Antibióticos y mecanismos de resistencia

DIRECTO: Interacción microbiana intraespecífica e interespecífica ANTAGONISMO MICROBIANO: Inhibición del crecimiento o reducción en el número de una especie microbiana por una o mas especies microbiana diferente. DIRECTO: Interacción microbiana intraespecífica e interespecífica INDIRECTO: Alteración de la respuesta fisiológica del hospedero por la flora microbiana residente vs composición global de la flora microbiana. - Disminución de sustratos esenciales - Competencia por los sitios de adherencia - Ambiente fisiológico restrictivo - Elaboración de una sustancia inhibitoria - Antibiosis - Modificación de ácidos biliares - Inducción de respuesta inmunológica - Estimulación del peristaltismo

Descripción Cronológica de la Antibiosis 1877. Pasteur y asociados, observaron que el bacilo del Antrax, Bacillus anthracis, no crecía bien en orina contaminada con otro tipo de microorganismo. Bacteriología y Micología Veterinaria. M. en C. Gerardo Castillo Sosa.

Descripción Cronológica de la Antibiosis 1929. A. Fleming (St. Mary’s Medical School, London). Observó que el hongo Penicillum notatum inhibía el crecimiento de Staphylococcus aureus. Bacteriología y Micología Veterinaria. M. en C. Gerardo Castillo Sosa.

Descripción Cronológica de la Antibiosis 1939. Howard Florey y Ernst. B. Chain, (Oxford, England), purificaron la sustancia que Fleming mostró era un poderoso antimicrobiano, y confirmaron su identidad como Penicilina, la cual mostró ser altamente efectiva como agente terapéutico para ciertas infecciones bacterianas. Bacteriología y Micología Veterinaria. M. en C. Gerardo Castillo Sosa.

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1943. La industria comenzó la producción en masa de la penicilina, siguiendo un cambio radical en el tratamiento terapéutico de muchas enfermedades infecciosas. La historia de la penicilina marca el comienzo del periodo de la microbiología llamado Era Antibiótica. 1943 - 1950. Selman A. Waksman (Microbiólogo, en Rutgers University), pionero del escrutinio sistemático de organismos, que habitan en el suelo, para su habilidad en la producción de antibióticos. Aisló el antibiótico Estreptomicina de una bacteria del suelo, Streptomyces griseus.

Antibiosis y Antibióticos Antibiosis es la interacción entre microorganismos que resulta en el daño, reducción o inhibición de la actividad en por lo menos uno de los miembros participantes. Antibiótico es una sustancia química producida por microorganismos la cual posee la capacidad para inhibir el crecimiento y aún destruir otro microorganismo. Incluye tanto a productos del metabolismo microbiano, como a sus contrapartes sintéticas.

Características generales de los fármacos antimicrobianos Dosis terapéutica Dosis toxica Índice terapéutico: cociente entre la Dt y la Dtx Principio de toxicidad selectiva Bacteriología y Micología Veterinaria. M. en C. Gerardo Castillo Sosa.

Características generales de los fármacos antimicrobianos Antibióticos pueden ser naturales o sintéticos Naturales: ampicilina, estreptomicina, gentamicina, tetraciclinas Sintéticos: sulfamidas, trimetoprima, cloranfenicol, ciprofloxacino

Características generales de los fármacos antimicrobianos Bacteriostáticos: Inhiben crecimiento en forma reversible Bactericidas: Matan al patógeno blanco, su actividad depende de la concentración Bactericidas o bacteriostáticos Es la concentración mas baja de un fármaco que impide el crecimiento de un determinado patógeno Concentración mínima inhibitoria (CMI) Bacteriología y Micología Veterinaria. M. en C. Gerardo Castillo Sosa.

