Porqué el Manejo de la Heparina es más importante hoy que hace 5 años Crecimiento del uso de Aprotinina Mas reoperaciones Pacientes mas enfermos con stents previos Mayor cantidad de pacientes resistentes a la heparina Mas pacientes con heparina o algun otro tipo de anticoagulante Mas pacientes con deficit de ATIII Mayor uso de inhibidores plaquetarios Pacientes con trombocitopenia enducido por Heparina (HIT) Es necesario conservar la Protamina? Suplementos nutricionales como Vitamina E, Ginseng, Gingko Biloba, Te Verde, Red Rice Yeast, etc.

Anticoagulante vs Antitrombótico Anticoagulante = habilidad para prolongar la coagulacion Antitrombótico = habilidad para inhibir la formación del trombo Differentiate between anticoagulant and antithrombotic anticoagulant and antithrombotic can be same, but there are times when they are not and the distinction can be important anticoagulant prolongs clotting time heparin is anticoagulant prompt group to come up with an anticoagulant that is NOT antithrombotic temperature (hypothermia): cooler blood takes longer to clot because rate is slowed, but thrombin is formed and there is nothing in a cool sample to bind or inhibit, so thrombin can amplify further clot formation antithrombotic inhibits thrombus ability to inhibit or bind thrombin is key bypass is problematic because it contributes to anticoagulation, sometimes masking antithrombotic protection; yet requires a degree of antithrombotic protection for safety

Metodos para Manejar la Heparina TEST FUNCIONAL, como Tiempo de Coagulación Activada (ACT), mide sobre todo el estado de la coagulación TEST CUANTITATIVOS, como el Titrato de Heparina y Protamina (HPT), mide la concentración actual de la heparina Establish the two categories of tests available for heparin management Functional tests are more global, measure anticoagulant effect Quantitative tests are specific for parameter (heparin) and are not affected by functional variables

ACT vs. Heparina Plasmática Pre bypass Celite r = 0.91 Kaolin r = 0.93 En bypass Celite r = 0.34 Kaolin r = 0.59 Despotis, et al. J Thorac Cardiovasc Surg 1994; 108:1076 More recent work confirms Culliford’s findings Prebypass, correlation between ACT and heparin was good (1 is perfect) Once on pump, very poor correlation other variables can prolong ACT independent of heparin effect long ACT does NOT necessarily indicate adequate heparin difficult to distinguish between general anticoagulant effect and heparin effect (desired)

Tiempo de Coagulación Activado (ACT) Test de coagulación funcional Indica el efecto de la heparina al iniciar el bypass Se prolonga durante el bypass debido a: heparina, hemodilución, hipotermia, drogas, etc. No es un específico indicador de la necesidad de heparina durante el bypass Summarize ACT When ACT is long (on bypass), not very informative: long ACT indicates overall anticoagulation, but may not be indicative of antithrombotic protection When ACT is short, very informative: Short ACT indicates inadequate anticoagulation

Variables Que Afectan el ACT Prekallikrien High MW kininogen Factor XII Factor XI Factor IX Factor VII Factor X Factor V Prothrombin Fibrinogen Ionic strength Histidine-rich glycoprotein Platelet factor 4 Red cell volume Platelet count Platelet function Calcium Temperature Heparin Antithrombin III Plasminogen Monocytes Tissue factor Protein C pH Activating agents Aprotinin Variables that affect ACT not a fault of the test; global test of anticoagulation so should reflect these variables good indicator of heparin affect when heparin is ONLY variable but when other variables are altered, not specific to heparin bypass is a unique challenge to the ACT because it involves heparin, dilution, hypothermia, and drugs

Cirugía con Corazón Latiendo “Manejo de la Heparina” No es “Gold Standard” para ACT o estrategia de heparina Altos niveles de procoagulantes y de consumo de heparina Mala proteccion del ACT con posibilidad de “enmascaramiento” del ACT, debido a la hipotermia, dilución y sangrado Temor a la oclusión prematura de la anastomosis Vida media de la heparina disminuidad a la mitad de su tiempo de 40 a 60 minutos Consecuentemente requerirá de mayor frecuencia del testeo cada 20 o 25 minutos

