Interacciones de los ARV con fármacos de otras familias que pueden aumentar el riesgo de fracaso virológico Montse Tuset mtuset@clinic.ub.es Servicio de Farmacia Idibaps-Hospital Clínic i Universitari Barcelona 10 de Mayo de 2006

Interacciones que pueden aumentar el riesgo de fracaso del TARV IBP/anti-H2- ATV Antiepilépticos Carbamacepina - IDV - EFV Fenitoína - LPV/r Tuberculostáticos Rifampicina Rifabutina Productos naturales absorción metabolismo

Atazanavir-Famotidina En relación a ATV 400 mg c/24h: Famot 40 mg/12h .. 40-50% AUC ATV La cola no mejoró la situación Con ATV/r 300/100 c/12h + famot ….. AUC ATV mayor Separando ambas administraciones Famot -------10h ------ATV---2h—Famot ……la interacción se compensa Agarwala S. Abstr 11. 6th Int Wksp HIV Ther 2005.

Atazanavir-Famotidina En relación a ATV/r 300/100 mg c/24h: Famot 40 mg/12h .. 20 % AUC ATV La cola no mejoró la situación Con ATV/r 400/100 c/12h + famot ….. misma AUC ATV ……..sin embargo Agarwala S. Abstr 11. 6th Int Wksp HIV Ther 2005.

Agarwala S. Abstr 11. 6th Int Wksp HIV Ther 2005.

Atazanavir – anti-H2 Uso simultáneo: sólo en naive a IP y sólo con ATV/RTV Preferiblemente: separar ambas administraciones: Anti-H2 __________________Anti-H2 ATV +/- RTV 10h 2h Agarwala S. Abstr 11. 6th Int Wksp HIV Ther 2005.

Efecto de Omeprazol sobre la PK de Atazanavir/Ritonavir en Voluntarios Sanos (I) 73-76% AUC ATV No revierte administrando bebidas ácidas (cola) ni aumentando la dosis de ATV/r a 400/100 mg c/24h Agarwala S., et al. CROI 2005, poster 658

Efecto de Omeprazol sobre la PK de Atazanavir/Ritonavir en Voluntarios Sanos (II) Agarwala S., et al. CROI 2005, poster 658

Niveles plasmáticos de ATV en pacientes VIH+ Rango terapéutico ATV: 150-850 ng/mL N= 381 VIH+ TARV: ITIANs/TDF +ATV  RTV NN, IP, antiácidos Concentracion mediana ATV [rango] Concentracion mediana ATV [rango]  N=381 ATV 400 mg/24h  ATV/r 300/100 mg c/24h  Tiempo post-dosis (h) ATV (ng/mL)  RTV  24  4 h  89 [12-1159] n=53  506 [23-2764] n=208  39 [0-621]  12  2 h  544 [54-2917] n=23  1458 [18-5793] n=97  306 [20-3532] Cmín ATV (ng/mL)   ATV 400 mg c/24h  ATV/r 300/100 mg c/24h p  % pacientes [n] <150 150-850 >850  60% [32/53] 38% [20/53] 2% [1/53]    6% [13/208] 76% [157/208] 18% [38/208]  < 0.0001 < 0.005 Con RTV: Cmín ATV ↑x 5,7 veces TDM puede ser útil, especialmente en regimenes de ATV no potenciados Poirier. 7th Int Wksp Clin Pharmacol HIV Ther, Lisbon 2006. Abst# 11.

