Calcificaciones extra-óseas en la IRC: diagnóstico y posibilidades terapéuticas Walter Douthat Ateneo de Nefrologia Hospital Privado-Centro Médico de Córdoba Escuela de Posgrado, Universidad Católica de Córdoba

Calcificaciones vasculares Tipos histopatologicos Diagnostico Epidemiologia Fisiopatogenia Actuales conocimientos en su manejo

Calcificaciones patológicas METASTASICA: En tejido normal por alteraciones en el metabolismo del calcio y fósforo. DISTROFICA: En tejido dañado o necrótico en ausencia de alteraciones del metabolismo del calcio y fósforo.

Calcificaciones vasculares patológicas INTIMA: proceso ateroesclerotico no afecta el musculo liso. Con o sin IRC. MEDIA ELASTICA: alrededor del musculo liso en ausencia de ateroesclerosis o inflamacion. Principalmente IRC o DBT. Esclerosis de Mockembec

Patron Vascular INTIMA: arterias de gran o mediano tamańo. MEDIA ELASTICA: cualquier tamańo, incluyendo pequeńas arterias. *ARTERIOLOPATIA UREMICA CALCIFICANTE (calcifilaxis) afecta la media de arteriolas

TEJIDOS AFECTADOS  MORBILIDAD - MORTALIDAD CALCIFICACIONES CARDIOVASCULARES Válvulas Mitral y Ao Miocardio Coronarias Grandes Arterias (Ao, Ilíacas y Carótidas) ICC Arritmias CALCIFICACIÓN TEJIDOS BLANDOS Infartos intestinales Pulmonares SNC Cornea y conjuntivas CALCIFILAXIS Necrosis de piel Peneana abdomen Extremidades Amputaciones  MORBILIDAD - MORTALIDAD

Calcificaciones vasculares Tipos histopatologicos Diagnostico Epidemiologia Fisiopatogenia Actuales conocimientos en su manejo

A simple vascular Calcification score predicts cardiovascular risk in haemodialysis patients Adragao, Neprol Dial Transp 2004

A simple vascular Calcification score predicts cardiovascular risk in haemodialysis patients London et al. KI 2005

DIAGNOSTICO RADIOLOGICO

EVALUACION DE CALCIFICACIONES CORONARIAS EBCT SCANNING EVALUACION DE CALCIFICACIONES CORONARIAS SCORE CORONARIO RIESGO 1 - 100 100 – 400 > 400 Muy Bajo Bajo Moderado Alto Rumberger et al. Mayo Clin Proc. 1999;74

CALCIFICACION DE TRES VASOS CORONARIOS

DIAGNOSTICO TOMOGRAFICO Calcificación cardíaca y aórtica This slide shows myocardial calcification in a 29-year old woman on hemodialysis who had only intermittently poor control of Ca x P and PTH levels. Nevertheless, her entire ventricle is calcified.1 Approximately 2 years prior to this scan, this woman had a completely normal scan.1 1. Jing J, Kawashima A, Sickler K, Raval BK, Oldham AA. Metastatic cardiac calcification in a patient with chronic renal failure who was undergoing hemodialysis: radiographic and CT findings. Am J Roentgenol. 1998;170:903-905. Jing J et al. Am J Roentgenol. 1998;170:903-905.

CALCIFILAXIS

Velocidad de la onda de pulso

Velocidad de la onda de pulso y supervivencia en diálisis

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FRECUENCIA CRECIENTE DE REPORTE DE LAS CALCIFICACIONES CV Registro de NZ y Aust

Total Score Coronary 2786 667 151 3000 2500 2000 1500 1000 500 N= 205 None (N=35) Mild to Moderate (N=56) Severe (N=55) Very Severe (N=59) N= 205 Raggi P et al. J Am Coll Cardiol 39, 2002

Coronary Artery Calcification by EBCT Coronary calcification score 2500 2000 1500 Coronary calcification score 1000 500 Age (yr) 28-39 40-49 50-59 60-69 No CAD CAD HD Braun, et al. Am J Kidney Dis 27, 1996

Calcification score log 10000 1000 100 10 1 0.1 5 10 15 20 25 30 35 Age (yr) Goodman W et al. NEJM 2000, 342

Coronary Artery Calcification Score 700 500 300 100 60 40 20 First scan Second scan Goodman W et al. NEJM 2000, 342