Que Haremos para un Mejor Bypass? Concentrarnos en la existencia de productos estratégicos como circuitos recubiertos, filtración de leucocitos, aspiración con cell savers, bombas centrífugas, drogas, técnicas de cirugías mínima invasivas, etc. La mayoría de los autores coinciden en que el manejo cuantitavio de la Heparina DEBEN ser incluído en las estrategias para un mejor Bypass También deben incluirse Secuestro / hemodilución, autotransfusión y gel de plaquetas autólologo

Manejo de la Heparina Tests Cuantitativo Heparin/Protamine Titration Anti Xa Chromogenic Assay Discuss two primary types of quantitative tests Quantitative tests measure heparin specifically Anti Xa is laboratory test, often considered the gold standard for heparin level measurement, but time consuming

Manejo de la Heparina Tests Cuantitativo Mediciones de heparina en sangre entera obtenidas a través del (HPT) se relacionan bien con las concentraciones de Heparina en plasma antes y durante el CPB r2 = 0.92 Despotis et al., J Thorac Cardiovasc Surg 1994;108:1076-82 Whole blood HPT, as performed by HMS, has been shown to correlate to the anti Xa “gold standard”

Heparina / Protamina Titration HPT H- H- P+ P+ H- H- H- H- H-P+ P+ P+ P+ P+ Describe how HPT works known concentrations of protamine added to tubes (horizontal axis) sample containing unknown heparin added to each tube and run time or reaction time measured in those tubes where there is insufficient protamine to neutralize heparin, run time is long run time shortens as protamine increase, neutralizing more heparin run time is short in tube where protamine neutralizes all heparin in tubes where protamine is in excess, run time prolongs also (protamine is a weak anticoagulant) Hypothetical challenge: suppose this curve represents a warm, undiluted sample; ACT is 500 sec. What will happen in a similar situation on bypass? What will the ACT be? Most likely longer than 500, but to other variables What will happen to the HPT? H-P+ H-P+ H-P+

Heparina / Protamina Titration HPT con Hipotermia Functional variables can alter the rate of this reaction, but do not alter the result. HPT is a quantitative test, not limited by functional variables and specific to heparin

Monitoreo de la Heparina Tests Performed ACT: Monitorea la anticoagulación total asi como el efectos causado por la heparina Analisis de Heparina: Monitorea exactamente la concentración de heparina circulante Summarize tests discussed: functional and quantitative if we can measure heparin specifically, then why bother to run an ACT?

Porqué debemos realizar un Analisis de Heparina? They why perform an HPT? ACT is limited once on pump, HPT can help keep heparin constant, regardless of fluctuating ACTs If heparin level is known, protamine can be dosed more accurately 30 60 90 120 150 180 Minutes

Respuesta de la Heparina If we can measure heparin level, then what is the ideal level to achieve? due to individual variation, there is no ‘magic’ level most typical dosing protocol is to give 250 - 350 units/kg, but 20% or more of the population can be underheparinized at this level once on bypass, long ACTs may not indicate underheparinizaton (inadequate antithrombotic protection)

Respuesta a la Dosis de Heparina In Vivo Reactiva Responde LUEGO que se administra la dosis inicial de heparina al paciente Disponibilidad de tiempo limitado para la reacción Indica la verdadera respuesta de la heparina Best approach is to look at individual dose response. can be performed in vivo by giving heparin to patient and verifying desired effect, but this approach is a reactionary measure - docs have to react to unusual response

Respuesta a la Dosis de Heparina In Vitro Proactiva Puede evaluar la respuesta a múltiples dosis de Heparina Da tiempo para planear en el caso de una respuesta anormal del paciente De otra forma solo con ACT es una estimación When heparin response is measured in vitro, heparin is added to sample, not patient, so can be performed in advance provides planning time in case of abnormal response

Respuesta a la Dosis de Heparina(HDR) Ch 1&2 Ch 3&4 In HMS, HDR is performed in 6 channel cartridge 2 channels are ACT only (baseline) 2 channels look at response to low heparin (1.5) 2 channels look at response to moderate heparin (2.5) patient dose is extrapolated allows clinician to identify sensitive or resistant patients and treat accordingly Ch 5&6

