Estrategias de detección precoz y reducción del riesgo en portadoras de mutaciones BRCA1 y BRCA2 José Ignacio Mayordomo Cámara, Raquel Andrés Conejero HOSPITAL CLINICO UNIVERSITARIO LOZANO BLESA. ZARAGOZA.

Introducción Factores Etiológicos del Cáncer de Mama Predisposición Genética BRCA 1, 2 Otros genes Vida reproductiva Menarquia temprana Nuliparidad Hijos tardíos Ausencia de lactancia materna Menopausia tardía Estilo de vida Dieta (carnes rojas y grasas) Sobrepeso, obesidad Alcohol Poca actividad física Exposición a agentes físicos Radiaciones ionizantes Campos electromagnéticos Agentes químicos (formaldehido) Agentes biológicos (virus) Hormonas . Nivel basal de estrógenos . Contraceptivos orales . Terapia hormonal sustitutiva . Componentes hormonales . Dieta . Ambiente . Xenohormonas (pesticidas) Edad Son varios los factores que se han identificado como causas de cáncer de mama. Entre ellos, la predisposición genética debido a mutaciones en BRCA1/2 comenzó a estudiarse hace unos 10 años y constituye la causa conocida más frecuente de cáncer de mama hereditario.

Introducción Cáncer de mama Factores Exógenos Factores Genéticos Esporádico 70 - 80 % Hª Familiar 15 - 20 % Hereditario 5 - 10 % Factores Exógenos Factores Genéticos ¿Otros genes? ¿Poligénica? ¿Recesiva? Aún así, cuando hablamos de cáncer de mama hereditario debemos recordar que nos estamos refiriendo a una pequeña proporción de paciente del total diagnosticados de Cm. (entre un 5 y un 10%). L amayoría son casos de CM esporádico. Menos de la cuarta parte tiene un ahistoria familiar positiva pero sin seguir un patrón hereditario. Dentro de los casos hereditarios, tan solo la mitad son debidos a mutaciones en los genes BRCA1 o BRCA2. BRCA1, 2, etc.

Contribución al cáncer de mama hereditario (%) Introducción Cáncer de mama Gen Contribución al cáncer de mama hereditario (%) BRCA1 20 – 40 BRCA2 10 – 30 TP53 < 1 PTEN <1 Genes desconocidos 30 - 70 Las mutaciones en BRCA1/2 constituyen la mitad de las causas de CM hereditario y queda una proporción significativa de familias con una aparente predisposición genética dominante en las que no se identifica la causa genética. En menos de un 2% de los casos el CM hereditario es debido a genes poco frecuentes responsables de síndromes en los q existe un riesgo mayor de CM. P53: Li-Fraumeni PTEN: S de Cowden. MLH1 y MSH”: S de Muir Torre STK11: S de Peutz-Jeghers.

ESTIMACION DEL RIESGO DE CANCER PARA PORTADORES DE MUTACIONES BRCA1 Introducción ESTIMACION DEL RIESGO DE CANCER PARA PORTADORES DE MUTACIONES BRCA1 Ca de mama 65 - 85% (70 años) Ca de ovario 39 - 45% (70 años) Cáncer de mama bilateral: 40-60% Otros cánceres: -páncreas (RR 2.2) -ca de cervix (RR 2.6) -ca endometrio (RR 3.7) BRCA1

ESTIMACION DEL RIESGO DE CANCER PARA PORTADORES DE MUTACIONES BRCA2 Introducción ESTIMACION DEL RIESGO DE CANCER PARA PORTADORES DE MUTACIONES BRCA2 Ca de mama 45 - 85% (70 años) Ca de ovario 11 - 27% (70 años) Ca de mama en el varón 6% Otros cánceres: -páncreas (RR 3.5) -próstata (RR 4.6) -ca vías biliares (RR 4.9) -ca gástrico (RR 2.5) - melanoma (RR 2.5) BRCA2

Cirugía reductora de riesgo Opciones para la población de alto riesgo Modificación factores epidemiológicos generales Vigilancia exhaustiva a lo largo de la vida Terapia génica Cirugía reductora de riesgo En general son cuatro tipos de intervención las que podemos llevar a acabo en las mujeres portadoras de mutación con la finalidad de reducir el riesgo de CM o de identificarlo precozmente. Quimioprofilaxis

en portadoras de mutación en los genes BRCA1 y BRCA2 Diagnóstico precoz en portadoras de mutación en los genes BRCA1 y BRCA2

Estrategias para reducción del riesgo en BRCA+ Prevención Primaria

Estrategias para reducción del riesgo en BRCA+ Prevención Primaria Prevención Secundaria

Autoexploración mamaria mensual. Recomendaciones para el seguim. de individuos portadores de mutación en los genes BRCA1 y BRCA2 Autoexploración mamaria mensual. Exploración clínica cada 6-12 m. a partir de los 25-35 a. (o 5 años antes del dx mas joven). RMN anual a partir de los 25-35 años. Ecografía Transvaginal y Ca 125 cada 6-12 m. a partir de 25-35 a. (Burke et al, 1997; Eisinger et al, 1998, Gralow et al 2008)

Autoexploración mamaria Estudios en población general no han demostrado que sea una medida eficaz para disminuir la Mortalidad por CM. Con frecuencia en portadoras de Mutación en BRCA, el diagnóstico se ha realizado por autoexploración.