History of Coronary Heart Disease by Baseline EBCT Score 90 80 70 60 50 Prevalence of CHD (%) 40 30 20 10 1-400 401-1000 >1000 Categories of Coronary Calcium Score Raggi P et al. J Am Coll Cardiol 39, 2002

Mortalidad cardiovascular en la población general vs los pacientes con ERC estadío 5 100 10 Relacionados con ERC Hiperfosfatemia ⇧ Ca X P ⇧ PTH - ⇩ PTH Déficit 1,25 y/o 25 (OH) D Carga de Ca++ Inflamación Desnutrición Sobrecarga de volumen Anemia Albuminuria Uso infrecuente de ASS, β Bloqueantes Annual CVD mortality† (%) 1 Factores tradicionales Edad avanzada Sexo masculino HTA DBT Tabaquismo ↑ LDL, ↓ HDL ↑ Homocisteína ↑ PCR Inactividad física Historia fliar de ECV Menopausia Predisposición genética 0.1 0.01 0.001 25-34 35-44 45-54 55-64 65-74 75-84 >85 Age (years) Foley RN et al. Am J Kidney Dis. 1998;32:S112-S119

Calcificación coronaria y mortalidad Block GA et al; Kidney Int 2007

Calcificaciones vasculares Tipos histopatologicos Diagnostico Epidemiologia Fisiopatogenia Actuales conocimientos en su manejo

Calcificaciones vasculares Fisiopatogenia Ateroesclerosis

Calcificaciones vasculares Fisiopatogenia Condiciones locales del musculo liso vascular

Modelo del efecto del aumento del Ca-PO4 sobre la mineralización del VSMC

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Calcificaciones vasculares Fisiopatogenia Desequilibrio entre estimulantes e inhibidores de a calcificaciones

Calcificaciones vasculares Fisiopatogenia Trastornos del metabolismo mineral hiperparatiroidismo hipoparatiroidismo hiperfosfatemia hipercalcemia Vitamina D

Factores de riesgo de enfermedad CV en pacientes con ERC Factores tradicionales Edad avanzada Sexo masculino HTA DBT Tabaquismo ↑ LDL, ↓ HDL ↑ Homocisteína ↑ PCR Inactividad física Historia fliar de ECV HVI Menopausia Predisposición genética Relacionados con ERC Hiperfosfatemia ⇧ Ca X P ⇧ PTH - ⇩ PTH Déficit 1,25 (OH)2 D y/o 25 (OH) D Carga diaria de Ca++ Stress oxidativo/ Inflamación Desnutrición Sobrecarga de volumen Anemia crónica Albuminuria Uso infrecuente de ASS, β Bloqueantes e hipolipemiantes

Spokane Heart Study Obj. Relacion longitudinal entre CAC, funcion renal y factores R. CV. 883 ptes con EBCT cada 2 anos y MDRD

VARIABLE VALOR P Edad Mujer Blancos DBT Tiempo HD Calcio Fósforo FACTORES DE RIESGO ASOCIADO CON SCORE DE CALCIFICACION EN PACIENTES EN HD VARIABLE VALOR P Edad Mujer Blancos DBT Tiempo HD Calcio Fósforo 0.0003 0.007 0.05 0.01 0.001 0.004 Raggi P et al. J Am Coll Cardiol 39, 2002

Depósito en los Tejidos Posible Efecto del Turnover Oseo sobre las Calcificaciones Extraesqueleticas PTH Bajo Turnover Oseo Alto Turnover Oseo Calcio Calcio Fósforo Fósforo Depósito en los Tejidos Calcificacion

Calcium-phosphate metabolism and bone histomorphometry as a function of arterial calcification Serum PTH (pg/ml) Osteoclast Resoprtion (%) p<0.0001 p<0.001 600 3,5 500 3 2,5 400 2 300 1,5 200 1 100 0,5 1 2 3 4 1 2 3 4 CaCO3 (g Ca/d) Osteoblast Surface (%) p<0.0001 p<0.0001 2,5 14 12 2 10 1,5 8 6 1 4 0,5 2 1 2 3 4 1 2 3 4 London L et al, JASN 15, 2004

Calcificaciones vasculares Fisiopatogenia Trastornos del metabolismo mineral FGF23 y Klotho

