Andrea Marquez Lopez Mato. Instituto de Psiquiatría Biológica Integral De las “R” a las “F” QUE PRETENDEMOS COMO EXiTO EN LA DEPRESIÓN? Andrea Marquez Lopez Mato. Instituto de Psiquiatría Biológica Integral www.ipbi.com.ar

Medica psiquiatra. Psiconeuroinmunoendocrinologia Medica psiquiatra. Psiconeuroinmunoendocrinologia. Especialista en dolor.

DSM-5 Criterios de Depresión Mayor Sentido de Culpa Falta de concentración Pérdida de Peso o sueño Ideación suicida Desmotivación Fatiga Agitación Humor deprimido Anhedonia

El universo de la Depresión MDD Sintomas somáticos Síntomas afectivos Problemas de Memoria Ideaciones Obsesivas Concentración Pérdida de Interés Ideación Suicida Aislamiento Social Ansiedad Labilidad Emocional Irritabilidad Tristeza Anhedonia Voluntad Dolor Físico Alteración Sueño Fatiga Retardo Psicomotor Sexual Alimenticia Síntomas cognitivos TRATAMIENTO DE COGNICION Y EMOCION. SIMPOSIO SERVIER: AAP 2014

Objetivos de tratamiento de acuerdo a lo que teniamos para tto (TC Objetivos de tratamiento de acuerdo a lo que teniamos para tto (TC. SSRI) Lopez Mato 2008 Respuesta Remisión Puntuación HAM-D 7 Paciente VIRTUALMENTE asintomático funcionamiento psicosocial/ ocupacional restaurado Disminución 50% a partir de la línea basal en HAM-D o MADRS Puntuación CGI de 1 ó 2 Frank et al. Arch Gen Psychiatry 1991; 48: 851-855. Thase et al. J Clin Psychiatry 1997; 58: 393-398. Cunningham. Ann Clin Psychiatry 1997; 9: 157-164.

Persistencia de depresión subclínica Síntomas residuales HAM-D score entre 7–10 Persistencia de depresión subclínica Anhedonia-ansiedad Significativo deterioro de relaciones interpersonales Predictor de recaida 76% relapse Paykel 1995

Anhedonia Condición en que se ha perdido, parcial o totalmente, la capacidad de sentir placer Determina ausencia de reactividad a todo estímulo, falta de interés, y aplanamiento afectivo La encontramos en Depresión Mayor, Esquizofrenia, Dependencias de Substancias, parkinson, etc. Ampliada de Martinotti, APSA 2014

Anhedonia Introducido en 1897 por Ribot para describir el estado mental de determinados pacientes que parecían no experimentar placer ante situaciones generalmente consideradas como placenteras. Del mismo modo que a la insensibilidad para el dolor se le llamaba “anestesia”, decidió llamar a la insensibilidad para el placer “anhedonia” Ampliada de Martinotti, APSA 2014

Anhedonia Puede - preceder el inicio de la depresión (Dryman 1991) - ser predictiva falta de resultado después de 12 m (Spijker 2001) - ser síntoma residual después del tratamiento (Taylor 2010) - asociarse con la disfunción del sistema de recompensa del cerebro (Keedwell 2005) - ser parte de otro sindrome asociado (Lopez Mato )

Anhedonia Anhedonia depresiva Anhedonia en los trastornos alimentarios Un nivel significativo de anhedonia ha sido descrito en mas del 50% de pacientes con diagnostico de trastorno mental Silverstone P. Is anhedonia a good measure of depression? Acta Psychiatr Scand 1991;83:249-50. - Anhedonia psicotica Anhedonia depresiva Anhedonia en los trastornos alimentarios Anhedonia en los trastornos de abuso substancias Anhedonia en el Parkinson .

La Anhedonia está asociada con un 1 La Anhedonia está asociada con un 1.5 de Aumento de Riesgo de Mortalidad en POST-PCI por 7 años Anhedonia, masculino, edad, diabetes predicen mortalidad, β-bloqueantes y estatinas predicen disminucion de mortalidad No hay demostracion de ninguna influencia de los afectos negativos Damen N, et al. Eur j Prevent Cardiology. 2012.