Autoexploración mamaria Se recomienda la autoexploración mamaria mensual para establecer un hábito regular y permitir familiarizarse con las características normales del tejido mamario. (Cancer Genetics Consortium, Burke et al, JAMA 1997)

Mamografia Screening poblacional: reducción de la mortalidad del 25%-30%. En mujeres que inician screening entre 40-49 a. se ha observado una reducción del 17% a los 15 años de iniciar el screening. No hay eº randomiz. en portadoras.

Screening con Mamografía en BRCA+ Nº CM 13 (6,7%) DX MX (S) 5 / 13 (38%) Nº CA.INTERV. 6 / 13 (46%) ESTADIO 79% EST I 21% EST II 0% EST III/ IV Nº BRCA 128 Nº CM 9 (7%) DX MX (S) 5 / 9 (55%) Nº CA.INTERV 4/ 9 (44%) N+ 5/ 9 (56%) T≤1 CM 2/ 9 (22%) F-U 2-3a. Scheuer et al,J Clin Oncol 2002. Brekelmans et al. , J Clin Oncol 2001. Alta tasa de detección de cáncer de mama Alta tasa de cáncer de intervalo en BRCA+ Baja sensibilidad del cribado con Mamografía

Densidad mamaria importante. Causas de la baja sensibilidad del Screening con mamografía en BRCA+ Edad joven en cribado Densidad mamaria importante. S mama densa = 84% S mama adiposa = 98%

Nódulos espiculados de bordes irregulares 2) Crecimiento Infiltrativo CM BRCA1+ y BRCA2+ 1)Baja sospecha Radiológica. 2)Crecimiento Expansivo CM ESPORADICO Y CM NO- BRCA+ Nódulos espiculados de bordes irregulares 2) Crecimiento Infiltrativo (Tilanus-Linthorst et al, 2002; Kaas R et al, 2004)

Resonancia Magnética Mamaria No irradia No limitada por densidad mamaria Coste elevado Tiempo exploración: 60min Claustrofobia Implantes metálicos Dx diferencial benigno-malignidad (patrón y cinética de captacióon de contraste, margenes de la masa, grado de sospecha clinica BI-RADS, intensidad de señal T2). Ø     

E.F. MX. ECO RMI DENSIDAD BRCA1 - + + + Baja BRCA1 - - - + Alta Comparison of Breast Magnetic Resonance Imaging, Mammography and Ultrasound for Surveillance of women at high risk for Hereditary Breast Cancer. Warner et al. J Clin Oncol 19:3254-3531,2001 N=196 mujeres, 26-59 a. BRCA1/2 + o hª familiar importante Detección de 6 CM E.F. MX. ECO RMI DENSIDAD BRCA1 - + + + Baja BRCA1 - - - + Alta BRCA2 + - no + Alta Hª fam. + - + + Alta

MRI SCREENING FOR BREAST CANCER IN WOMEN AT RAISED GENETIC RISK. RESULTS FROM THREE MAJOR STUDIES. Screening with magnetic resonance imaging and mammography of a UK population at high familial risk of breast cancer: a prospective multicentre cohort study (MARIBS) Lancet , 2005

La RMI es más sensible que la mamografía en la detección de cáncer de mama infiltrante en mujeres con una predisposición hereditaria. INDEPENDIENTE DE LA EDAD Recomendación ASCO 2007

59 a. BRCA1+. Screening with magnetic resonance imaging and mammography of a UK population at high familial risk of breast cancer: a prospective multicentre cohort study (MARIBS) The Lancet, Volume 365, Issue 9473, 21 May 2005-27, Pages 1769-1778

CÁNCER DE OVARIO

Riesgo de Cáncer de Ovario en BRCA1 y BRCA2+ 10 años después del CM: 12.7% BRCA1 6.8% BRCA2 25% de la mortalidad tras CM estadio I será por un CO posterior. Ooforectomía en BRCA+ tras el Dx de CM estadio I. (Metcalfe et al. 2005) 11% (2,4%-19%) 39% (18-54%) In BRCA1 and BRCA2 mutation carriers, breast cancer typically presents earlier than ovarian cancer and there is a significant probability that ovarian cancer will be diagnosed after breast cancer. La elevada incidencia de CO sugiere que se debe recomendar OOF en mujeres portadoras de mutacion en BRCA+ tras el dx de un CM , especialmente para aquellas con dx de CM en estadio I.

Riesgos de otras Neoplasias Ginecológicas asociadas a BRCA+ Carcinoma Tubárico (RR 100) ; LR= 3%.SOBP Cancer endometrial (RR=2.65,95%CI:1.69-4.16) Cancer cervical (RR=3.72;95%CI:2.26-6.10) Carcinoma peritoneal primario (RR=45-100) ((Brose et al, 2002;Thompson and Easton,2002; Lavie et al,2004)

Cáncer de Ovario El CO en estadios iniciales es asintomático. Supervivencia a 5 años: *Estadio I 90% *Estadio III-IV 15-25% .