Resistente Bacteriología y Micología Veterinaria. M. en C. Gerardo Castillo Sosa. Sensible

Características de un antibiótico ideal El agente debe tener actividad antimicrobiana eficaz y selectiva Ha de ser bactericida, mas que bacteriostatico La bacteria no debe desarrollar resistencia al medicamento Su eficacia no debe ser reducida pro líquidos corporales, exudados, proteínas plasmáticas o enzimas proteoliticas Debe ser eficaz por vía tópica, oral o parenteral Es deseable que pueda producirse en grandes cantidades y a bajo costo

Espectro amplio Cafalosporinas Tetraciclinas fluoroquinolonas Espectro intermedio Eritromicina kanamicina Cefalosporinas Espectro reducido Penicilina G Estreptomicina Neomicina

Síntesis de la pared celular Las células bacterianas tienen una presión osmótica interna muy alta, por lo que necesitan una pared celular rígida que las proteja de la lisis. Muchos antibióticos interfieren con la síntesis del peptidoglucano que forma la pared celular. B – lactamicos Penicilinas monobactams Cyclic glycopeptides ampicilina aztreonam vancomicina carbenicilina carbapenems actaplanina cloxacilina imipenen ristocetina mecillinam Inhibidores de B-lactamasa methicilina ácido clavulanico Cefalosporinas sulbactam 2nd generación tazobactam cefotetan cefoxitina 3rd generación cefotaxima ceftriaxona 4ta Generacion cefepime Bacteriología y Micología Veterinaria. M. en C. Gerardo Castillo Sosa.

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PENICILINAS (PENAMS) GENERACION (AÑO) RASGO ESTRUCTURAL ANTIBIOTICO Primera (1943-1968) Típicas Penicilina G ; N Segunda (1960) Aminopenicilinas Ampicilina Amoxicilina Epicilina Tercera (1971) Carboxipenicilinas Sulfopenicilinas Carbenicilina Ticarcilina Cuarta (1976) Ureidopenicilinas Azlocilina Mezlocilina Piperacilina Bacteriología y Micología Veterinaria. M. en C. Gerardo Castillo Sosa.

CEFALOSPORINAS (CEFEMS) GENERACION (AÑO) RASGO ESTRUCTURAL ANTIBIOTICO Primera (1964) 7-B-Acilamino Modificadas Parenterales: Cefalotina Cefazolina, Cefrapirina, Cefradina Orales: Cefalexina Cefradina, Cefradoxil Segunda (1973-1978) 7-alfa-metoxi Parenterales: Cafamandole Cefoxitina, Cefotetan, Cefuroxima Orales: Cefaclor, Cefuroxima Tercera (1982) Aminotiazolil Parenterales: Cefotaxima, Moxalactama, Ceftriaxona Ceftazidina Oral: Cefipime Bacteriología y Micología Veterinaria. M. en C. Gerardo Castillo Sosa.

Bacteriología y Micología Veterinaria. M. en C. Gerardo Castillo Sosa. Penicilina mata bacterias por interferencia con la habilidad de sintetizar la pared celular. Escherichia coli fue incubada con penicilina por 30 minutos. La bacteria se alarga pero no puede dividirse. Eventualmente se rompe la pared debilitada (ultimo panel).

Bacteriología y Micología Veterinaria. M. en C. Gerardo Castillo Sosa. Penicilina

MECANISMO DE ACCION Inhibición de la síntesis de la pared bacteriana Peptidoglucanes (N-acetilglucosamina y N-acetilmurámico) Transpeptidación Proteinas fijadoras de penicilinas Bacterias en crecimiento y sintetizando la pared celular. BACTERICIDAS

Amoxicilina Ampicilina Bacteriología y Micología Veterinaria. M. en C. Gerardo Castillo Sosa. Ampicilina

Cefaclor

GRUPO : GLUCOPEPTIDICOS NATURALEZA QUIMICA: Antibióticos glucopeptídicos, heptapéptidos con siete anillos aromáticos en sus grupos laterales ANTIBIOTICOS: Vancomicina, Ristocetina, Actinoidina MECANISMO DE ACCION: Previenen la polimerización del complejo fosfodisacarido-pentapeptido-lípido durante la segunda etapa de la biosíntesis de la pared celular. Se une fuertemente el péptido que contiene D-alanil-Dalanina al extremo carboxilo libre. EFECTO FISIOLOGICO ANTIBACTERIANO: Lisis celular, alteración de la permeabilidad de la membrana, inhibe selectivamente la síntesis de RNA. ESPECTRO DE ACCION: Varias especies de Gram-positivos: Staphilococcuss , Streptococcus , Clostridium , Actinomyces , Lactobacillus.