¿ pueden coadministrarse ? ATV+/-RTV con IBP ¿ pueden coadministrarse ? Rango terapéutico ATV: 150-850 ng/mL No Sí Agarwala S, et al. Pharmacokinetic Effect of Omeprazole on Atazanavir Co-administered with Ritonavir in Healthy Subjects [abst 658]. 12th CROI Boston 2005. Luber A, et al. Steady state pharmacokinetics (PK) of QD fosamprenavir/ritonavir (FPV/r) and atazanavir/ritonavir (ATV/r) alone and in combination with 20 mg QD of omeprazole (OMP) in healthy volunteers. 7th Int Wksp Clin Pharmacol HIV Ther. Lisbon, 2006. Tomilo DL, et al. The Effect of lansoprazole acid suppression on the pharmacokinetics of atazanavir in healthy volunteers [Abstract A-1192]. 45th ICAAC, Washington, 2005. Khanlou H, Bhatti L, Farthing C. Interaction between atazanavir and fosamprenavir in the treatment of HIV-infected patients. J Acquir Immune Defic Syndr 2006;41(1):124-5. …….. Guiard-Schmid JB, et al. Proton pump inhibitors do not reduce atazanavir concentrations in HIV-infected patients treated with ritonavir-boosted atazanavir. AIDS 2005;19(16):1937-8. Furtek KJ, Crum NF, Olson PE, Wallace MR. Proton pump inhibitor therapy in atazanavir-treated patients: contraindicated? J Acquir Immune Defic Syndr. 2006 Mar;41(3):394-6. Guessant S, et al. What happens to patients after reporting an interaction between atazanavir (ATV) and proton pump inhibitors (PPI)? [Abstract PE4.3/7]. 10th EACS. Dublin 2005. Antoniou T, et al. Impact of acid-suppressive therapy on virologic response to atazanavir-based regimens in antiretroviral-experienced patients: a case series. J Acquir Immune Defic Syndr. 2005; 39(1): 126-8. ……..

Atazanavir- IBP/anti-H2 (voluntarios sanos) Evolución del pH frente al tiempo ATV solo ATV + famotidina 40 mg c/12h +/-cola ATV solo ATV +/- RTV + omeprazol 40 mg c/24h Evolución del pH frente al tiempo El efecto de famotidina se reduce a las 10-12h post-dosis. Con omeprazol el pH se mantiene >4 la mayor parte del intervalo terapéutico. Eley T. Analysis of intra-gastric pH and ATV bioavailability in healthy subjects. 7th International Workshop on Clinical Pharmacology of HIV Therapy, Lisbon 2006. Abst# 40.

Atazanavir- IBP/anti-H2 AUC ATV pH Datos de ATV +/- famotidina +/- cola (AI424104) + Datos de ATV +/- omeprazol +/- cola (AI424109) Eley T. Lisbon 2006. Abst# 40.

Atazanavir- IBP/anti-H2 ATV/r + omeprazol ATV/r + famotidina Eley T. Analysis of intra-gastric pH and ATV bioavailability in healthy subjects. 7th International Workshop on Clinical Pharmacology of HIV Therapy, Lisbon 2006. Abst# 40.

¿ Y dosis menores de IBP (omeprazol 20 mg) + ATV/r separados 12h? Estudio en voluntarios sanos N=24 3 abandonos previos 1 ictericia grado 3 2 exantema grado 3 (FPV) N=19 -- Dosis única -- Tras 15 días tto ATV/r 300/100 mg am. Luber A. Wksp Clin Pharmacol HIV Ther 2006. Abst# 36 . pm. omeprazol 20 mg

¿Omeprazol 20 mg + ATV/r separados 12h? Estudio en voluntarios sanos ATV g/mL Luber A. Wksp Clin Pharmacol HIV Ther 2006. Abst# 36 . Dosis única Múltip. Una dosis única omep. no afectó ATV Dosis múltiples: 21% volunt ↓ >50% AUC yCmín. ↑variabilidad interindividual 20 mg omeprazol espaciado 12 de ATV/r N=19 En voluntarios sanos se habían observado reducciones del 75% en al AUC de APV con 40 mg de ompeprazol administrado 2h antes de ATV/r. En este estudio, en que se separaron 12h y la dosis de ome fur menor 20 mg, las reducciones fueronmenores.