FGF23 (-) (-) (-) (-) HIPERFOSFATEMIA PARATIROIDES INTESTINO NaPiIIb HUESO 1aOHasa TCP RENAL

ALTERACIONES DEL METABOLISMO DEL FOSFATO

Nephrol Dial Transplant (2009) 24: 2618–2620 The time course of serum FGF23 levels, serum phosphate (P) levels and fractional P excretion (FeP) from normal renal function towards end-stage kidney disease is illustrated. The association between P and FGF23 levels and mortality/morbidity in CKD stage 5D may be 3-fold: (a) P is a direct mortality factor causing cardiovascular damage; (b) FGF23 is a direct mortality factor causing cardiovascular damage; or (c) through their regulatory interaction, FGF23 is a biomarker of the cardiovascualr damage potential of phosphate loads (partly independent of the magnitude of phosphate levels). Nephrol Dial Transplant (2009) 24: 2618–2620 44

NEJM, 2008;359:584-92. 45

N Engl J Med 2008;359:584-92. 46

N Engl J Med 2008;359:584-92. 47

Mirza et al. / Atherosclerosis 2009 48

Calcificaciones vasculares Tipos histopatologicos Diagnostico Epidemiologia Fisiopatogenia Actuales conocimientos en su manejo

TRATAMIENTO Prevencion o reversion ? Hidroxiapatita - insoluble Whitockita - insoluble Fosfato de calcio amorfo - semi soluble

TRATAMIENTO Prevencion o reversion ? Trastornos del metabolismo mineral Hiperparatiroidismo Hipoparatiroidismo Hiperfosfatemia Hipocalcemia Hipovitaminosis D

TRATAMIENTO Hiperfosfatemia Captores orales del fosfato

Mean Change of score calcification at 52 weeks Coronary Aorta 175 125 75 25 -25 -75 300 100 -100 -300 -500 -700 151 ± 56 * 185 ± 370 * - 523 ± 217 Score change (SE) Score change (SE) - 46 ± 88 Calcium (N=70) Sevelamer (N=62) Calcium (N=70) Sevelamer (N=62) * p<0.001 * p<0.001 Chertow G et al, Kidney Int 62, 2002

Effects of sevelamer and calcium on coronary artery calcification in patients new to hemodialysis Block G, Kidney Int 68, 2005

CAUSAS DE MENOR CALCIFICACION VASCULAR CON SEVELAMER Menor hipercalcemia. Menor LDL. Sobresupresión de Paratiroides con Ca. Menor carga de Calcio.

TRATAMIENTO Trastornos del Metabolismo Mineral Calcitriol Derivados de la vitamina D

TRATAMIENTO Trastornos del Metabolismo Mineral Calcitriol Derivados de la vitamina D Calcimimeticos Paratiroidectomia

TRATAMIENTO Otras medidas terapeuticas Pirofosfato Bifosfonatos Tiosulfato

TRATAMIENTO Otras medidas terapeuticas Vitamina K Acidosis Fetuina A

Calcified Tissue International Efecto de la warfarina y vitamina K Does prolonged warfarin exposure potentiate coronary calcification in human? Results of the Warfarin and Coronary Calcification Study T Villines, O Malley and A Taylor Warfarin inhibition of the vitamin K–dependent protein matrix gla protein, a potent inhibitor of tissue calcification. Cross-sectional analysis of the extent of coronary artery calcification (CAC) in patients without coronary heart disease, currently taking or referred for warfarin therapy. The primary end point was severity of CAC measured by EBCT. 70 ptes from three groups of warfarin use duration: (1) <6 months (n = 31, mean duration 1 ± 1 months), (2) 6–24 months (n = 11), and (3) >24 months (n = 28, mean 67 ± 40 months). In univariate analysis, there was a nonsignificant trend to increased CAC with increasing warfarin exposure (P = 0.18). Bivariate analysis revealed no correlation between warfarin duration and CAC score (r = 0.075, P = 0.537). Among patients without known coronary heart disease, duration of warfarin exposure was not associated with extent of coronary calcification. Calcified Tissue International Volume 1 / 1967 - Volume 88 / 2011

RESUMEN DE MEDIDAS GENERALES DE MANEJO

CALCIFICACIONES VASCULARES EN POS-TRASPLANTE RENAL

FINAL