Síntesis de Proteínas Antibióticos que interactúan con el ribosoma bacteriano 70S interrumpiendo la síntesis de proteínas bacterianas. Aminoglucósidos amikacina apramicina fortimicina gentamicina isepamicina kanamicina neomicina netilmicina estreptomicina tobramicina Tetraciclinas Cloranfenicol Espectinomicina Lincosamidas Macrolidos eritromicina espectrogramina B

GRUPO : AMINOGLUCOSIDOS NATURALEZA QUIMICA: De azucares o Amino azucares, anillos aliciclicos de 6 miembros con sustituyentes amino o hidroxilos. ANTIBIOTICOS: Estreptamidas: Estreptomicina, Desoxiestreptaminas: Neomicinas, Kanamicinas, Gentamicinas, sisomicinas, Tobramicinas, Paromocinas, Ribostamicina, Butirosinas, Higromicina, Lividomicinas, Amikacina. MECANISMO DE ACCION: Interferencia con la biosintesis de proteínas causando errores en la lectura del RNAm por la unión a subunidades ribosomales bacterianas. EFECTO FISIOLOGICO ANTIBACTERIANO: Bloqueo ribosomático, lectura errónea en la traducción acumulación de RNA ribosomal, acumulación de proteínas erróneas, alteraciones en la síntesis de DNA, RNA, poliamidas y mononucleótidos, daño en la membrana, alteración en la composición y permeabilidad de la membrana. ESPECTRO DE ACCION: Enterobacterias, Pseudomonas aeruginosa, Legionella, Campylobacter, Mycoplasma

Anillo ciclohexano Bacteriología y Micología Veterinaria. M. en C. Gerardo Castillo Sosa.

Gentamicina

MODELO PARA LA ACCION BACTERICIDA DE LOS AMINOGLUCOSIDOS 1) Una baja cantidad de antibiótico penetra por un mecanismo desconocido a la célula donde su contacto con ribosomas alargando cadenas peptídicas causa lectura errónea. 2) Algunas de las proteínas erróneas son incorporadas a la membrana creando canales que permiten penetración del antibiótico y así iniciar un proceso auto catalítico de incrementar la penetración, lectura errónea y formación de canales. 3) El antibiótico intracelular eventualmente alcanza una concentración que bloquea la iniciación de los ribosomas para prevenir síntesis de proteínas posteriores. 4) La letalidad resulta de la irreversibilidad de este bloqueo, penetración y probablemente de la irreversibilidad de la iniciación de ribosomas iniciantes

EFECTO INHIBITORIO MULTIFACTORIAL DE LA ESTREPTOMICINA -Unión a la subunidad 30S -Involucra a las proteínas S12, S3 y S5 -Distorsiona las uniones codon-anticodon resultando en lectura errónea Causa error de lectura en una base por codon -Usualmente en la primera base (5’ terminal) -U es leido como C o A -C es leído como A o U -A y G no son leidos erróneamente, pero influyen en la lectura errónea de pirimidinas internas -Bases puricas son mas resistente a las lecturas erróneas que las pirimidinas Bacteriología y Micología Veterinaria. M. en C. Gerardo Castillo Sosa.

GRUPO : TETRACICLINAS NATURALEZA QUIMICA: Sistemas de anillos fusionados, derivados de acetato y/o propionato ANTIBIOTICOS: Típicas: Tetraciclina, Clorotetraciclina, Minociclina, Doxiciclina Atípicas: 6-Thiatetraciclina, Chelocardina, Anhidrotetraciclina, Anhidroclorotetraclina 4-epi-anhidroclorotetraciclina MECANISMO DE ACCION: TIPICAS: Interferencia con la biosíntesis de proteínas por inhibición de la fijación enzimática del aminoacil- RNAt en la subunidad ribosomal bacteriana 30S EFECTO FISIOLOGICO ANTIBACTERIANO: Típicas : Bacteriostático, detienen el crecimiento celular por inhibición de la síntesis de las proteínas Atípicas: Bactericidas, inhibición rápida de la incorporación de percusores de varias macromoléculas, alteración en la permeabilidad por la desorganización en la estructura de la membrana citoplásmica, lisis celular posiblemente por estimulación de la hidrólisis de la mureina ESPECTRO DE ACCION: Típicas : amplio espectro Atípicas: Amplio espectro sobre microorganismos resistentes a tetraciclinas típicas Bacteriología y Micología Veterinaria. M. en C. Gerardo Castillo Sosa.

