ANTICUERPOS ANTI PROTEINAS CITRULINADAS UTILIDAD CLINICA MILAGROS GOÑI BIOQUIMICA

ARTRITIS REUMATOIDEA Enfermedad sistémica autoinmune, caracterizada por la inflamación crónica de las articulaciones, que conduce a su erosión progresiva y que, eventualmente, produce discapacidad y pérdida de la calidad de vida.

AR - GENERALIDADES Enfermedad sistémica autoinmune más común Afecta al 1% de la población mundial Mujeres 3/1 Etiología exacta desconocida Curso variable e impredecible Pobre pronóstico a largo tiempo

COMPROMISO EXTRAARTICULAR AR - GENERALIDADES COMPROMISO ARTICULAR COMPROMISO EXTRAARTICULAR

COMPROMISO ARTICULAR N Engl J Med, Vol.344, No.12. March 22 , 2001

COMPROMISO EXTRAARTICULAR AR - GENERALIDADES COMPROMISO ARTICULAR COMPROMISO EXTRAARTICULAR LOCAL SISTEMICO

PATOGENESIS EN LA ARTRITIS REUMATOIDEA N Engl J Med, Vol. 344, No 12. March 22, 2001

TRATAMIENTO NO FARMACOLOGICO REHABILITACION DOLOR AINES CORTICOIDES MODULAR LA INMUNIDAD INHIBIDORES BIOLOGICOS MTX

DIAGNOSTICO CRITERIO CARACTERISTICAS 1 Rigidez matinal de por lo menos 1 hora en al menos 6 semanas 2 Artritis en por lo menos 3 áreas articulares 3 Compromiso de las manos 4 Compromiso simétrico 5 Nódulos subcutáneos 6 Cambios radiográficos típicos 7 Presencia de FR Criterios revisados en 1987 por el Colegio Americano de Reumatología para la clasificación de AR

FACTORES REUMATOIDEOS Acs anti Fc de IgG Isotipo IgM, IgG, IgA, IgE Reacción de Látex (FR IgM) Reacción de Rose Ragan (FR IgM) ELISA (FR IgM, IgG, IgA) Nefelometría (FR IgM, IgG, IgA) Turbidimetría (FR IgM) DETECCION

Enfermedades Reumáticas asociadas con FR positivo Condiciones no Reumáticas asociadas con FR positivo Enfermedad Frecuencia Lupus Eritematoso Sistémico 15-35% Sindrome de Sjögren 75-95% Polimiositis/ Dermatomiositis 5-10% Enfermedad Mixta del Tejido Conectivo 50-60% Condición no reumática Frecuencia Endocarditis Bacteriana 25-50% TBC 8% Sífilis > 13% Infecc. Parasitarias 20-90% Infecc. Virales 15-65% Población adulta sana 10-25% November 1991. The American Journal of Medicine. Volume 91

AUTOANTICUERPOS DIRIGIDOS CONTRA ANTIGENOS QUE CONTIENEN CITRULINA DEFINICION AUTOANTICUERPOS DIRIGIDOS CONTRA ANTIGENOS QUE CONTIENEN CITRULINA

CITRULINACION

ANTICUERPOS ANTI FACTOR PERINUCLEAR ANTICUERPOS ANTI KERATINA UN POCO DE HISTORIA … 1964 1970 METODO: IFI SUSTRATO: Células de la mucosa oral humana METODO: IFI SUSTRATO: Estrato córneo de esófago de rata ANTICUERPOS ANTI FACTOR PERINUCLEAR ( APF ) ANTICUERPOS ANTI KERATINA ( AKA )

FILAGRINA 1993 Proteína asociada con filamentos de citoqueratina Se forma en la etapa final de la diferenciación de la epidermis Precursor : PROFILAGRINA UNIDADES FUNCIONALES DE FILAGRINA CITRULINA DE LA FILAGRINA EPITOPE DE LOS AUTO AC

VARIANTES CICLICAS CCP Años más tarde … Péptidos lineales sintéticos de la filagrina que contenían CITRULINA eran reconocidos específicamente por Acs de pacientes con AR Exposición del residuo de CITRULINA Mejorar la antigenicidad de la CITRULINA VARIANTES CICLICAS CCP

PEPTIDOS CICLICOS CITRULINADOS SINTETICOS DE ORIGEN ARTICULAR PEPTIDOS CICLICOS CITRULINADOS DERIVADOS DE LA FILAGRINA ELISA DE 1º GENERACION CCP - 1 Producción local de Acs en la sinovial inflamada Escasa expresión de filagrina en la sinovial Péptidos derivados de AG LOCALES PEPTIDOS CICLICOS CITRULINADOS SINTETICOS DE ORIGEN ARTICULAR ELISA DE 2º GENERACION CCP – 2

