Eje Córtico-Límbico- Hipotálamo-Hipófiso- Tiroideo ANDREA MARQUEZ LOPEZ MATO - PABLO BERETTA ipbi - Instituto de psiquiatría biológica integral

Los trastornos de la tiroides frecuentemente se asocian con trastornos mentales Pueden inducir trastornos del ánimo y de la función intelectual, desde leves déficits cognitivos y disforia a psicosis y delirium Estos trastornos habitualmente revierten al volver al eutiroidismo

TRH Tripéptido que en animales inferiores tiene funciones noradrenérgicas (factor y receptores ampliamente distribuidos en SNC) Estimula a la TSH Factor liberador de prolactina (PRL) Acción directa estimula la liberación de T4

TRH y conducta Antidepresivo per se Potencia efecto de antidepresivos, TEC y l-dopa Revierte efectos depresores del SNC de etanol, opioides, BZD, fenotiacinas y fenobarbital Acción en el despertar en animales que hibernan

TRH e inmunidad Los ejes CLHHT y CLHHP tienen propiedades inmunoprotectoras La TRH regula en forma positiva a la PRL La IL1, la IL6 y el FNT aumentan la síntesis de somatostatina, inhibiendo así a la TRH IFN gamma también la inhibe Concentraciones altas de FNT correlacionan con bajas de T3

TSH secreción pulsátil con pico nocturno (entre las 00 y las 03 AM)

TIROIDES La T4 es una prohormona y la T3 es activa Enzima clave: peroxidasa, que requiere al yodo y a la tiroglobulina como sustratos Secreta principalmente T4; secundariamente T3 y T3 reversa (T3r) La T4 es una prohormona y la T3 es activa Las concentraciones de hormona tiroidea son muy estables, sin ritmo diurno La estabilidad hormonal se debe a los sensibles mecanismos de feed-back

TIROIDES En el suero, más del 99,5% de T4 y T3 están unidas a globulina de unión a tiroxina (TBG), albúmina y prealbúmina de unión a tiroxina (TBPA). Sólo queda libre menos de 0,5% de T4 y T3 biológicamente activas El hígado deioniza la T4 en T3 (5’D tipo I) Tipo II: presente en hipófisis, grasa parda, pineal, médula adrenal y placenta. Activa en hipotiroidismo Tipo III (5D): formadora de T3r. La T3r inhibe a la 5’D, siendo antagonista de la T3 Necesitan selenio

Deionización Selenio T3 T4 T3 T3r 5`D I (hepática) 5`D II (extrahepática) T3r 5 D III

En hipotiroidismo se evita la deionización de T3 y se facilita la formación de ácido triiodotiroacético (triac) a partir de T3, con alta afinidad por el receptor nuclear de T3 y con vida media corta

R-nuclear: producto del protoncogen c-erb A R-nuclear: producto del protoncogen c-erb A. Existen 2 clases de genes, para R-alfa (1 y 2) y para R-beta (1 y 2) R-de membrana: son 3 1- afinidad por T3: depende de glucosa, Ca y AA 2- median la endocitosis de T3 3- estimulado por T4

NEURORREGULACION Hay un mecanismo homeostático por el que las concentraciones de T3 intracelulares en el cerebro son mantenidas en márgenes muy estrechos La 5 deiodinasa tipo II aumenta 3-5 veces a las 24 horas de tiroidectomía y disminuye en 80-90% a las 2-4 horas de una inyección saturante de T3 Se requiere un buen balance tiroideo para que el cerebro funciones normalmente La velocidad de conversión de T4 a T3 es varias veces mayor en cerebro que en hígado

T4 puede ser convertida en T3 en las terminales nerviosas Pese a cambios extremos de T4 periférica, T4 y T3 cerebrales se mantienen en márgenes estrechos. Esto sugiere que pequeños cambios de hormonas tiroideas en cerebro pueden producir significativos cambios en la conducta El hipertiroidismo aumenta receptores NA beta estriatales y la función de receptores NA alfa 2 presinápticos, y el hipotiroidismo los reduce. El hipotiroidismo aumenta serotonina y sustancia P en núcleos cerebrales de rata

PERFIL TIROIDEO Tiroxina (T4): 5-10 ug/dl T4 libre: 0,9-1,9 ng/dl Triyodotironina (T3): 88-162 ng/dl (incluye hormona unida a proteína) T3 libre: 250-550 pg/dl TSH: 0,4-4,6 uU/ml (ritmo diurno, más baja en las tardes) Anticuerpos antimicrosomales y antitiroglobulinas (en tiroiditis autoinmune de Hashimoto) Prueba de estimulación de TSH por TRH

PRUEBA TRH / TSH Basal, 25 y 90 minutos Delta TSH superior a 5 ó 7 TSH a los 25 minutos inferior a 25 Alterada: ayuno, fallas renales y hepáticas, litio, antipsicóticos y antirrecurrenciales.