Bacteriología y Micología Veterinaria. M. en C. Gerardo Castillo Sosa. Tetraciclina

CLORANFENICOL NATURALEZA QUIMICA: D(-)-threo-2-dicloroacetamido 1-p-nitrofenil-1-propan-1,3 diol MECANISMO DE ACCION: Unión a subunidad 50S, inhibe la reacción de la peptidiltransferasa, orienta de manera errónea el área que contiene Aminoacil- RNAt EFECTO FISIOLOGICO ANTIBACTERIANO: Bacteriostático/ Bactericida; inhibición de la síntesis de proteína ESPECTRO DE ACCION : Amplio espectro vs. muchos Gram (+) y Gram (-), Bacteriostático vs. S. aureus y enterobacterias, bactericida vs. S. pneumoniae, H. influenzae, N. meningiditis. Segunda elección

GRUPO: MACROLIDOS O MACROCICLOLACTONIDOS NATURALEZA QUIMICA: anillos macrolidos derivados del propiato condensación con azucares derivados de glucosa. ANTIBIOTICOS: Eritromicina, Azitromicina, Tilosina, Claritromicina MECANISMO DE ACCION: Unión a subunidad 50S adyacente al centro de peptidiltransferasa y bloquean el pasaje de la cadena peptidil naciente por el túnel de salida, bloquean el ensamblaje de 50S por unión al RNAr 23S, sobrelapan la unión del cloranfenicol EFECTO FISIOLOGICO ANTIBACTERIANO: Bacteriostático ESPECTRO DE ACCION : Gram (+), Gram (-), Micoplasmas, Clamidias, Ricketsias y Treponemas, Amplio espectro

Bacteriología y Micología Veterinaria. M. en C. Gerardo Castillo Sosa. Eritromicina

Síntesis de Ácidos Nucleicos Antibióticos que pueden interrumpir la síntesis de ácidos nucleicos en diferentes vías de manera directa (eg quinolonas sobre la DNA girasa) o indirecta (e.g sulfonamidas sobre el metabolismo del ácido fólico). Nitro-imidazoles metronidazol Quinolonas: Fluoroquinolonas esparfloxacin Sulfonamidas trimethoprim-sulphamethoxazole Ansamicinas: Rifampicina Bacteriología y Micología Veterinaria. M. en C. Gerardo Castillo Sosa.

GRUPO : QUINOLONAS NATURALEZA QUIMICA: Análogos de 1,8- Naphthiridinas : Ac. Nalidixico ANTIBIOTICOS: Enoxacina, Norfloxacina, Ciprofloxacina, Ofloxacin, Aminofloxacin, Difloxacin. MECANISMO DE ACCION: Inhibición de la síntesis de DNA por interferencia con la subunidad A de la DNA girasa EFECTO FISIOLOGICO ANTIBACTERIANO: Bactericida, disminución en la introducción de superenrollamiento negativo, inducción de la respuesta SOS, disminución de la habilidad de la célula para reparar el daño al DNA, interferencia con la replicación, recombinación, trascripción y segregación cromosómica. Antagonismo con la síntesis de RNA y proteínas, filamentación celular continua, Muerte celular rápida. ESPECTRO DE ACCION: Enterobacterias, Pseudomonas aeruginosa, Micobacterias, Bacterias Anaeróbicas. Bacteriología y Micología Veterinaria. M. en C. Gerardo Castillo Sosa.

QUINOLONAS Bacteriología y Micología Veterinaria. M. en C. Gerardo Castillo Sosa.

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GRUPO : ANSAMICINAS NATURALEZA QUIMICA: Macrociclos cerrados con union amida. ANTIBIOTICOS: Rifamicina B, rifampin (rifampicina) MECANISMO DE ACCION: Inhibición de la RNA polimerasa dependiente de DNA. EFECTO FISIOLOGICO ANTIBACTERIANO: Suspensión de la formación de la cadena inicial de la síntesis de RNA, bacteriostatico. ESPECTRO DE ACCION: Micobacterias, Listeria monocytogenes, Enterococos Streptococcus pyogenes (+ penicilina), Neisseria meningitidis (profilaxis), Neisseria gonorrheae (+ eritromicina, bactericida); Clostridium difficile (+ vancomicina), Serratia marcescens, Bacteroides fragilis, Chlamydia trachomatis

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GRUPO : SULFONAMIDAS NATURALEZA QUIMICA: Análogos estructurales, relacionadas con el acido para-aminobenzoico ANTIBIOTICOS: Sulfamidas, trimetoprima MECANISMO DE ACCION: Inhibición de la síntesis del acido fólico compitiendo con el acido p-aminobenzoico EFECTO FISIOLOGICO ANTIBACTERIANO: Inhibición de la síntesis de purinas y pirimidinas ESPECTRO DE ACCION: Bacterias que afectan el aparato respiratorio, infecciones oportunistas Bacteriología y Micología Veterinaria. M. en C. Gerardo Castillo Sosa.