Ecografía transvaginal y Ca 125 cada 6-12 meses, Recomendaciones para screening de cáncer de ovario en portadoras de mutación en los genes BRCA1/BRCA2 Exploración pélvica, Ecografía transvaginal y Ca 125 cada 6-12 meses, a partir de 35 a. (o 5 años antes del diagnóstico más joven en la familia). NIH Consensus Development Panel on Ovrian Cancer, 1995 NIH consensus conference. JAMA.

Rasgos clínicos de las cánceres descubiertos en salpingo-ooforectomía profiláctica y durante el screening Olivier et al, 2006. Gynecologic Oncology n=312 BPSO en 152 BRCA+ (3,2% CO) Age at diagnosis (years) Mutation CA125 TVU Complaints FIGO stage Occult cancers at BP(S)O 1 33 BRCA1 27 Normal None IA 2 49 19 IIIB 3 45 138 IV 4 47 5 IC 37 24 Cancers found during screening 6 50 105 Multilocular cyst >6 cm Abdominal pain 7 52 217 Bloated feeling 8 HBOC inconclusive 1562 Echogenic mass Abdominal pain + bloated feeling 9 32 82 Unilocular cyst <6 cm

¿Es efectivo el screening para el Cáncer de Ovario Hereditario? No evidencia de que screening con ECOTV y Ca 125 permitan un dx precoz y una reducción de la mortalidad por CO. Son necesarios más estudios con un seguimiento largo de estas mujeres para determinar si el screening aporta beneficios. El screening del CO con ECO y Ca 125 es: Ineficiente (Falsos +, y gran nº visitas) Ineficaz (estadio avanzado al diagnóstico del CO) Investigación: Proteomica. Nuevos Biomarcadores. (Al Oei et al, Br J Ca, 2006 Surveillance of women at high risk for Hereditary Ovarian Cancer is inefficient.).

Conclusiones I Cribado del Cáncer de Mama en BRCA La RMI es el método más sensible para detectar CM en mujeres de alto riesgo. La mayor S se obtiene con la combinación de Mx y RMI. No se ha demostrado que reduzca mortalidad por CM. Estimaciones del impacto en la mortalidad a partir del estadio al diagnóstico y grado. Coste-eficacia Calidad de vida ·   

¿Cómo aplicar la RMI en el cribado? Necesidad de un equipo implicado para mejorar resultados y rendimiento. 2) Proporcionar un fácil acceso 3) Incorporar biopsia dirigida 4) Nivel de Riesgo (AR, RM) 5) Intervalo edad apropiada Incrementar frecuencia de screening. Mx y RMI alternos c/6 meses.

Conclusiones II Cribado del Cáncer de Ovario en BRCA Al no disponer de una estrategia de screening eficaz que permita un diagnóstico precoz, y el mal pronóstico del cáncer de ovario, la Salpingo-Ooforectomía Bilateral Profiláctica parece una estrategia atractiva para la prevención del cáncer de ovario.

Quimioprevención

BIOLOGIA DEL CANCER DE MAMA HEREDITARIO Quimioprevención BIOLOGIA DEL CANCER DE MAMA HEREDITARIO Asociado a mutaciones en BRCA1: Alto grado, alto índice proliferativo RE: negativo, RP: negativo HER-2: negativo Fenotipo epitelial basal: peor pronóstico 15% de los cánceres esporádicos marcadores mioepiteliales/basales: citoqueratinas 5/6 y 14 y p-cadherina Asociado a mutaciones en BRCA2: RE y RP: positivo. Her-2: negativo Si nos queremos plantear el tema d ela quimioprevención es obligado en primer lugar conocer algo sobre la biología del cáncer que queremos prevenir. Al estudiar la biología de estos tumores lo primero que se observó fue que tienen un peor pronóstico que los esporádicos. El ca de mama hereditario asociado a mutaciones en BRCA1/2 difiere en sus características morfológicas, de inmunofenotipo y de expresión molecular con el ca de mama esporádico y con el ca de mama familiar no asociado a BRCA. Los ca asociados a BRCA1: suelen ser de alto grado,…. Con frecuencia tienen una expresión inmunofenotípica que corresponde al tipo epitelial basal que comporta una mayor agresividad. Es poco frec entre los ca esporádicos y se carcteriza IHQ por expresar los marcadores mioepiteliales: cito …. En cuanto a los tumores asociados a BRCA2 también suelen ser más agresivos que los esporádicos ya que exhiben grado histológico mayor y un índice proliferativo más alto. En cuanto a la expresión de RH suele ser + y el Her2 -. Crit Rev Oncol Hematol. 2006 Jul;59(1):27-39. Mod Pathol. 2005 Oct;18(10):1305-20. Natl Cancer Inst. 2003 Oct 1;95(19):1482-5.