La ausencia de síntomas depresivos a la presencia de bienestar no es igual a la presencia de bienestar La risa ella sola ha cavado mas túneles útiles que todas las lagrimas de la tierra JC

*aumento de afectos negativos y **disminución de afectos positivos Importancia de tener en cuenta síntomas afectivos negativos y positivos Depresión es *aumento de afectos negativos y **disminución de afectos positivos *Animo depresivo, síntomas ansiosos, ideación de culpa, irritabilidad, sentimiento de soledad, temor… ** Placer , interes, energía, entusiasmo, motivación, alerta…

Modo simple de evaluar la recuperación del afecto positivo y la capacidad funcional ¿Ha perdido Ud. interés o placer en sus actividades ahbituales? ¿Le falta energía o se siente muy cansado o deprimido? ¿No está ya motivado para las cosas básicas? ¿Sus síntomas an interferido con sus actividades laborales, familiares o sociales? Depresión es llorar para la Cosmopolitan y falta de disfrute o placer para Kraepelin, nosotros y los pacientes (Lopez Mato 2000)

Nuevos enfoques de las “R” a las “F” Respuesta Remisión Funcionalidad Felicidad Que es el placer? Podemos medir la felicidad o el placer?

El placer Se caracteriza por cuatro aspectos: . Se caracteriza por cuatro aspectos: Una fuerte anticipación del placer (principalmente dopaminergico); Una memoria gratificadora (rewarding) de la experiencia (principalmente opioidergico); La voluntad de conseguirlo; La tendencia continua a buscarlo y a intentar toda conducta que pueda reproducir la experiencia Ettenberg A. Anhedonia. In: Costello C, Symptoms of schizophrenia. New York: Wiley 1993 2 niveles principales: -Nivel apetitivo: el placer de la conquista -Nivel de consumicion: el goce de la experiencia placentera

¿Mediciones? SHAPS: Snaith-Hamilton Pleasure Scale (14 items) PANAS: Positive and Negative Affect Scale (20 items) HADS subscale: Hospital Anxiety and epression Scale (4 items) MASQ: Mood and Anxiety Scale (77 items) EIS: Emotional Itensity Scale (30 items) EISR: Emotional Itensity Scale – reduced (17 items) LEIS: Laukes emotional itensity scale (18 items) (vs usual state) OQESA: Oxford Questionnaire of Emotional Side Effects of ADS (26 tems)

SHAPS (Snaith Hamilton Pleasure Scale) 1 Disfruto de mi programa favorito de radio o televisión 2 Disfruto estar con mi familia o amigos 3 Disfruto mis pasatiempos 4 Disfruto de mi comida favorita 5 Disfruto de un baño caliente o refrescante 6 Me causa placer percibir el aroma de las flores, de la brisa o del pan recién hecho 7 Disfruto ver a otras personas sonreír

SHAPS (Snaith Hamilton Pleasure Scale) 8 Disfruto el verme bien cuando trato de cuidar mi apariencia 9 Disfruto leer un libro, una revista o el periódico 10 Me resulta muy agradable el tomar una taza de café, de té o de mi bebida favorita 11 Me produce placer el fijarme en pequeños detalles como un día soleado o una llamada telefónica de un amigo 12 Disfruto un paisaje o una vista hermosa 13 Disfruto el poder ayudar a otros 14 Disfruto cuando otras personas me halagan

IRSS e IRSNA actúan sobre todo en el afecto negativo Muy buena respuesta en disminuir síntomas negativos sin aumentar los positivos. Contento el médico y sus escalas pero NO el paciente y su flia ATD blUNTt sexual functions, feeliINGg of love. Brausser D, 10. 14 medscaPE

IRSS e IRSNA actúan sobre todo en el afecto negativo Pacientes con IRSS e IRSNA describen reducción de emociones positivas Síntomas como pérdida de placer responden lentamente a los IRSS ATD serotoninérgicos se asocian a reducción del efecto positivo Funcionamiento diario puede permanecer deteriorado aún después de la remisión