TSH uUI/ml TRH 25 AUC 30’ 60’ 90’ Minutos

CURVAS TRH / TSH Normal: delta TSH mayor o igual a 5 ó 7 y TSH a los 30 minutos inferior a 25 Plana, chata o “blunted”: delta TSH menor de 5 o 7 (25-30%), probablemente por: aumento de cortisol secundario al aumento de CRH (inhibe a hipófisis) aumento de somatostatina (idem) down regulation de receptores para TRH de hipófisis (por aumento de TRH) disbalance 5-HT/NA Hiperrespondiente: TSH a los 30 min. superior a 25 (15%). Probable hipotiroidismo subclínico. Estudiar Ac

CURVAS TRH/TSH Hiperrespondiente: TSH 30 m. > 25 (15-20% DB) 4/10/2017 CURVAS TRH/TSH Hiperrespondiente: TSH 30 m. > 25 (15-20% DB) Normal: ΔTSH ≥ 5 o 7 TSH 30 m. < 25 Plana, blunted”: ΔTSH < 5 o 7 (25-30% DU)

TRH / TSH en población adulta ipbi (1996) Se estudiaron 34 pacientes depresivos endógenos, con las siguientes respuestas: 33% curvas normales 33% curvas planas (marcador de rasgo; predominio unipolares) 33% de curvas hiperrespondientes (marcador de estado; predominio bipolares cicladores rápidos; 38% con anticuerpos antitiroideos)

HIPERTIROIDISMO Tumor hipofisario que aumenta la TSH Falta de regulación hormonal con aumento de hormona tiroidea (enf. de Graves) Hiperfunción autónoma de la glánd. tiroidea Tejidos tiroideos ectópicos T3 y/o T4 exógenas (medicamentoso) Si el hipertiroidismo es primario, la TSH se encuentra disminuida

Cuadro de agitación motora Síntomas cognitivos (falta de concentración, despersonalización, alteraciones de memoria) Dx diferencial con manía: disminución de energía, insomnio pero con necesidad de dormir, pérdida de peso, labilidad, ansiedad, irritabilidad, alteraciones cognitivas y disforia similar a la depresión agitada y en ancianos a la depresión apática CUADRO DISPLACENTERO

HIPOTIROIDISMO Por disfunción a nivel del hipotálamo e hipófisis: cursa con TSH y hormona tiroidea basales disminuidas, por falta de estímulo Por disfunción primaria tiroidea: cursa con TSH basal aumentada, por falta del freno que normalmente produce la hormona tiroidea sobre el eje

Grado I:. T4 libre basal disminuida. TSH basal aumentada Grado I: T4 libre basal disminuida TSH basal aumentada TRH/TSH: hiperrespuesta Numerosos signos y síntomas Grado II: T4 libre normal TSH basal aumentada TRH/TSH: hiperrespuesta Por lo menos un signo o síntoma Grado III: T4 libre basal normal TSH basal normal TRH/TSH: hiperrespuesta Asintomático

Se producen anormalidades regionales en el crecimiento de células nerviosas y alteraciones en la sinaptogénesis El feto está protegido hasta el parto Relación inversa entre búsqueda de sensaciones y niveles de TSH Alteraciones de la personalidad hasta psicosis franca

Función tiroidea en población psiquiátrica general Anormalidades tiroideas en pacientes psiquiátricos hospitalizados varía de 6-49% en diversos estudios El más frecuente es el síndrome de enfermedad eutiroidea: concentraciones anormales de iodotironinas en pacientes eutiroideos e hipertiroxinemia leve y transitoria (con TSH transitoriamente elevada) Descripta en depresión y esquizofrenia se normaliza con la recuperación Se debería a reducción de la conversión extratiroidea de T4 a T3. Es común en muchas enfermedades agudas y crónicas. Su significado es incierto

Depresión Disminución de T3 (más en depr. psicótica) y aumento de T4. Esto último sería compensatorio para mantener la homeostasis afectiva o un hipertiroidismo relativo. Los ATD disminuyen la T4 dentro del rango normal y se produce un cambio significativo en la relación T4-T3 “Hipotiroidismo cerebral en el contexto de eutiroidismo sistémico” (Jackson, 98) Cuanto más severo es el cuadro se ve mayor disminución de TSH nocturna Curva plana: correlación con cronicidad, ansiedad y conducta suicida violenta

Son comunes las formas sutiles de disfunción tiroidea, sobre todo en mujeres Incluyen respuesta aplanada de TSH a TRH, curva de TSH diurno aplanada, presencia de anticuerpos antitiroideos e hipotiroidismo subclínico. La respuesta alterada de TSH a TRH, en presencia de niveles de T3, T4 y TSH normales, sugieren hipotiroidismo central leve El tratamiento con T4 podría evitar la evolución hacia hipotiroidismo franco y contribuir a mejorar los síntomas psiquiátricos