¿ATV/r + IBP/anti-h2? Conclusiones ATV 10h después ó 2h antes de la dosis de anti-H2 ATV/r preferible separar pero incluso juntos (solo en naive) IBP ATV no asociar ATV/r dosis únicas de IBP sin problema ATV/r + dosis múltiples IBP Elevada variabilidad interindividual Algunos pacientes presentan adecuada eficacia virológica Un cierto porcentaje no alcanza niveles adecuados TDM

Interacciones - metabolismo

Interacciones que pueden aumentar el riesgo de fracaso del TARV IBP/anti-H2- ATV Antiepilépticos Carbamacepina - IDV↓ - EFV ↓ Fenitoína - LPV/r↓ - EFV ↓ Tuberculostáticos Rifampicina Rifabutina Productos naturales

Kaul S. et al. 13th CROI, 2006: poster 575a

Datos insuficientes para recomendar ajuste de dosis CBZ EFV CBZ + EFV EFV + CBZ CBZ: ↓27% AUC, ↓ 35% Cmin EFV: ↓36% AUC, ↓ 47% Cmin Datos insuficientes para recomendar ajuste de dosis Utilizar otros antiepilépticos Kaul S. et al. 13th CROI, 2006: poster 575a

Fenitoína   Lopinavir/r  New antiretrovirals (III) (LPV/r induce 2C9) New antiretrovirals (III) (Lim ML. Abst#T-52. CROI 2003) Probable imp. clínica Evitar/ monitorizar Considerar LPV/r 4-0-4 (no hay experiencia) Recordar PK no lineal de fenitoína (PHT) n=24 volunt. Sanos 70kg LPV: AUC 33% Cmin 46% PHT: AUC/Cmin 30% RTV: AUC 28% Cmin 47% Although it has not been demonstrated yet, phenytoin is expected to reduce efavirenz exposure through coinduction of cytochrome P450 (CYP) 3A4 and CYP2B6. Conversely, efavirenz has been shown in vitro to inhibit the enzymes responsible for phenytoin metabolism, CYP2C9 and CYP2C19. We report a case in which a potential bidirectional drug interaction between phenytoin and efavirenz resulted in lower-than-expected efavirenz concentrations and elevated phenytoin levels. Therapeutic drug monitoring was used in this case to ensure adequate efavirenz exposure.

Ac valproico – LPV/r NO interacción SI interacción N=8 pacientes VIH+ LPV/r 400/100 mg c/12 horas + 250 mg valproico c/12 horas x7d. LPV/r sin cambios signif. Valproico (comparación con 11 pacientes que no recibían TARV) sin cambios signif. Un paciente VIH+, 30 años 250 mg valproico c/8 horas Inició LPV/r +AZT/3TC 495 mol/L 238 mol/L ac valproico En el estudio de Di Cenzo, tampoco se observó efecto significativo de valproico sobre EFV (se compararon los datos PK de EFV en 11 pacientes tratados con EFV 600 mg c/24 + valproico 250 mg c/12h con los niveles de pacientes seropositivos que no recibían valproico. ↓ 48% valproico posible + glucuronidación por RTV Sheehan NL. Ann Pharmacother 2006; 40(1):147-50. DiCenzo R. Antimicrob Agents Chemother. 2004; 48: 4328-31.

Kaletra ® - Lamotrigina Voluntarios sanos (n=24; 22 caucasianos) Ajuste dosis día +23 según la  Cmin lamotrigina (dia +20/+10): 55% Cmin lamotrigina Glucuronidación Duplicar dosis LMT 100 mg c/12h LMT 200 mg c/12h + Kaletra® LMT 100 mg c/12h + Kaletra® van der Lee MJ, . Abstr 12. 6th Int Wksp HIV Ther 2005.

