel importante estimulando la síntesis de proteínas de la matriz ósea (colágeno tipo I). Diferencia post hoc entre PEG SR y control (p=0.044) Diferencia post hoc entre PEG SR y control (p=0.038) y PEG SR con PEG CR (p=0.041) La DMO de niños PEG-SR fue estadísticamente menor a la de niños PEG-CR y controles (p<0.01).

Caso clínico 1

RNT/PEG 2050 grs -2.6 SDS Longitud: 45 cm -2.17 SDS Paciente MJ Niña de 6 años de edad que consulta por pubarca precoz de 3-4 meses de evolución y sobrepeso desde los 3-4 años. Antecedentes personales: Embarazo 38 semanas . RCIU diagnosticado por ecografía . Posible insuficiencia placentaria. Cesárea. RNT/PEG 2050 grs -2.6 SDS Longitud: 45 cm -2.17 SDS Apgar: 7-8 . Presentó hipoglucemia a las 24 hs. Internada en neonatología 7 días. Screening endocrino metabólico (-) Alimentación: LM 2 meses. Fórmula desde el nacimiento. Buena recuperación pondoestatural en el 1er año. Presenta conducta hiperfágica. No respeta horarios. Preferencia por hidratos de carbono. Buen desarrollo psicomotor. Cursa 1er grado. Muy inquieta. Atención dispersa. Escasa actividad física. Antecedentes familiares: Hija única . Padres sanos.

Examen físico: Peso: 25 Kg( Pc 90-97) Talla: 110cm (Pc 25) - 0.7 SDS IMC: 20.6 Kg/m² (>Pc 97) P/T:130% Distribución abdominal de la grasa. Pubarca grado II

PEG con crecimiento compensatorio Obesidad Pubarca precoz Estudios complementarios: Glucemia: 96 mg % Insulina: 8 uUI/ml HOMA: 1.89 Colesterol total: 150 mg%, Triglicéridos: 190 mg% Pautas de alimentación. Derivación a nutricionista. Aumentar actividad física. Controles periódicos con pediatra de cabecera con la recomendación de seguimiento para prevención del desarrollo de un síndrome metabólico.

Fisiopatología Síndrome metabólico

Caso clínico 2

Siempre presentó crecimiento subnormal para la edad. Paciente PM Paciente de sexo masculino derivado por pediatra de cabecera por talla baja a los 2 años 5 meses. Siempre presentó crecimiento subnormal para la edad. Antecedentes Personales: Embarazo 40 semanas. PN : 2240 gs -3.61 SDS Longitud: 46 cm -3.38 SDS PC 34 cm RNT/PEG Alimentación: LM exclusiva 6m . Fórmula maternizada hasta 1 año. Semisólidos 6 meses. Buena tolerancia. Desarrollo psicomotor: normal. Antecedentes patológicos: Otitis a repetición.

Examen físico: 2 años 5 meses Talla: 80 cm - 2,7 SDS Peso: 10, 2 Kg P/T: 95% IMC: 15 Kg/m² (Pc 35) Talla materna: 155 cm Pc 18 - 0.93 SDS Talla paterna: 164 cm Pc10 - 1.29 SDS 2 hermanos sanos 8 y 10 años , tallas en Pc10 No presenta dismorfias. Talla baja armónica . No bocio. Considerando RNT/ PEG sin dismorfias ni patología Se aguarda crecimiento compensatorio espontáneo a evaluar dentro de los primeros 3 a 4 años de edad.