Eficacia de Agomelatine en anhedonia . ANHEDONIA Snaith Hamilton Pleasure Scale

Eficacia de Agomelatine en anhedonia . Estudio abierto con 30 pacientes. Tratados con agomelatina 25-50 mg, seguimiento de 8 semanas Reducción del nivel de anhedonia según la escala SHAPS Buen porcentaje de sujetos + Ausencia de efectos colaterales y pacientes adherentes al tratamiento Giannantonio, Martinotti. 2011

Eficacia de Valdoxan en disminuir afectos negativos y restaurar afectos positivos MAthYS en 6 semanas Tristeza Irritabilidad Pánico Ansiedad Furia Alegría

Afectos positivos y funcionamiento Eficacia de Valdoxan Afectos positivos y funcionamiento Motivación Reactividad emocional Velocidad cognitiva Función psicomotora Percepción sensorial Estudio observacional D-Change

Cambios afectos negativos y positivos con Valdoxan tristeza 1 2 3 4 1 2 3 4 1 2 3 4 Week 0 Week 2 Week 6 felicidad 1 2 3 4 1 2 3 4 1 2 3 Week 0 Week 2 Week 6 Poster submitted to EPA 2014 0=never, 1=occasionaly, 2=frequently, 3=very frequently, 4=constantly

Conclusiones del SANAR Nuevos vs recidivantes Gargollof D, Gargollof P, Herbst L, Marquez M, Parisi M. 2013

SANAR Gargollof D, Gargollof P, Herbst L, Marquez M, Parisi M. 2013

Valdoxan mejora retardo psicomotor y cognición a las 6-8 semanas Estudio observacional DAVANTAGE

Eficacia de Agomelatina en anhedonia vs Venlafaxina .

Eficacia de Agomelatina en anhedonia vs Venlafaxina Caracteristica demografica 60 pac Edad media: 40.20 años (± 9.4) 61% de mujeres Número de episodios depresivos anteriores: Agomelatine group: 2.6 Venlafaxine group: 2.5 Duración (meses) del episodio actual: 3.2 (±2.2) Agomelatine 3.3 (±2.4) venlafaxine . Martinotti G, et al. Agomelatine versus venlafaxine XR in the treatment of anhedonia in major depressive disorder: A pilot study J Clin Psychopharmacol. 2012;32:487-491

Agomelatina vs Venlafaxina Efecto en Depresión, Ansiedad y Anhedonia Snaith-Hamilton Pleasure Scale (SHAPS) Hamilton Depression Rating Scale (HAM-D) Hamilton Anxiety Rating Scale (HAM-A) . Martinotti G, et al. Agomelatine versus venlafaxine XR in the treatment of anhedonia in major depressive disorder: A pilot study J Clin Psychopharmacol. 2012;32:487-491

Depresión: Ruptura Reloj Circadiano Cambios de fase Cambios neurogénesis Alteración temperatura Alteración melatonina Alteración cortisol Altered circadian rhythms have been associated with multiple diseases, including depression (Bechtold 2010, p. 192A). Several biological processes are controlled by circadian rhythms; these are altered when circadian rhythms are altered. Such biological processes include the phase of sleep-wake cycles, body temperature, melatonin, and cortisol (Tardito 2009, p. 152A). Depresión Stephen M. Stahl, MD, PhD; University of California, San Diego. 35 35

Neurotrofinas Las neurotrofinas son moléculas que intervienen en el trofismo y la plasticidad neuronal. El primer representante de las neurotrofinas (Factor de Crecimiento Nervioso o Nerve Growth Factor o NGF), fue descubierto por Rita Levi-Montalcini en 1951. .