Estudios de quimioprevención ¿Puede la quimioprevención reducir el riesgo de cáncer de mama en mujeres sanas? Edad > 60 años Hiperplasia atípica, CDIS Test de Gail: 1.66% a 5 años ect. Estudios de quimioprevención Mut BRCA 1/2 Estudios casos-controles Existen estudios de quimioprevención con hormonoterapia en mujeres sanas. Las mujeres sanas que han participado en estos estudios han sido seleccionadas en base a unos criterios de riesgo definido como son la edad, antecedentes de hiperplasia atípica de mama, CDIS, test de Gail, … pero no existen estudios de quimioprevención en mujeres portadoras de mutación que son los que realmente nos podrían aclarar si existe un beneficio en supervivencia. Esta pregunta está hoy sin contestar. No existen ensayos randomizados en mujeres portadoras ya que no es factible realizarlos: baja frec de portadoras, muchas optan por cirugía profiláctica,… Podemos dilucidar el efecto de la quimioprevnción en portadoras gracias a estudios retrospectivos que se han realizado dentro de los grandes estudios randomizados de quimioprevención y también por estudios prospectivos caso-control. ¿Puede la quimioprevención reducir el riesgo de cáncer de mama en mujeres portadoras de mutación en BRCA1/2? ENSAYOS RANDOMIZADOS

Quimioprevención “La quimioprevención en mujeres portadoras de mutación en BRCA1/2 no es una opción estándar y sólo debe ofrecerse dentro de ensayos clínicos”

Quimioprevención: tamoxifeno Estudio genético de BRCA 1/2 en las mujeres que desarrollaron cáncer de mama del estudio NSABP-P1 Placebo Tamoxifeno RR (IC 95%) Mut BRCA1 3 5 1.67 (0.32-10.70) Mut BRCA 2 8 0.38 (0.06-1.56) Total 182 87 ____ En 288 mujeres incluidas en el estudio que desarrollaron ca de mama, se realizó estudio genético de BRCA. Y se encontró: 8 con mut en BRCA1 y 11 en BRCA2. Existe una reducción no significativa del riesgo entre las portadoras de mut en BRCA2 pero no en BRCA1. tamoxifeno redujo el riesgo de ca de mama en un 62% entre portadoras de BRCA2, siendo esta disminución del riesgo similar a la q vemos en el resto de la población del estudio. Esto se explica por la mayor incidencia de t. con RH positivos en las portadoras de mut en BRCA2. Reducción del riesgo de CM del 62% en portadoras de BRCA2 Incidencia de CM RH +: 76% en BRCA2 17% en BRCA1 King MC. JAMA 2001;286:2251.

Quimioprevención: tamoxifeno Estudios caso-control Reducción del riesgo de ca de mama contralateral en mujeres portadoras de mutación diagnosticadas de ca de mama Estudio N Mutación Reducción del riesgo de CM contralateral Narod SA (1) 209 CM bl 384 CM ul BRCA 1 BRCA 2 62% (RR=0.38, 95% CI 0.19-0.74) 37% (RR=0.63, 95% CI0.20-1.50) Gronwald J (2) 285 CM bl 751 CM ul 50% (RR=0.50, 95% CI 0.30-0.85) 58% (RR=0.42, 95% CI 0.17-10.2) Existen estudios casos-control de mujeres portadoras de mutación con CM en las que se ha evaluado si el tto con tamoxifeno reduce el riesgo de CM contralateral. Los resultados son contradictorios. Si nos fijamos en el primero de ellos, tam reduce el riesgo en un 62% en portadoras de BRCA1 y en un 37% en portadoras de BRCA2. (1): Lancet 2000 Dec 2;356(9245):1876-81. (2): Int J Cancer 2006 May 1;118(9):2281-4

Conclusiones del tratamiento de quimioprevención con SERMs (I) 1.- El tamoxifeno reduce el riesgo de cáncer de mama invasivo en un 49% y de cáncer de mama no invasivo en un 50% en mujeres con alto riesgo de cáncer de mama (Nivel de evidencia I). 2.- El tamoxifeno aumenta el riesgo de cáncer de endometrio, eventos cardiovasculares y cardiopatía isquémica y reduce el riesgo de fracturas osteoporóticas (Nivel de evidencia I). 3.- El tamoxifeno reduce el riesgo de cáncer de mama en portadoras de mutación BRCA1/BRCA2 (Nivel de evidencia II-2).

Conclusiones: tratamiento de quimioprevención con SERMs (II) 4.- El raloxifeno y el tamoxifeno son igual de eficaces en prevenir la aparición de cáncer de mama invasivo en mujeres con alto riesgo de cáncer de mama (Nivel de evidencia I). 5.- El raloxifeno es menos eficaz que tamoxifeno en prevenir la aparición de cáncer de mama no invasivo en mujeres con alto riesgo de cáncer de mama (Nivel de evidencia I). 6.- El raloxifeno produce menos cáncer de útero, TVP-EP y cataratas que tamoxifeno (Nivel de evidencia I).

Conclusiones: tratamiento de quimioprevención con SERMs (III) 7.- Ambos producen iguales tasas de fracturas osteoporóticas y accidentes cardiovasculares (Nivel de evidencia I). 8.- El efecto de raloxifeno sobre portadoras de mutación en BRCA1/2 es desconocido.