Vimentina Citrulinada ANTICUERPOS ANTI Sa Vimentina Citrulinada

PROTEINAS CITRULINADAS ANTICUERPOS ANTI FACTOR PERINUCLEAR ANTICUERPOS ANTI QUERATINA PROTEINAS CITRULINADAS ANTICUERPOS ANTI PEPTIDOS CICLICOS CITRULINADOS ANTICUERPOS ANTI FILAGRINA ANTICUERPOS ANTI Sa

MODELO DE INFLAMACION CRONICA EN ARTRITIS REUMATOIDEA S. Nijenhuis et al. / Clinica Chimica Acta 350 (2004) 17-34

UTILIDAD CLINICA DE LOS ANTI – CCP2 VALOR DIAGNOSTICO EN LA ETAPA TEMPRANA DE LA AR VALOR PRONOSTICO PREDECIR LA EVOLUCION DE LA ENFERMEDAD

VALOR DIAGNOSTICO DE LOS Anti – CCP 2 Y EL FR EN LA AR TEST SENSIBILIDAD ESPECIFICIDAD Anti-CCP2 68% 95% FR 60% 79% Ann Rheum Dis 2006;65:845-851

VALOR DIAGNOSTICO DE LOS Anti – CCP 2 Y EL FR EN LA AR TEST SENSIBILIDAD (%) ESPECIFICIDAD (%) FR IgG 43.7 91.0 FR IgA 50.9 88.3 FR IgM 66.4 82.1 CCP2 64.4 97.1 FR IgG/IgA o IgM 70.5 74.5 FR IgG/IgA/IgM o CCP2 80.7 73.3 Ann Rheum Dis 2004;63:1079-1084

Anti – CCP2 Y FR SENSIBILIDADES SIMILARES MARCADOR MAS ESPECIFICO QUE EL FR Anti – CCP2 NO LO REEMPLAZA Anti – CCP2 + FR ALTA SENSIBILIDAD DIAGNOSTICA

PROPIEDADES DIAGNOSTICAS DE LOS Anti – CCP2 ESPECIFICIDAD: 88.9 % - 100 % PACIENTES CON AR ESTABLECIDA SENSIBILIDAD: 64.4% - 96% PACIENTES CON AR RECIENTE SENSIBILIDAD: 14.4% - 83.5% Clin Exp Rheumatol 2005; 23 (Suppl. 39):S69-S76

PREVALENCIA DE LOS Anti – CCP2 EN OTRAS ENFERMEDADES REUMATICAS % Anti – CCP2 Positivo Lupus Eritematoso Sistémico 9% Sindrome de Sjögren 5% Granulomatosis de Wegener 1% Artritis Psoriásica 8% Artritis Juvenil Idiopática 1 – 7% Ann Rheum Dis 2006; 65:845-851

COMPARACION DEL TEST USANDO KITS DE DIFERENTES FABRICANTES Euro-Diagnóstica Axis-Shield Inova Diagnostics Euroimmun SENSIBILIDADES Y ESPECIFICIDADES COMPARABLES DIFERENTES PUNTOS DE CORTE PARA DEFINIR UN RESULTADO POSITIVO Ann Rheum Dis 2006; 65:845-851

N DX COMO AR DESPUES DEL SEGUIMIENTO DURACION DE LA ENFERMEDAD (MESES) VALOR PREDICTIVO DE LOS Anti –CCP 2 EN LA ARTRITIS INDIFERENCIADA TEMPRANA TEST N TOTAL SEGUIMIENTO (MESES) N DX COMO AR DESPUES DEL SEGUIMIENTO DURACION DE LA ENFERMEDAD (MESES) CCP BASAL (X %) CCP AL DX DE AR OR (95% IC) Anti – CCP2 2017 18 1026 <5 23 51 25 (18-35) ANTI – CCP2 INDICADORES DEL DESARROLLO FUTURO DE AR EN PACIENTES CON AIT Ann Rheum Dis 2006; 65:845-851

VALOR PREDICTIVO DE LOS ANTI – CCP2 EN DONANTES DE SANGRE SANOS AUTOR TEST DISEÑO SEGUIMIENTO COHORTE SENSIBILIDAD ( % ) ESPECIFICIDAD OR (95% IC) RANTAPAA -DAHLQVIST (2003) ANTI - CCP2 Estudio Caso - Control Análisis Retrospectivo 83 4 (9 años antes) 25 (mas de 1 años y medio antes) 52 (menos de un años y medios antes) 98 28 (8-95) ANTI CCP2 PRECEDEN AL INICIO DE LA AR POR AÑOS Clin Exp Rheumatol 2005; 23 (Suppl. 39):S69-S76