TIPOS DE RESISTENCIA BACTERIANA 1.- Natural ó Endógena Mutaciones espontáneas 2.- Adquirida ó Exógena Plásmidos Fagos Bacteriología y Micología Veterinaria. M. en C. Gerardo Castillo Sosa.

Resistencia Bacteriana Causas desencadenantes: Automedicación Falta de cumplimiento de la indicación médica Prescripción facultativa incorrecta: Dosis inapropiadas del fármaco Uso abusivo de antibióticos Enfermedades inmunosupesoras. ej: la resistencia generada por la tuberculosis, en los enfermos de SIDA Contacto de las bacterias con el ambiente hospitalario Bacteriología y Micología Veterinaria. M. en C. Gerardo Castillo Sosa.

Mecanismos bioquímicos de resistencia Inactivación enzimática ó modificación del antibiótico Modificación del sitio blanco Mecanismos de Expulsión (Bombas de expulsión) o Reducción de la permeabilidad celular a antibióticos. Creación de un proceso o enzima alternativa a la inhibida. Bacteriología y Micología Veterinaria. M. en C. Gerardo Castillo Sosa.

Mecanismos de resistencia a antibióticos Modificación de las dianas PBP Plásmido con genes de resistencia a antibióticos Bacteriología y Micología Veterinaria. M. en C. Gerardo Castillo Sosa. Producción de enzimas Bombas de expulsión Alteración en la permeabilidad Mecanismos de resistencia a antibióticos Walsh, 2003; Marin y Gudiol, 2003

Mecanismos de resistencia a fármacos Bombeo del fármaco al exterior de la célula cuando este ha penetrado Translocasas en la membrana plasmática Bombas de eflujo Relativamente inespecíficas E. coli, P. aeruginosa, S. aureus Bacteriología y Micología Veterinaria. M. en C. Gerardo Castillo Sosa.

Mecanismos de resistencia a fármacos Modificación del blanco Modificaciones de rRNA 23s D-alanina-D-alanina por D-alanina-D-lactato del peptidoglicano en enterococos: resistencia a vancomicina Mycobacterium tuberculosis mutaciones en su RNA polimerasa, resistencia a rifampicina Bacteriología y Micología Veterinaria. M. en C. Gerardo Castillo Sosa.

Modificación del sitio blanco Bacteriología y Micología Veterinaria. M. en C. Gerardo Castillo Sosa.

Bacteriología y Micología Veterinaria. M. en C. Gerardo Castillo Sosa. Figura 1. Mecanismo de la resistencia a la ciprofloxacina. (A) La ciprofloxacina interactúa con la girasa, e inhibe su actividad enzimática. (B) Una mutación en cualquiera de ambos genes, gyrA o gyrB, puede cambiar la estructura que conforma la girasa y reducir la afinidad del enzima por la ciprofloxacina. Esto resulta en una incapacidad del antibiótico para inhibir la girasa, y la célula se vuelve resistente al antibiótico.

Figura 3. Bomba de eflujo para resistencia a múltiples fármacos Figura 3. Bomba de eflujo para resistencia a múltiples fármacos. (A) Bacteria sensible a antibióticos. Los antibióticos entran en la célula a través de diversos portales, incluyendo la porina OmpF. La expresión del gen marP produce la proteína reguladora, MarR. Esta proteína se une al promotor (rotulado como P) del operón de resistencia múltiple a los fármacos, inhibiendo la expresión de los genes marA y marB. (B) Bacteria resistente a los antibióticos. Una mutación de marR que reduce la actividad de MarR hace posible que el promotor funcione constitutivamente. Ahora se expresan marA y marB. Estas dos proteínas forman una bomba de eflujo, que transporta las moléculas de antibiótico fuera del citoplasma de la célula. MarM también se une al promotor (rotulado como P) y aumenta la velocidad de transcripción del operón, lo que aumenta la producción tanto de MarA como de MarB. Además, la producción de MarA reduce de forma indirecta la síntesis de la porina OmpF, con lo que se reduce la cantidad de estas porinas en la membrana, La combinación de un número inferior de porinas para el transporte de un antibiótico al interior de la célula, y el aumento de la cantidad de bombas de eflujo que eliminan el antibiótico de la célula, proporciona a la bacteria una mayor tolerancia a diversos antibióticos