Quimioprevención INHIBIDORES DE AROMATASA Anastrozol Exemestano Estudio ATAC en pacientes con CM Estudio IBIS-II de quimioprevención en población de alto riesgo Exemestano Estudio IES en pacientes con CM Estudio Apres de quimioprevención en población de alto riesgo Letrozol Estudio MA. 17 en pacientes con CM

Quimioprevención: IA Ensayos randomizados de IA vs tamoxifeno en pacientes con CM Ensayo Clínico Reducción del riesgo de CM contralateral ATAC (anastrozol) vs tamoxifeno 42% (HR= 0.58, IC 95%: 0.38–0.88) IES (exemestano) vs tamoxifeno 44% (HR= 0.56, IC 95%, 0.33-0.98) MA 17 (letrozol) 37.5% (HR=0.63, IC 95%, 0.18-2.21)

Quimioprevención: IA Riesgo de CM contralateral 47% de reducción del riesgo con tamoxifeno 40% de reducción adicional del riesgo con IAs El Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG) constató un beneficio siginificativo de tamoxifeno frente a placebo. La ventaja de eficacia demostrada en el ensayo ATAC con Arimidex® se suma a los efectos beneficiosos observados con tamoxifeno. Los beneficios en la eficacia demostrados en el ATAC para Arimidex® son adicionales a los observados con tamoxifeno.

Quimioprevención: IA Ensayos randomizados con IAs de quimioprevención IBIS-II IBIS-II (Anastrozole) Double-Blind. Placebo controlled Study of Anastrozole to prevent breast cancer in post-menopausal high risk women. Phase III, multicentre, double-blind, ramdomized, placebe-controleled study

Quimioprevención: IA Conclusiones del tratamiento de quimioprevención con inhibidores de aromatasa (I) Los inhibidores de aromatasa reducen el riesgo de cáncer de mama contralateral en aproximadamente la mitad en pacientes diagnosticadas de cáncer de mama en comparación con tamoxifeno (Nivel de evidencia I). No disponemos de resultados de ensayos randomizados de quimioprevención con IA en mujeres sanas.

Cirugía reductora de riesgo Cáncer de mama Cáncer de ovario Se prefiere hablar de cirugía reductora de riesgo y no de cirugía profiláctica porque ninguna cirugía elimina el tejido mamario en su totalidad y por tanto no reduce el riesgo de cáncer de mama al 0%.

Introducción Preguntas que se realizan las pacientes ¿Y si nunca voy a tener un cáncer de mama? ¿Porqué una mastectomía para prevenir un cáncer mamario que usualmente puede tratarse con técnicas conservadoras? ¿Están extirpando mamas sin razón alguna? ¿Reduce el riesgo de cáncer la mastectomía profiláctica? ¿Existen medicamentos que puedan sustituir a la cirugía? ¿Porqué operaciones tan traumáticas? Son muchas las dudas que se plantean las paciente y también los médicos. Muchas de estas dudas se han respondido sólo de forma parcial. Desde que se conoce la predisposición genética a CM por mutaciones en BRCA se han realizado guías y recomendaciones sobre el manejo de estas mujeres. Pero estas recomendaciones tiene un nivel de evidencia bajo ya que existe una gran dificultad para realizar estudios aleatorizados que evalúen cirugía o quimioprofilaxis en portadoras. La mayor parte de estas recomendaciones están basadas en estudios retrospectivos y prospectivos de cohortes, por lo que el nivel de recomendación no es alto.

Cirugía reductora de riesgo de cáncer de mama ¿La cirugía reduce el riesgo de cáncer de mama? ¿Qué técnica es de elección? ¿A que edad realizarla? Las preguntas que se nos plantean son estas.

¡¡LA CIRUGÍA REDUCE EL RIESGO DE Cirugía reductora de riesgo de cáncer de mama ¡¡LA CIRUGÍA REDUCE EL RIESGO DE CÁNCER DE MAMA !! Pacientes con mayor masa mamaria tienen mayor riesgo de Ca. (Morrison AS. J Nat Cancer Inst 1988; 80:1540-1547) Pacientes con mayor densidad radiológica mamaria tienen mayor riesgo de Ca. (Boyd NF. J Nat Cancer Inst 1984;72:1253-1259) Pacientes intervenidas de mastectomía subcutánea por enfermedad benigna tienen un menor riesgo de padecer Ca. Mamario. (Pennisi VR. Ann Plast Surg 1984; 12:340-351) Pacientes intervenidas de reducción de masa mamaria (mamoplastia de reducción) tienen una menor incidencia de Ca. mamario. (Lund K. Scand J Plast Reconstr Surg 1983; 1087:21:209-213) En primer lugar, sí que podemos responder afirmativamente a la primera pregunta: la cirugía reduce el riesgo de CM. Existen multiples evidencias en la literatura que apoyan este hecho.

Cirugía reductora de riesgo de cáncer de mama Teoría biológica La disminución de la cantidad de tejido mamario reduce el riesgo de cáncer de mama. Mamoplastia de reducción, - mas de 1000 mujeres, - hasta 28 años de seguimiento, - disminución del riesgo del 61%. A mas tejido extirpado mayor reducción del riesgo (Baasch 1996) (Brinton 2001)

Cirugía reductora de riesgo de cáncer de mama No existen ensayos controlados aleatorizados ni no aleatorizados La mayoría son series de casos o estudios de cohortes. Grandes limitaciones metodológicas (diferencias entre los grupos) Se incluye cualquier tipo de cirugía (subcutánea, total, radical o simple) Se incluye cualquier tipo de riesgo Aunque tenemos claro que la IQ reduce el riesgo de CM desconocemos su impacto en la supervivencia ya que no existen ensayos randomizados. Realizar estudios en los q se randomiza a las p a observación o a IQ es muy complicado.