Estudios complementarios: Citológico completo, glucemia, función renal, hepática, metabolismo fosfo-cálcico, ionograma y proteinograma: normales Función tiroidea : TSH: 2,8 uU/ml T4libre: 0.92 ug/dl EO: 1 año 9 meses para EC : 2 años 6 meses Urocultivo, coproparasitológico: (-) Ecografía renal : normal Rx silla turca: normal Ac IgA Antiendomisio, IgA Antigliadina y Antitransglutaminasa (-) Ig A sérica: normal

Peso: 14,5 kg P/T: 95% IMC: 15,4 Kg/m² Evolución: A los 5 años 4 meses: Talla: 97 cm –2,9 SDS Peso: 14,5 kg P/T: 95% IMC: 15,4 Kg/m² Velocidad de crecimiento 4.5cm /año -2 SDS I: 1 año EO: 3 años 9 meses para EC : 5 años 4 meses. Se reevalúa para enfermedad celíaca : AGA ,EMA, Antitransglutaminasa (-) Ig A sérica: normal Test TRH: TSH basal: 2.48 uU/ml 25 min: 14 60 min: 10 90 min: 8 IGF1: 82 ng/ml (- 0.5 SDS) (VR 42-422)

A los 7 años: Talla : 104 cm -3.1 SDS Peso: 17,5 kg P/T: 99% IMC: 16,2 Kg/m² Velocidad de crecimiento: 4,5 cm /año - 2 SDS IGF1: 54.9 ng/ml (-1.11 SDS) (VR 42-422) Dosaje Hormona de crecimiento bajo estímulo de arginina. Basal: 1 ng/ml 30 min: 10 ng/ml 60 min: 5 ng/ml 90 min: 1.13 ng/ml

Se indica tratamiento con Hormona de Crecimiento * Talla baja -3.3 SDS * Velocidad de crecimiento subnormal que no le permite crecimiento de recuperación * IGF1 en límite inferior *Respuesta de GH a estímulo farmacológico suficiente Se indica tratamiento con Hormona de Crecimiento recombinante a 0,75 U/Kg.

A los 9 años: Talla: 117,2 cm - 2.4 SDS Peso: 19,5 Kg P/T: 91 % IMC: 14,2 Kg/m² V de crecimiento: 8.4 cm/año Pc > 99 + 4 SDS IGFI: 334 ng/ml (1.61 SDS) IGFBP3: 2643 ng/ml

Caso clínico 3

PN: 1940 gs -2.6 SDS Longitud: 42,5 cm -3.28 SDS RNT/PEG Paciente CJ Paciente de sexo masculino de 12 años de edad derivado por pediatra de cabecera por talla baja con diagnóstico presuntivo de insuficiencia somatotrófica. Antecedentes perinatales: 37 semanas de edad gestacional, parto eutócico. PN: 1940 gs -2.6 SDS Longitud: 42,5 cm -3.28 SDS RNT/PEG Antecedentes patológicos: parálisis facial congénita, sepsis neonatal. Antecedentes familiares: Hijo único. Talla materna: 156, 5 cm Pc 17 - 0.9 SDS. Se desconoce talla paterna.

Examen físico: EC: 12 años Talla 123,2 cm - 3.4 SDS Peso: 21 Kg P/T: 89 % IMC:12 Kg/m² Facie triangular, con leve asimetría, paladar alto, orejas de implantación oblicua, alteración de la implantación dentaria, clinodactilia del 5º dedo bilateral, sindactilia entre 2º y 3º ortejos. Testes por 2-3 ml en escroto. VP G I de Tanner. GH/Arginina (ng/ml): 0.46 - 0.32 - 0.47 - 0.26 GH/Insulina ( ng/ml ): 0.28 - 0.42 - 0.6 - 2.19 – 2 EO: 8 años para EC 12 años RMN cerebral: glándula hipofisaria hipoplásica.

RNT/PEG con fallo en la recuperación postnatal Fenotipo compatible con Síndrome de Silver Russel presuntivamente asociado a deficiencia de Hormona de Crecimiento.

PEG sin deficiencia de Hormona de Crecimiento A los 12.4 años: Talla: 125.7 cm -3.2 SDS Peso: 22,9 Kg P/T: 90 % IMC: 14.4 Kg/m² Velocidad de crecimiento: 7.7 cm/año Pc >99 +3.2 SDS en 0.3 año Función tiroidea normal. Testosterona: 97 ng/ml Curva TRH/TSH (uUI/ml): 2 – 13 – 10.5 – 7.5 Se solicita GH/Clonidina post priming (ng/ml): 0.01 – 0.5 – 3.1 – 4.8 – 5.5 – 5.2 – 11 Inicia pubertad: Testes 4 ml Se solicita interconsulta a Servicio de Genética, para confirmar diagnóstico presuntivo de Síndrome de Silver Russell. CARIOTIPO: 46 XY PEG sin deficiencia de Hormona de Crecimiento

