TRATAMIENTO ADYUVANTE A LA NEFRECTOMIA EN CÁNCER DE RIÑÓN Xavier García del Muro Solans Institut Català d’Oncologia. Barcelona Guadalajara, Junio 2009

Supervivencia a 5 años: 40-50% Tiempo a la progresión: 15 - 18 meses Incidencia y Presentación del Cáncer de Riñón 3% de Tm malignos. Incidencia creciente desde 1975 UE: 20.000 casos nuevos / año y 8.000 muertes / año Diagnóstico: - Hallazgo incidental 40% casos - Estadio localizado 70% de los casos - 30% de pts en estadio localizado tratados con nefrectomía desarrollarán metástasis posteriormente Reseccion completa y localiz del Tm no significativos Supervivencia a 5 años: 40-50% Tiempo a la progresión: 15 - 18 meses

Riesgo de recidiva tras la nefrectomía en CR 172 pts nefrectomizados por CCR en MSKCC SG a 7años: 80%. Recidiva Local: 5%. Metástasis: 26% Factores predictivos de metástasis: - Afectación ganglionar - Extensión a vena renal Rabinovitch R. JCO 1994

Estadío Tumoral y supervivencia tras cirugía radical

Pronóstico del CR mediante un sistema integrado en 468 pts CR localizado (N0M0): UISS SG a 5 años: 83% 72% 44% Zisman A. JCO 2002

Tumor Stage, Size, Grade and Necrosis: the SSIGN score for patients with clear cell renal cell carcinoma Frank I. J Urol 2002 Leibovich BC. Cancer 2003

Carbonic Anhydrase IX is not an independent predictor of outcome for patients with CCRCC CAIX was strongly expressed in 730 pts with CCRCC. Univariately low CAIX was associated with poor survival. However, this effect was not observed when adjusting for grade and necrosis Leibovich BC. J Clin Oncol 2007

BIOSCORE: a biomarker panel to enhance prognostic algorithms for clear cell RC Parker AS. Cancer 2009

Identificación de la población de pacientes con elevado riesgo de recidiva tras la nefrectomía Factores pronósticos usados en la valoración del riesgo: Estadío Tumor Tamaño tumoral Grado nuclear de Fürhman ECOG Performance Status Afectación ganglionar regional Extensión a vena renal Presencia de necrosis Existe una población de pts con CCR localizado de alto riesgo de recidiva que serían candidatos a Tto adyuvante

Randomized trials of adjuvant therapy after nephrectomy for high-risk RCC Treatment Outcome RT vs. observation Survival (NS) MPA vs. observation Relapse rate (NS) Tm cells + BCG vs. observation DFS (NS) INF vs. observation Survival (NS) HD-IL 2 vs. observation DFS (NS) INF + IL-2 + 5FU vs observation OS (p=.02) Tm cell vaccine vs. observation 5y PFS (p=.02) HSPPC-96 Vaccine vs observ. RFS (NS) Thalidomide 3y RFS (p=.02)

INTERFERON- alfa Citoquina de efecto inmunomodulador y antiangiogénico RR 15% en CCR avanzado. Se asoció a aumento de la SG en 2 ensayos fase III en enf. avanzada Ensayos randomizados fase III de INF adyuvante en CCR Autor n Pts Resultados p Pizzocaro 257 Est II/III No dif. TTP NS Messing 285 No dif. SG NS Pizzocaro G. JCO 2001 Messing EM. JCO 2003

INTERLEUQUINA-2 Citoquina de potente efecto inmunomodulador. RR 15% , un tercio RC, algunas de ellas de larga duración >300 regímenes utilizados. Mejores resultados con IL-2 iv a dosis altas que dosis bajas iv o sc (Yang. JCO-03) Ensayo randomizado fase III de IL-2 i.v. a dosis altas adyuvante Autor n Resultados p Clark 44 No dif en SLR NS (Cierre precoz por ausencia de actividad a 2 años) Clark JL. JCO 2003

IL-2 en combinación con INF Ensayo randomizado fase III en 203 pts pT3bc-T4 N0 IL-2 sc, INF alfa sc y 5-FU ev (Atzopien) x 8 sem vs observ. Atzpodien J. Br J Cancer 2005

Ensayo randomizado fase III de Tto adyuvante con vacuna autóloga (HSPPC-96, vitespen) Vacuna autóloga realizada a partir de purificación de Heat shock peptide protein complex del Tm renal 728 pts CR alto riesgo Vitespen vs observac. No diferencias en SLR Wood C. Lancet 2008

Ensayo randomizado fase III de Tto adyuvante con vacuna de células tumorales renales autólogas PTS: n=558 con CCR pT2-3b N0 M0 tras nefrectomía Tto: Vacuna de células tumorales renales autólogas x 6 meses vs. observación 379 pts evaluables por intención de tratar ( 174 excluidos por no cumplir criterios postoperatorios: AP, TNM, o no preparación vacuna) Toxicidad: 12 efectos adversos leves a moderados. No diferencias entre ambos brazos Jocham D. Lancet 2004

Ensayo randomizado fase III de Tto adyuvante con vacuna de células tumorales renales autólogas SLE a 5 años: 77% v. 67%. Por estadios: sólo dif. en pT3 Jocham D. Lancet 2004

Otros ensayos randomizados fase IIIde Tto adyuvante en Carcinoma Renal TALIDOMIDA*: Cierre precoz Ensayo fase III abierto. T2-T4, N0-1 46 pts. Talidomida vs observación RFS 3 a: Talidomida 29% vs Observac 69% (p=.02) WX-G250: En curso Anhidrasa carbónica IX, expresada en 94% CCCR Niveles altos mejor pronóst, y mejor respuesta IL-2 WX-G250 es Ac. IgG monoclonal frente a CA IX *Margulis V. Urology 2009

Renal Cell Cancer: Pathways and Active Drugs

Ensayo randomizado fase III de Tto adyuvante con Sunitinib en CR de alto riesgo (S-TRAC) Ensayo multicéntrico internacional doble ciego Pts: Nefrectomía por CR (cel. claras) localizado de “alto riesgo” (UISS) Tto: Sunitinib 50 mg/día x 1 año vs. placebo Diseño: Endpoint: SLE Previstos 290 pts Inicio: Sept 2007.

Ensayo randomizado fase III de Tto adyuvante con Sorafenib en CR de alto riesgo (SORCE) Ensayo multicéntrico EORTC-MRC- Grupos coop. Pts: Nefrectomía por CCR localizado (riesgo alto o intermedio. Score de Leibovich 3-8) Tto: Sorafenib 400 mg/12 h v. Placebo (3 brazos: Placebo 3 a, Sorafenib 1 a, Sorafenib 3a) Diseño: Endpoint: SLE Previstos 1656 pts Inicio: Junio 2007

Ensayo randomizado fase III de Tto adyuvante con inhibidores Tirosina Kinasa en CR (ASSURE) ECOG 2805: prevista inclusión de 1332 pts. 1 año tto Inicio: Mayo 2006 . Estudio traslacional. Otros tipos AP

CONCLUSIONES Existe un subgrupo de pts con CCR que poseen alto riesgo de metástasis tras la nefrectomía, que serían candidatos a recibir Tto adyuvante eficaz Los resultados obtenidos en los ensayos realizados son pobres y no justifican el empleo de estos Ttos La aparición de fármacos inhibidores de la vía de VEGF, más efectivos en la enfermedad avanzada, abre grandes expectativas en la adyuvancia. Es importante la inclusión de pts en ensayos que ayuden a clarificar su papel