BDNF Polymorphism May Influence HPA Regulation in MDD Patients Val/Val (n=110) Val/Met (n=65) Met/Met (n=12) 12 100 μg hCRH Time: p<0.001 Time x group: p=0.022 Group: p=0.017* 400 100 μg hCRH Time: p<0.001 Time x group: p=0.015 350 10 300 8 250 ACTH (pmol/L) 6 Cortisol (nmol/L) 200 150 4 100 2 50 PURPOSE OF THE SLIDE To show data that genetic influences are associated with neuroendocrine dysregulation responsible for major depressive disorder (MDD). KEY POINTS1 “At admission, the dexamethasone/corticotropin-releasing hormone (DEX/CRH) test was performed in 187 drug-free inpatients suffering from major depression (n=174) or depressed state of bipolar disorder (Diagnostic and Statistical Manual-Fourth Edition criteria) (n=13).” “Genotyping of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) Val66Met polymorphism was carried out using the fluorescence resonance energy transfer (FRET) method.” “Homozygous carriers of the Met/Met genotype showed a significantly higher hypothalamic–pituitary–adrenal (HPA) axis activity during the DEX/CRH test than patients carrying the Val/Val or Val/Met genotype (adrenocorticotropic hormone [ACTH], cortisol).” Glucocorticoid receptors are insensitive in those with Met/Met polymorphism of the BDNF gene. Meaning that in subjects with the Met/Met polymorphism, there is a boost of CRH. But ACTH and cortisol go up! “Findings show the hypothesized association between HPA axis dysregulation and reduced neuroplasticity in depression and are consistent with the assumption that BDNF is a stress-responsive intercellular messenger modifying HPA axis activity.” BACKGROUND Both neurotrophic and HPA activity are involved in the pathogenesis of MDD.1 A variation in the BDNF gene (Val66Met) affects the function of BDNF in neurons, predicts variation in human memory, and is associated with several neurological and psychiatric disorders.1 If unmedicated depressed patients are injected with the exogenous steroid dexamethasone 1.5 mg at 11 PM the evening before that will suppress corticotropin-releasing factor (CRF) and corticotropin-releasing hormone (CRH), cortisol-promoting signal should be at a low point as receptors are filled (suppressing the HPA axis).2 If cortisol receptors are insensitive and the homeostatic feedback loop is not working, there should be a jump in ACTH and cortisol.2 REFERENCES Schule et al. Brain-derived neurotrophic factor Val66Met polymorphism and dexamethasone/CRH test results in depressed patients. Psychoneuroendocrinology 2006;31(8):1019–25. Pariante et al. Glucocorticoid receptors in major depression: relevance to pathophysiology and treatment. Biol Psychiatry 2001;49(5):391–404. 15:00 15:15 15:30 15:45 16:00 16:15 15:00 15:15 15:30 15:45 16:00 16:15 Dex-CRH test was performed in unmedicated, depressed patients, 5 days after admission. *Post-hoc tests for the significant ‘‘group’’ effect in ACTH measurements in the whole patient group: Met/Met vs Val/Val: p=0.015; Met/Met vs Val/Met: p=0.076; Val/Val vs Val/Met: p=0.958. ACTH=Adrenocorticotropic hormone; BDNF=Brain-derived neurotrophic factor; hCRH=Hypothalamic corticotropin-releasing hormone; HPA=Hypothalamic–pituitary–adrenal axis; MDD=Major depressive disorder; Met=Methionine; Val=Valine. Schule et al. Psychoneuroendocrinology 2006;31(8):1019-25.