Diagnóstico clínico: Síndrome de Silver - Russell Trastorno congénito, la mayoría de las veces esporádico, aunque en algunas familias se ha demostrado un patrón hereditario AR ligado a traslocación en el brazo largo del Cr 17 y en otras, AD o incluso ligado al Cr X, todos con expresividad variable. Diversos rearreglos cromosómicos incluyendo Cr 15 en anillo, deleción de la porción proximal del brazo largo del Cr 8 y disomía uniparental materna del Cr 7. Retraso de crecimiento pre y post natal. Características craneofaciales y somáticas particulares (cara triangular con asimetría facial y corporal).

A los 13.6 años: Talla: 134,9 cm - 2.8 SDS Peso: 26,9 Kg P/T: 92 % IMC: 14.7 Kg/m² VC: 9.1 cm/año Pc 89 +1.3 SDS en 0.5 año Testes 8 ml IGFI: 441 ng/ml (1.5 SDS) IGFBP3: 2747 ng/ml EO disociada: 10 años 6 meses para EC de 13 años A los 14.4 años: Talla: 142,2 cm - 2.5 SDS Peso: 30,5 Kg P/T: 90 % IMC: 15.1 Kg/m² VC: 9.1 cm/año Pc 40 - 0.3 SDS en 0.8 año Testes 10-12 ml VP G IV de Tanner

A los 15. 3 años: Talla: 146,3 cm - 2. 5 SDS Peso: 34 kg P/T: 92 % IMC: 15.8 Kg/m² VC: 4 cm/año Pc 2 -2.1 SDS en 1 año Testes 12 ml. EO: 14 años para EC de 15.3 años. Predicción de talla adulta: 160,1 cm - 2.2 SDS A los 16.6 años: Talla: 148 cm - 2.8 SDS Peso: 39.5 Kg P/T: 98% IMC: 18 Kg/m² VC: 1,5 cm/año Pc 9 - 1.3 SDS I: 1.2 años Testes 15 ml VP G IV de Tanner

A los 19.8 años:Talla 149.3 cm -3.8 SDS Talla Final Peso: 38,4 Kg P/T: 98% IMC: 17 Kg/m² Testículos: 15 ml

Beneficios del Tratamiento con Hormona de Crecimiento en niños nacidos PEG Boguszewski M et al. Acta Paediatr 1998;87:257–63.

Conclusiones La incidencia de niños nacidos pequeños para edad gestacional es relativamente frecuente (3-10%). Se ha establecido que diferentes enfermedades de la vida adulta están relacionadas al tamaño de nacimiento y particularmente al crecimiento posnatal temprano. Evidencias sugieren que algunas de las consecuencias metabólicas de la reprogramación fetal podrían ser atenuadas asegurándose una recuperación de crecimiento adecuada, y evitando sobretodo la ganancia de peso excesiva. Consecuencias a corto plazo aumento de mortalidad neonatal e infantil Consecuencias a largo plazo talla baja, síndrome metabólico, alteraciones cardiovasculares, etc

Conclusiones Caso clínico 1 *PEG con crecimiento de recuperación, pubarca precoz, obesidad, déficit de atención. Caso clínico 2 *PEG sin crecimiento de recuperación, IGFs bajos, pruebas de estímulo para GH normales. Caso clínico 3 *PEG sin crecimiento de recuperación, puber, síndrome de Silver Rusell, IGFs normales, pruebas de estímulo para GH normales, talla final baja.

Muchos avances se han realizado desde 1989, donde se describió la relación entre el bajo peso de nacimiento y el desarrollo de enfermedades en la vida adulta, para prevenir consecuencias endocrina-metabólicas a largo plazo de esta condición, pero poco hemos logrado en la prevención de “uno de los problemas mas importantes en salud pública, el RCIU”.

Muchas gracias.