ANTI – CCP 2 : VALOR PRONOSTICO FR POSITIVO DESTRUCCION ARTICULAR MAS SEVERA Anti – CCP 2 POSITIVO BASAL MAYOR PROGRESION DEL DAÑO ARTICULAR A 5 AÑOS FR NEGATIVO + ANTI – CCP2 POSITIVO DAÑO ARTICULAR MAS SEVERO A LOS 5 AÑOS Ann Rheum Dis 2003;62:120-126

CONCLUSIONES ARTRITIS REUMATOIDEA VARIEDAD DE ACS ANTI – CCP ELEVADA ESPECIFICIDAD ANTI – CCP APLICACIÓN DIAGNOSTICA APLICACIÓN PRONOSTICA DETECCION TEMPRANA TERAPIAS AGRESIVAS FR + AC ANTI - CCP

PERSPECTIVAS INCLUSION DE LOS ANTI – CCP EN LOS CRITERIOS DIAGNOSTICOS STANDARIZACION DE LOS CUT - OFF ANTI - MCV

BIBLIOGRAFIA 1- J. Vencovsky, S. Machacccek, L. Sedova, J. Kafkova, J. Gatterova, V.Pesakova, S. Ruzickova. Autoantibodies can be prognostic markers of an erosive disease in early rheumatoid arthritis.Ann Rheum Dis 2003; 62:427-430. 2- Ewa Berglin et al. A combination of autoantibodies to cyclc citrullinated peptide (CCP) and HLA-DRB1 locus antigens is strongly associated with future onset of rheumatooid arthritis. Arthritis Res Ther 2004, 6:R303-R308. 3- J.P.Riedemann, S. Muñoz, A. Kavanaugh. The use of second generation anti-CCP antibody (anti-CCP2) testing in rehumatoid arthritis – A systematic review. Clin Exp Rheumatol 2005; 23 (Suppl. 39): S69-S76. 4- Robert H. Shhmeerling, M.D., Thomas L. Delbanco, M.D. The Rheumatoid Factor: An analysis of clinical utility. November 1991. The American Journal of Medicine. Volume 91. 5- J. Avouac, L Gossec, M Dougados. Diagnostic and predictive value of anti-cyclic citrullinated protein antibodies in rheumatoid arthritis: a systematic literature review. Ann Rheum Dis 2006; 65:845-851. 6- Suzanne Nijenhuis, Alberrt J.W. Zendamn, Erik R. Vossenaar, Ger J.M. Pruijn, Walther J. Van Venrooij. Autoantibodies to citrullinated proteins in rheumatoid arthritis: clincal performance and biochemical aspects of an RA-apecific marker. Clinica Chimica Acta 350 (2004); 17-34.

7- Mireille Sebbag, Sabine Chapuy-Regaud, Isabelle Auger, Elisabeth Petit-Texeira et al. Clinical and pathophysiological significance of the autoinmune response to citrullinated proteins in rheumatoid arthritis. Joint Bone Spine 71 (2004). 493-502. 8- Tsuneyo Mimori. Clinical significance of anti – CCP antibodies in Rheumatoid Arthritis. Internal Medicine Vol. 44. No. 11 (November 2005). 9- Hill et al: Editorial. The joy of Citulline: New insights into the diagnosis, pathogenesis, and treatment of Rheumatoid Arthritis. The Journal of Rhematology 2004;31:8. 10- Ernest H.S. Choy, M.D., and Gabriel S. Panayi, M.D., Sc.D. Cytoquine pathways and joint inflammation in rheumatoid arthritis. N Engl J Med, VOL. 344, No 12. March 22, 2001. 11- Gerard A. Schellekens, Hendrik Visser, et al. The diagnostic properties of rheumatoid arthrittis antibodies recognizing a cyclic citrullinated peptide. Arthrittis and Rheumatism. Vol43, No.1, January 2000, pp 155-163. 12- Nicola Bizzaro, Giovanni Mazzanti, et al. Diagnostic accuracy of the anti-citrulline antibody assay for rheumatoid arthritis. Clinical Chemistry 47:6. 1089 – 1093. (2001). 13- Albert J. Zendman, Erik R. Vossenaar et al. Autoantibodies to Citrullinated (Poly)Peptides: a key diagnostic and proognostic marker for Rheumatoid Arthritis. Autoimmmity, June 2004 Vo. 37 (4), pp 295-299. 14- I Vallbracht, J Rieber, M Oppermann, et al. Diagnostic and clinical value of anti-cyclic citrullinated peptide antibodies compared with rheumatoid factor isotypes in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2004; 63: 1079-1084.

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