Trastorno bipolar La comorbilidad se observa más en mujeres Puede agravar la evolución predisponiendo a ciclos rápidos. En cicladores rápidos un déficit relativo de la función tiroidea central puede predisponer a los cambios de ánimo La sustitución con T4 resulta útil, pero pueden requerirse dosis altas El litio es deletéreo tiroideo, pero no tanto la carbamazepina y el ácido valproico

Bipolares con hiperrespuesta: evitar litio; de elección carbamacepina. Se puede adicionar hormona tiroidea (T4) Hormonas tiroideas: potencian a las catecolaminas (aumentan la sensibilidad de los receptores beta adrenérgicos). La T3 puede aumentar la cardiotoxicidad de los ATD tricíclicos TEC: aumenta el TRH límbico

Trastornos de ansiedad Hay poca evidencia de disfunción tiroidea en trastornos de ansiedad Los estudios encuentran niveles hormonales normales en trastorno de ansiedad generalizada y trastorno de pánico No obstante, hay evidencia preliminar de elevada prevalencia de bocio y enfermedad tiroidea en pacientes con trastorno de pánico En la inducción experimental de crisis de pánico no hay cambios de hormonas tiroideas o de TSH

Alcoholismo Pacientes alcohólicos con enfermedad hepática tienen bajos niveles de T3 y elevación de TSH. La reducción de T3 es paralela a la extensión del daño hepático La respuesta aplanada de TSH a TRH se observa en 35% de los pacientes durante la privación aguda y en 27% durante la abstinencia El aplanamiento de TSH podría ser precursor del alcoholismo (marcador de rasgo y no de estado) Pero tiene baja sensibilidad y especificidad como marcador A futuro podría ayudar a entender la fisiopatología de la enfermedad, la biología de la vulnerabilidad y la determinación de subtipos

TIROIDES y NUTRICION DA, glucocorticoides, somatostatina, alfa adrenergia, 5-HT e insulina influyen sobre la secreción de TSH La disminución de hormona tiroidea puede conducir a un patrón hormonal prepuberal. La T3 restaura el patrón normal

Anorexia Nerviosa Las anormalidades tiroideas son frecuentes en AN Patrón de “enfermedad eutiroidea” con: T3 circulante baja T4 baja (pero dentro del rango normal y asociada a hipercarotinemia) T3r aumentada (por paso diferencial desde T4, para conservar energía) Vuelven a lo normal al recuperar peso. Sería adaptación fisiológica a la desnutrición

Enfermedad eutiroidea Mecanismo de adaptación TRH Conversión intrahipofisaria de T4 T3 por cortisol normal o TSH Hipoglucemia, GH, T3 SS T4 normal, T3r aumentada

Esquizofrenia Poca literatura; generalmente disminución de la función tiroidea Se ha descrito elevada cifra de enfermedad tiroidea en familiares de esquizofrénicos (DeLisi L, 1991) T4 elevada transitoriamente en psicosis agudas graves TSH basal aumentada (paranoides) T4 mejora la catatonía periódica (Gjessing, 1974) Curva plana, que predice mejor respuesta a neurolépticos (Langer), o respuesta más rápida (Beasley)

Uso de hormona tiroidea en trastornos psiquiátricos No se conocen las bases neuroquímicas y las vías funcionales para el efecto terapéutico de las hormonas tiroideas en las funciones mentales La influencia del sistema tiroideo en los sistemas NA y 5HT pueden contribuir a su mecanismo de acción La cascada regulatoria a través de la cual ejercen su efecto las hormonas tiroideas, particularmente T3 no son bien conocidas: Intervendrían: actividad de la deiodinasa, unión nuclear a loci genético y síntesis proteica

En depresión mayor, la potenciación con T3 es la más estudiada Aunque parece ser más efectiva en mujeres, también es útil en hombres Al parecer T3 puede ser superior a T4 y comparable al litio como potenciador Los estudios se han efectuado con tricíclicos y se carece de evidencia con ISRS Se requieren estudios controlados con ISRS, por lo que mientras sería más recomendable potenciar con litio

La observación de gran variedad de síntomas psiquiátricos en las enfermedades tiroideas ha estimulado el empleo de hormonas tiroideas en patología psiquiátrica En trastorno bipolar, dosis hipermetabólicas de T4 (y posiblemente T3) pueden mejorar dramáticamente a cicladores rápidos que no responden a estabilizadores En trastorno de pánico la adición de T3 no mejora el cuadro, incluso puede agravarlo En esquizofrenia por la falta de estudios controlados y la disponibilidad de nuevas opciones (antipsicóticos atípicos) aún no es un tratamiento de uso general

Conclusiones Hay importantes asociaciones entre hormonas tiroideas y conducta, aunque su exacta naturaleza se desconoce La enfermedad tiroidea franca afecta de modo importante el estado de ánimo La disfunción tiroidea se observa más en pacientes con trastornos del ánimo En depresión mayor y trastorno bipolar, la disfunción tiroidea afecta negativamente la evolución Es necesario un buen funcionamiento tiroideo para un normal funcionamiento cognitivo y afectivo