Hepcon® HMS Plus Identificación proactiva a las necesidades individuales de Heparina Análisis Cuantitativo y Cualitativo de heparina para mantener al paciente en estado optimo HMS is the only device available to provide quantitative AND qualitative heparin management as well as the ability to monitor platelet function. 12 12

Hepcon® HMS Plus Facil, predictor in vitro de las variables necesarias de heparina.- HDR Información básica de ACT Información específica de la heparina a pesar de la dilución o la temperatura HPT Crítico en la presencia de aprotinin (Trasylol) Se ha mencionado especificamente en STS Guidelines Summarize HMS test types

Manejo de la Anticoagulación Recomendaciones Evaluar la respuesta a la dosis de heparina Confirmar el efecto de la heparina pre-bypass Utilizar tests cuantitativos y cualitativos durante el bypass Saber la dosis de protamina Diagnóstico diferencial del sangrado Comprender los beneficios para el paciente Walk through steps of typical HMS protocol

El Impacto de la Concentración de Heparina y del ACT en la conservación de la sangre. Example of patient benefit When HMS protocol compared to ACT only, patients got more heparin, less protamine, fewer patients receive transfusion, closure was faster, and fewer hemostatic blood products were needed n = 254 patients Despotis et al. JTCVS 1995;110:46 7 7

Menores niveles de fibrinopeptidos A y D-dimer en el grupo HMS The Effect of Higher Heparin Concentrations on Preservation of Hemostasis in Cardiac Surgery Patients Despotis et al. Anesthesiology 1995;83:91. Consumo de factores de coagulación (V, VIII, fibrinogeno) fueron preservados en el grupo HMS Menores niveles de fibrinopeptidos A y D-dimer en el grupo HMS As a follow up to the previous study, patient coagulation profiles were studied to explain outcome results coagulation factors were higher in HMS group fewer indicators of fibrin formation for fibrinolysis

5050 monitoreos con protocolo tradicional de ACT Postoperative Blood Loss and Re-exploration following CPB: Management with a Protamine Titration Assay versus an ACT-guided Regimen. Koster et al. presented at ASA, 10/00 5050 monitoreos con protocolo tradicional de ACT 5250 monitoreos con HMS Promedio de pérdida de sangre ACT = 650 +/- 125 ml HMS = 425 +/- 135 ml Re-exploración ACT = 6.7% HMS = 4.5%

Low Dose Protamine Based on HPT Method Reduces Platelet Dysfunction After CPB Shigeta et al. J Thorac Grupo control recibió dosis fijas de (3mg/kg) vs. dosis basadas en “heparin titration” El grupo Titration recibió más heparina y la mitad de protamina del grupo control El conteo de Plaquetas disminuyó al 13% en el grupo control, 8% en el “titration group” GMP 140 plaquetas positivas fueron significativamente aumentadas en el grupo control (18.8%) pero permanecieron bajas en el “titration group” (13%), p=0.0188 la Agregación se recupero al 80% en el baseline del “titration group” pero fue menor que 26% del baseline en el grupo control, p=0.0009 La sobredosis de Protamina activa las plaquetas y puede predispones al paciente a un excesivo sangrado postoperatorio

Diferenias en el Diagnóstico de Sangrado El sangrado esta relacionado con la heparina? HP es rápido, y de identificación cuantitativa El sangrado se debe a la coagulopatía? ACT para vista general, puede hacerse con HPT simultaneamente El sangrado esta relacionado con las plaquetas? Evalue el funcionamiento de las plaquetas Despite close heparin management, patients can still bleed. But assuming that the bleeding is due to heparin can be a false assumption. Furthermore, assuming that bleeding is due to platelets can be costly. Use of these tests to identify bleeding contributors can provide more targeted therapy.

Manejo Apropiado de Heparina El acierto es dar adecuada protección antitrombínica durante el bypass Cardiopulmonar Importante con o sin aprotinina Puede contribuir para mejorar los resultados en los pacientes Summarize appropriate heparin management re-emphasize antithrombotic protection stress importance with or without aprotinin HMS is not just to monitor with aprotinin aprotinin simply adds another variable to the ACT, making it more difficult to interpret

Conclusión Monitoreando ACT solo puede haber falta de información La aprotinina contribuye al resultado confuso ACT combinado con HPT da mejor información Un mejor monitoreo de la anticoagulación puede contribuir a un mejor cuidado del paciente