SERIE RETROSPECTIVA DE LA CLINICA MAYO Cirugía reductora de riesgo de cáncer de mama SERIE RETROSPECTIVA DE LA CLINICA MAYO 639 mujeres con alto riesgo de CM sometidas a mastectomía bilateral profiláctica. Reducción significativa (90%) de la incidencia de CM. Duración del efecto protector 14 años (todo el periodo de seguimiento) 18 pacientes portadoras de mutación BRCA1/2. Estimación de la reducción del riesgo: 89 – 100%. Existe una cohorte RETROSPECTIVA de la clínica Mayo de 639 mujeres sometidas a mastectomía bilateral profiláctica entre 1960 y 1993. El riesgo de ca de mama se redujo en un 90%. Considerando sólo aquellas con una historia familiar positiva se observó que presentaban una reducción sign. De la incidencia de CM. Aunque sólo hubo 18 p portadoras d emutación, su riesgo se redujo de un 89 a un 100% pero con un IC del 95% muy amplio por ser una muetsra tan pequeña. Hartmannn LC. Et al. N Engl J Med 1999; 77-84

Cirugía reductora de riesgo de cáncer de mama ESTUDIO DE COHORTES PROSPECTIVO EN PORTADORAS DE BRCA 1/2 (Meijers-Heijboer) Mastectomía bilateral profiláctica n Cáncer de mama Sí 76 0 No 63 8 (p=0.003) Estudio de cohortes prospectivos que comparan portadoras q eligen mastectomía frente a las que no. Fue el primer estudio de cohortes prospectivo en portadoras. Meijers Heijboer: N Engl J Med, Volume 345(3).July 19, 2001.159-164

ESTUDIO DE COHORTES PROSPECTIVO EN PORTADORAS DE BRCA ½ (Rebbeck) Cirugía reductora de riesgo de cáncer de mama ESTUDIO DE COHORTES PROSPECTIVO EN PORTADORAS DE BRCA ½ (Rebbeck) 483 portadoras 95% riesgo de ca de mama 90% riesgo de ca de mama en mujeres con SOB. 2º estudio de cohortes prospectivo en portadoras. La recidiva se produjo en aquellas p en las q la técnica utilizada había sido mastectomía subcutánea. Rebbeck et al. J Clin Oncol Vol 22, No 6 (March 15), 2004: pp. 1055-1062

Lo que mas preocupa a la paciente y al médico: Cirugía reductora de riesgo de cáncer de mama Lo que mas preocupa a la paciente y al médico: Grado de profilaxis Resultado estético Técnica quirúrgica de elección A mayor cantidad de tejido resecado mayor grado de prevención. La eliminación completa de todo el tejido mamario es un objetivo inalcanzable Necesidad de seguimiento. Necesidad de reconstrucción inmediata. Lo que preocupa a la paciente y también al médico es: En primer lugar el grado de profilaxis que conseguimos, es decir la reducción del riesgo Y el resultado estético. Esto es lo que nos conduce a elegir entre una u otra técnica.

Cirugía reductora de riesgo de cáncer de mama Tipo de mastectomía Mastectomía subcutánea: elimina todo el tejido mamario excepto CAP. Skin-sparing mastectomy: elimina todo el tejido mamario incluyendo CAP pero conserva piel. Mastectomía total: elimina todo el tejido mamario, CAP y piel de la mama. Resultado estético Eficacia profiláctica

Cirugía reductora de riesgo de cáncer de mama MASTECTOMIA SUBCUTÁNEA Elimina demasiado poco tejido mamario No elimina el CAP ni el tejido subyacente Buen resultado estético En general no recomendada como profiláctica Deja una cantidad significativa de tejido mamario al no eliminar el CAP. Deja un 10% del tej. Mamario.

Cirugía reductora de riesgo de cáncer de mama MASTECTOMIA TOTAL Extirpa > 95 % de tejido mamario ¡ Nunca el 100 % ! Quedan focos microscópicos: En dermis de piel conservada Fascia del músculo pectoral Línea media torácica Pared abdominal Menos tejido residual en riesgo Supone una cirugía muy radical Incluso esta modalidad deja algo de tejido mamario, en pared torácica y bajo la piel conservada.

MASTECTOMIA “SKIN-SPARING” Cirugía reductora de riesgo de cáncer de mama MASTECTOMIA “SKIN-SPARING” Variante de mastectomía radical: Incisión de mamoplastia de reducción “Ahorra” piel Complejo areola-pezón como injerto libre Extirpa > 95 % de tejido mamario ¡ Nunca el 100 % ! Menos tejido residual en riesgo Mejor resultado estético (reconstrucción inmediata) Es una forma de mastectomía menos radical que conserva piel, extirpando únicamente el CAP. El resultado estético e smucho mejor ya que permite realizar la reconstrucción con piel de la propia paciente y a la vez elimina casi tanto tejido mamario como en una mastectomía total.