Interacciones que pueden aumentar el riesgo de fracaso del TARV IBP/anti-H2- ATV Antiepilépticos Carbamacepina - IDV - EFV Fenitoína - LPV/r Ac valproico - LPV/r Tuberculostáticos Rifampicina Rifabutina Productos naturales

Interacciones metabólicas Comportamiento de los antimicobacterianos Rifampicina: Å CYP3A4 (máx. a los 9-12 días) Å Otros (CYP1A2, 2C9) Å glicoproteína-P ¯ concentración de los fármacos que son sustrato del 3A4 (IP, ITINN) Otros fármacos Å ó Q del CYP3A4 no afectan a rifampicina ya que no es sustrato del CYP450 Rifabutina: Å CYP3A ( Rifampicina>rifabutina ) Otros fármacos Å ó Q del CYP3A4 sí afectan rifabutina

Rifabutina (Rb) Rifampicina Amprenavir1 Rb: 150 mg c/24h ó 300 mg 3 veces x semana. APV: no requiere ajuste. Contraindicado Fosamprenavir1 FPV: no requiere ajuste. Atazanavir1 Rb: 150 mg c/48h ó 3 veces x semana. ATV solo o con RTV: no requiere ajuste. Indinavir1 IDV: 1000 mg c/8h Lopinavir/rito. LPV/r no requiere ajuste. Nelfinavir NFV: no requiere ajuste. Ritonavir como potenciador farmacocinético Saquinavir Utilizar SQV/RTV Rb: 150 mg c/48h ó 3 veces por semana. Contraindicado3 Tipranavir/rito. Rb: 150 mg 3 veces x semana. TPV/RTV: no requiere ajuste. No hay datos. Probablemente contraindicado 1 No potenciados. Junto con RTV: ver RTV como potenciador farmacocinético.

SQV/RTV + rifampicina Estudio BP 18180 Shutz Abstr 35. 6th Int Wksp HIV Ther 2005.

SQV/RTV + rifampicina Un paciente ingresado en UCI Todos normalizaron las transam. Al suspender la medicación Shutz Abstr 35. 6th Int Wksp HIV Ther 2005.

Rifabutina (Rb) Rifampicina Amprenavir1 Rb: 150 mg c/24h ó 300 mg 3 veces x semana. APV: no requiere ajuste. Contraindicado Fosamprenavir1 FPV: no requiere ajuste. Atazanavir1 Rb: 150 mg c/48h ó 3 veces x semana. ATV solo o con RTV: no requiere ajuste. Indinavir1 IDV: 1000 mg c/8h Lopinavir/rito. LPV/r no requiere ajuste. Nelfinavir1 NFV: no requiere ajuste. Ritonavir como potenciador farmacocinético Saquinavir 1 Utilizar SQV/RTV Rb: 150 mg c/48h ó 3 veces por semana. Contraindicado3 Tipranavir/rito. Rb: 150 mg 3 veces x semana. TPV/RTV: no requiere ajuste. No hay datos. Probablemente contraindicado 1 No potenciados. Junto con RTV: ver RTV como potenciador farmacocinético.

Interacciones con tuberculostáticos Rifabutina (Rb) Rifampicina ITINN Nevirapina No requiere ajuste de dosis. Efavirenz Rb: 450-600 mg/día ó 600 mg 3 veces por semana. EFV: no requiere ajuste. Rfp: 600 mg/día ó tres veces por semana. EFV:valorar 800 mg/día de EFV si peso>50 kg.# IF T-20 Probablemente no requiera ajuste de dosis No requiere ajuste de dosis # precaución pacientes raza negra (polimorfismos 2B6) mayor riesgo de toxicidad.

Interacciones que pueden aumentar el riesgo de fracaso del TARV IBP/anti-H2- ATV Antiepilépticos Carbamacepina - IDV - EFV Fenitoína - LPV/r Ac valproico - LPV/r Tuberculostáticos Rifampicina Rifabutina Productos naturales

Interacciones con productos naturales Hierba de San Juan (Hypericum): Utilizado como antidepresivo 57% AUC de indinavir Piscitelli. Lancet 2000;355:547-8. 35% aclaramiento plasmático de nevirapina (AUC) De Maat. AIDS 2001;15:420-1.

Interacciones con productos naturales Echinacea Estimula el sistema inmune de forma no específica. Induce la secreción de TNF en macrófagos Contraindicado en Sida y TBC Fetrow CW. Complementary and alternative medicines Echinacea. 2001. Ajo suplementos 2 veces/día x20d 50% AUC SQV-CGB (efecto prolongado) Piscitelli. CROI 2001.