CREACIÓN DE UN PROCESO O ENZIMA ALTERNATIVA A LA INHIBIDA Resistentes a trimetropin y a sulfametosaxol. Sobreproducción de la enzima dihidrofolato reductasa, lo que da lugar a una disminución de la sensibilidad al antibiótico (cromosómico). Plásmido (factor R) que codifica una nueva dihidrofolato reductasa altamente resistente a la inhibición por el trimetoprim por falta de fijación.

Resistentes a sulfonamidas Las sulfonamidas compiten con el ácido paraaminobenzoico en la fijación de la enzima dihidropteroato sintetasa, interrumpiendo así la generación de pteridinas y ácidos nucleicos. Dos mecanismos: sobreproducción de Acido p-amino benzoico (PABA) que compite con la sulfamidas producción de una dihidropteroato sintetasa resistente a la fijación con estos antibióticos. Estos mecanismos son codificados a nivel cromosómico y plasmídico.

Mecanismos de resistencia a fármacos Inactivación de fármacos a través de su modificación química Hidrólisis del anillo β-lactamico por betalactamasa o penicinilasa Fosforilar o acetilar los aminoglucosidos o acetilar el cloranfenicol Bacteriología y Micología Veterinaria. M. en C. Gerardo Castillo Sosa.

β-lactamasa 2HN 2HN H H Ampicilina N N S S CH3 CH3 CH3 N CH3 N O O O HO O HO H2O Bacteriología y Micología Veterinaria. M. en C. Gerardo Castillo Sosa. COOH COOH Ampicilina inactiva

Origen y transmisión de la resistencia a fármacos Genes de resistencia en el cromosoma y el plásmidos Plásmidos R Mutaciones espontaneas Uso prolongado de antibióticos puede predisponer a sobrevivencia de mutantes resistentes

Origen y transmisión de la resistencia a fármacos Los genes de los plásmidos R codifican enzimas que destruyen o modifican los fármacos Una bacteria puede trasmitir un plásmido de resistencia: THG Bacteriología y Micología Veterinaria. M. en C. Gerardo Castillo Sosa.

Adquisición material genético

Método de Kirby & Bauer En el método de Kirby Bauer, el microorganismo es inoculado en la superficie de una placa de agar, sobre el cual se colocan discos impregnados con una concentración conocida del antibiótico. Las placas se incuban por 16-18 horas a 35- 37°C. Bacteriología y Micología Veterinaria. M. en C. Gerardo Castillo Sosa.

Durante la incubación, el antibiótico difunde radialmente desde el disco a través del agar, por lo que su concentración va disminuyendo a medida que se aleja del disco. En un punto determinado, la concentración del antibiótico en el medio es incapaz de inhibir al germen en estudio.

El diámetro del área de inhibición alrededor del disco puede ser convertido a las categorías de sensible, intermedio o resistente (S, I, o R) de acuerdo a tablas publicadas por los organismos encargados del control de tales métodos, por ejemplo el Comité Nacional de Estandar de Laboratorios Clínicos de los Estados Unidos de Norteamérica (National Committee for Clinical Laboratories Standards). Bacteriología y Micología Veterinaria. M. en C. Gerardo Castillo Sosa.

24 h 37 ºC Bacteriología y Micología Veterinaria. M. en C. Gerardo Castillo Sosa. Agar MH

Inhibidores de las b-lactamasas Se han desarrollado varios compuestos b-lactámicos que actúan como inhibidores de las b-lactamasas. Sus características son: Estructura similar a los antibióticos b-lactámicos No tienen actividad antibiótica o es muy baja. Alta afinidad por las b-lactamasas. Inhiben b-lactamasas plasmidicas pero no cromosómicas. Se usan asociados a los antibióticos b-lactámicos. Actúan en forma sinérgica tanto contra Gram + como Gram -. Atraviesan con facilidad los canales porina de las G-

Bacteriología y Micología Veterinaria. M. en C. Gerardo Castillo Sosa.