Cirugía reductora de riesgo de cáncer de mama Mastectomía subcutánea

Cirugía reductora de riesgo de cáncer de mama Skin sparing mastectomy

Vista preoperatoria Imágenes cedidas por Dr. A Güemes.

Vista postoperatoria Imágenes cedidas por Dr. A Güemes.

Cirugía reductora de riesgo de cáncer de mama Mastectomía bilateral profiláctica en mujeres portadoras de mutación diagnosticadas de cáncer de mama Mujeers portadoras diagnosticadas previamente de ca de mama y tratadas mediante Iq conservadora. Nos preocupa el riesgo de Ca ipsilateral y contralateral.

Cirugía reductora de riesgo de cáncer de mama Tasa de cáncer de mama ipsilateral en portadoras sometidas a tratamiento conservador de cáncer de mama: Portadoras (n= 160) Controles (n= 445) 10 años 12% 9% 15 años 24% 17% P=0.19 Tasa de cáncer de mama contralateral en portadoras: Portadoras (n= 160) Controles (n= 445) 10 años 26% 3% 15 años 39% 7% P<0.0001 Pierce. J Clin Oncol 2006;24(16):2437-43.

Cirugía reductora de riesgo de cáncer de mama Eficacia de la mastectomía profiláctica en mujeres diagnosticadas de cáncer de mama Estudio retrospectivo que compara 1072 mujeres con mastectomia bilateral frente a una muestra de 317 que no. Se redujo en un 43% la mortalidad por cáncer de mama. La tasa de cm contralateral también fue menor en la mujeres sometidas a mastectomía contralateral. Estudios como este no hay en portadoras. Reducción de la mortalidad por CM en un 43%. Reducción de la tasa de CM contralateral. Herrinton. J Clin Oncol. 2005 Jul 1;23(19):4275-86

CONCLUSIONES: Cirugía reductora de riesgo de cáncer de mama (I) 1.- La mastectomía bilateral profiláctica reduce el riesgo de cáncer de mama en portadoras de mutación en BRCA1/2 en más de un 90% (nivel de evidencia II-2). 2.- No se recomienda la realización de mastectomía subcutánea como profiláctica puesto que no elimina suficiente tejido mamario (nivel de evidencia III). 3.- La “skin sparing mastectomy” consigue un buen resultado estético y el grado de profilaxis es similar a la mastectomía total. Esta técnica está teniendo un gran desarrollo en la actualidad.

CONCLUSIONES: Cirugía reductora de riesgo de cáncer de mama (II) 4.- En mujeres portadoras previamente diagnosticadas de cáncer de mama y sometidas a cirugía conservadora la realización de mastectomía profiláctica es una opción a considerar con la finalidad de reducir el riesgo de cáncer de mama contralateral (Nivel de evidencia III).

Salpingo-oforectomía bilateral Cirugía reductora de riesgo de cáncer de ovario Salpingo-oforectomía bilateral ¿Es eficaz en reducir el riesgo de cáncer de ovario? ¿Reduce también el riesgo de cáncer de mama? ¿Cuál es la técnica de elección?

Cirugía reductora de riesgo de cáncer de ovario Predisposición a cáncer en portadoras de mutación en BRCA 1/2 Cáncer de mama, RH positivos: BRCA 1: 10 – 24% BRCA 2: 65 – 79% Cáncer de ovario (a la edad de 70 años): BRCA 1: 34 – 46% BRCA 2: 10 – 27%

Cirugía reductora de riesgo de cáncer de ovario Eficacia de la SOB en reducción del riesgo de CM y CG en portadoras de mutación BRCA1/2 Reducción del riesgo de CG (HR, IC 95%) Reducción del riesgo de CM (HR, IC 95%) Kauff NEJM 2002 85% (0.15, 0.02-1.31) 68% (0.32, 0.08-1.2) Rebbeck 96% (0.04, 0.01-0.16) 53% (0.47, 0.29-0.77) Rutter JNCI 2003 71% (0.29, 0.12-0.73) ___ Eisen JCO 2005 56% (0.44, 0.29-0.66) Domcheck Lancet Oncol 2006 89% (0.11, 0.03-0.47) 64% (0.36, 0.20-0.67)

Cirugía reductora de riesgo de cáncer de ovario Reducción del riesgo de cáncer de ovario: 71 - 96%. Persiste un riesgo de carcinoma peritoneal primario. Reducción del riesgo de cáncer de mama: 53 - 68%. Tasa de cáncer de ovario oculto: 2 - 3%. 4% de complicaciones postoperatorias (8-17% en H + SOB). Mayor beneficio tanto en reducción del riesgo de CM como CO cuanto más precoz es su realización. El ca de ovario oculto: fueron todos estadios I.