BDNF and 5-HTT Polymorphism Increases the Prevalence of MDD After Stress Korea n=732 > age 65 521 followed 2.5 yrs 5-HTTLPR BDNF 40 50 Short/Short allele Val/Val allele 35 Short/Long 45 Val/Met Long/ Long 40 Met/Met 30 35 25 30 Prevalence of Depression (%) 20 Prevalence of Depression (%) 25 15 20 15 10 PURPOSE OF THE SLIDE To show that there is a genetic association between the occurrence of stressful life events and the prevalence of depression. KEY POINTS1 “In 732 Korean community residents aged >65 years, diagnosis of depression (Geriatric Mental State Schedule), information on stressful life events (SLEs), and genotypes for the serotonin transporter gene (5-HTTLPR) (short/long allele) and brain-derived neurotrophic factor (BDNF) (Val/Met allele) were ascertained.” “Of those without depression at baseline, 521 (88%) were followed-up 2.5 years later.” “Interactions between SLEs and two genotypes were investigated for both prevalence of depression at baseline and incidence of depression at follow-up.” “These figures suggest that environmental risk of depression is modified by at least two genes and that gene–environment interactions are found even into old age.” BACKGROUND “It has been reported that the functional polymorphism in 5-HTTLPR modifies the association between SLEs and depression in child, adolescent, and adult populations.”1 “The objective of this study was to replicate this finding in elders and, additionally, to test modifying effects of the BDNF Val66Met polymorphism.”1 The short allele at 5-HTTLPR for the serotonin-reuptake transporter (SLC6A4) is associated with lower transcriptional efficiency, reducing neurotransmitter availability by approximately 50%.2 REFERENCES Kim et al. Interactions between life stressors and susceptibility genes (5-HTTLPR and BDNF) on depression in Korean elders. Biol Psychiatry 2007;62:423–28. Fredericks et al. Healthy young women with serotonin transporter SS polymorphism show a pro-inflammatory bias under resting and stress conditions. Brain Behav Immun 2010;24(3):350–57. 10 5 5 1 2 3+ 1 2 3+ Number of Stressful Life Events Number of Stressful Life Events 5-HTTLPR=Serotonin transporter gene linked promoter region; BDNF=Brain-derived neurotrophic factor; MDD=Major depressive disorder.; Val-Valine; Met=Methionine. Kim et al. Biol Psychiatry 2007;62(5):423-28.

Relationship of Inflammatory Cytokines and Neurotrophic Factors to Depression 35 35 30 30 25 25 HAMD-17 Score 20 20 HAMD-17 Score 15 15 10 10 5 5 PURPOSE OF THE SLIDE To uncover the association between brain-derived neurotrophic factor (BDNF), interleukin-6 (IL-6), and depression.   KEY POINTS This Japanese study analyzed the plasma levels in depressed patients and healthy age- and sex-matched controls. The depressed patients were treated with either a selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI), paroxetine, sertraline, or fluvoxamine; or a serotonin–norepinephrine reuptake inhibitor (SNRI), milnacipran, for 8 weeks. Plasma levels of IL-6 were significantly higher in the depressed group than in the healthy control group. There was a positive correlation with the 17-item Hamilton Depression Rating Scale (HAMD-17) scores. Plasma levels of BDNF were significantly lower in the depressed group than the healthy control group. There was a negative correlation with the HAMD-17 scores. These results suggest that both plasma BDNF and IL-6 levels reflect the severity of depression in patients.  REFERENCE Yoshimura et al. Higher plasma interleukin-6 (IL-6) level is associated with SSRI- or SNRI-refractory depression. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2009;33(4):722–76. r=0.376; p=0.0062 r=-0.353; p=0.0012 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 1.6 1.8 2.0 pIL-6 (pg/mL) pBDNF (ng/mL) Positive correlation between depression and IL-6 Negative correlation between depression and BDNF BDNF=Brain-derived neurotrophic factor; HAMD=Hamilton Depression Rating Scale; pBDNF=Plasma brain-derived neurotrophic factor; pIL-6=Plasma interleukin-6. Yoshimura et al. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2009;33(4):722-26. Copyright Elsevier (2009). 39