Cirugía reductora de riesgo de cáncer de ovario Reducción del riesgo de cáncer estratificado por subgrupos de edad Edad de la SOB Ca ginecológico Ca mama < 35 años 61% (RR=0.39, CI 95% 0.15-1.04) 35 – 50 años 99.7% (RR=0.03, 95% CI <0.01-0.20) 51% (RR=0.49, CI 95% 0.26-0.90) > 50 años 89% (RR=0.11, 95% CI 0.02-0.76) 48% (RR=0.52, CI 95% 0.10-2.70) Este estudio nos da una idea de cuál puede ser la mejor edad para realizar la SOB. La reducción del riesgo parece ser mayor cuanto más jocven es la paciente, tanto para CM como para CO. Rebbeck. N Engl J Med. 2002, May 23:1616-22.

Cirugía reductora de riesgo de cáncer de ovario 871 mujeres, edad > 30 años 2 estudios prospectivos: Kauff NEJM 2002, PROSE study group Seguimiento mínimo de 6 meses. Elijen entre realizar SOB o seguimiento SOB n= 546 No SOB N= 325 BRCA1 64% 61% Diagnóstico CM 59% 46% Kauff N. ProcASCO 2006 Ab. Nº 1003

Cirugía reductora de riesgo de cáncer de ovario ↓ del riesgo: 89% ↓ del riesgo: 47% Kauff N. ProcASCO 2006 Ab. Nº 1003

Cirugía reductora de riesgo de cáncer de ovario Kauff N. ProcASCO 2006 Ab. Nº 1003

Cirugía reductora de riesgo de cáncer de ovario Kauff N. ProcASCO 2006 Ab. Nº 1003

Cirugía reductora de riesgo de cáncer de ovario Kauff N. ProcASCO 2006 Ab. Nº 1003

Tratamiento hormonal sustitutivo Cirugía reductora de riesgo de cáncer de ovario Principal problema de la SOB: menopausia quirúrgica Riesgo cardiovascular Osteoporosis Alteraciones lipídicas Sofocos Disfunción sexual … El pral problema del RTH es que aumenta el riesgo de CM, algo q precisamente queremos evitar en estas pacientes. Tratamiento hormonal sustitutivo No aumenta el riesgo de cáncer de mama en mujeres sometidas previamente a SOB Rebbeck. J Clin Oncol 2005, 23(31):7804-7810

Cirugía reductora de riesgo de cáncer de ovario Riesgo de CM tras salpingo-oforectomía bilateral. Estratificación según la realización de THS No hubo diferencias entre las mujeres q tomaron cualquier tipo de THS frente a las q no lo hicieron en la reducción del riesgo de CM. La progesterona puede aumentar el riesgo de CM. Pero tampoco hubo diferencias entre las q tomaron estrógenos solo y las q tomaron el tto combinado de E y Prog. Rebbeck. J Clin Oncol 2005, 23(31):7804-7810

Cirugía reductora de riesgo de cáncer de ovario Conclusiones: Cirugía reductora de riesgo de cáncer de ovario (I) La salpingo-oforectomía bilateral reduce el riesgo de cáncer de mama (RH positivos) y ovario (Nivel de evidencia II-2). Cuanto más precoz es su realización el efecto protector que tiene es mayor (Nivel de evidencia II-3). Se recomienda realizarla en mujeres ≥ 35 años siempre que haya sido completado el deseo de descendencia (Nivel de evidencia III). Vol 3, pag 11 Libro SEOM.

Cirugía reductora de riesgo de cáncer de ovario Conclusiones: Cirugía reductora de riesgo de cáncer de ovario (II) Incluye la extirpación de ovarios y trompas de Falopio, sin realización de histerectomía (Nivel de evidencia III). Se recomienda la vía laparoscópica por la menor tasa de complicaciones (Nivel de evidencia III). Se debe realizar estudio anatomopatológico por la presencia de cánceres ocultos (Nivel de evidencia II-2). Vol 3, pag 11 Libro SEOM.

Opciones para la población de alto riesgo Modificación factores epidemiológicos generales Vigilancia exhaustiva a lo largo de la vida Terapia génica Cirugía profiláctica Quimioprofilaxis

Modificación de factores epidemiológicos generales Evitar tabaco Evitar alcohol Realizar ejercicio físico regularmente Evitar radiaciones Evitar agente carcinógenos químicos Dieta: Evitar exceso de grasas. Evitar dietas hipercalóricas. Alimentación rica en fibra.

Modificación de factores epidemiológicos generales Estatinas y reducción del riesgo de cáncer de mama Este estudio es positivo pero hay otros que no. Podría depender del tipo de estatina y de la duración del tratamiento. Kochhar. Pro ASCO Meeting 2005. Abstact nº 514

Modificación de factores epidemiológicos generales

Agradecimientos Unidad de mama del Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa Dr. R Abusada Dr. F Aisa Dra. M Bernal Dr. E Fabre Dr. A Güemes Dr. J Hergueta Dr. F Lamata Dra. P López Dr. JI Mayordomo Dr. S Navarrete Dr. JM Sainz Dr. R Sousa Laboratorio de Consejo Genético Dr. J Godino Pilar Tabuenca Laura Asín Dra. Berta Saez Iván Marcos Servicio de Oncología Médica Prof. A. Tres Dra. P Escudero Dra. D Isla Dr. A Saenz