Psychoneuroimmunology PURPOSE OF THE SLIDE To discuss how glial cells and neurons interact.   KEY POINTS This is an image of the effects of the central nervous system (CNS) inflammatory cascade on neural plasticity. Microglia are the primary recipients of peripheral inflammatory signals that reach the brain. Activated microglia initiate an inflammatory cascade releasing relevant cytokines, chemokines, inflammatory mediators, and reactive nitrogen and oxygen species (RNS and ROS, respectively), and induce mutual activation of astroglia, thereby amplifying inflammatory signals within the CNS. Cytokines, including interleukin-1 (IL-1), interleukin-6 (IL-6), and tumor necrosis factor-alpha (TNF-α), as well as the interferons-alpha and gamma (IFN-α and IFN-γ) from T cells, induce the enzyme, indolamine 2,3 dioxygenase, which metabolizes tryptophan (TRP), the primary precursor of serotonin (5-HT), into quinolinic acid (QUIN), a potent N-methyl-D-aspartate (NMDA) agonist and stimulator of glutamate release. Multiple astrocytic functions are compromised due to excessive exposure to cytokines, QUIN, and RNS or ROS, ultimately leading to downregulation of glutamate transporters, impaired glutamate reuptake, and increased glutamate release, as well as decreased production of neurotrophic factors. Of note, oligodendroglia are especially sensitive to the CNS inflammatory cascade and suffer damage due to overexposure to cytokines such as TNF-α, which has a direct toxic effect on these cells, potentially contributing to apoptosis and demyelination. The confluence of astrocytic glutamate release, its inadequate reuptake by astrocytes and oligodendroglia, activation of NMDA receptors by QUIN, increased glutamate binding and activation of extrasynaptic NMDA receptors (accessible to glutamate released from glial elements and associated with inhibition of BDNF expression), decline in neurotrophic support, and oxidative stress ultimately disrupt neural plasticity through excitotoxicity and apoptosis. REFERENCE Miller et al. Inflammation and its discontents: the role of cytokines in the pathophysiology of major depression. Biol Psychiatry 2009;65(9):732–41. 5-HT=Serotonin; BDNF=Brain-derived neurotrophic factor; GLU=Glutamate; IDO=Indolamine 2,3 dioxygenase; NMDA=N-methyl-D-aspartate; QUIN=Quinolinic acid; RNS=Reactive nitrogen species; ROS=Reactive oxygen species; TNF=Tumor necrosis factor; TRP=Tryptophan. Miller et al. Biol Psychiatry 2009;65(9):732-41. Copyright Elsevier (2008). 40

Valdoxan aumenta el BDNF en neocortex prefrontal Es necesaria la sinergia MLT y 5 HT2 para aumentar BDNF. *p<0.001 * Valdoxan MT1 MT2 5-HT2C BDNF mRNA Levels (% Vehicle) 50 100 150 200 250 Valdoxan + Melatonin Antagonist Melatonin 5-HT2C Antagonist Vehicle Valdoxan administered to rats increased BDNF expression over vehicle in the prefrontal cortex, an area very important in the pathogenesis of depression. In the same experiment, melatonin (the natural MT1 and MT20 agonist) and S32006 (a 5-HT2C antagonist) and a melatonin receptor antagonist (S22153) coupled with Valdoxan were used as controls. As you can see here, neither of those mechanisms had a significant effect on the expression of BDNF. In addition, when Valdoxan treatment was administered with an antagonist of melatonin MT1 and MT2 receptors, the potency of Valdoxan was lost. This suggests that the unique synergy of Valdoxan is necessary to increase BDNF (Molteni 2010, p. 151A). Molteni R, Racagni G, Riva M et al. World J Biol Psychiatry. 2010. Stephen M. Stahl, MD, PhD; University of California, San Diego. 41

Valdoxan es el ATD que hubiera elegido Kraepelin

Nuevos enfoques de las “R” a las “F” Respuesta Remisión Funcionalidad Felicidad Que otra letra pondremos?: la “C” Cogniciones Contacto

Los afectos son también cogniciones! Afectos vienen de cogniciones? Cogniciones vienen de emociones? Marcador somático Damasio “Feelings are mental representations of body states” Experiencia con Botox The Power of emotions Botox y psiquiatría AAP 2014. Lunes Mente y cuerpo…. La mente es mas que el cerebro Pero no hay mente sin cerebro Cambiaras el cerebro y cambiaras la mente Pero cambiaras la mente y cambiaras el cerebro Lopez Mato 2008

ANDREA MARQUEZ LOPEZ MATO www.ipbi.com.ar De mi se dirá que soy un escritor cómico a lo sumo. Y será cierto. No aspiro a un Nobel. Yo me doy por muy bien pagado cuando alguién se me acerca y me dice: “Con vos aprendí y me cagué de risa” RF MUCHAS GRACIAS ANDREA MARQUEZ LOPEZ MATO www.ipbi.com.ar