IDENTIFICACIÓN DE MUTACIONES GERMINALES EN MLH1 Y MSH2 EN PACIENTES CON CRITERIOS CLÍNICOS DE SÍNDROME DE LYNCH El síndrome de Lynch es la forma de cáncer colorrectal (CCR) hereditario más frecuente, y supone entre el 2-5% de todos los cánceres colorrectales 1. Se debe a mutaciones germinales en genes reparadores del ADN, fundamentalmente en MLH1 y MSH2 (90%), que condicionan un riesgo aumentado de padecer cáncer colorrectal (80%) y, con menor frecuencia, de endometrio, estómago, ovario, etc. Introducción Objetivos - Conocer el porcentaje de mutaciones en MLH1 y MSH2, según criterios clínicos del Síndrome de Lynch, en nuestro medio. - Estudiar la influencia de dichas mutaciones en la presencia de cáncer colorrectal en la familia. Se recogió información de los pacientes remitidos a la Unidad de Consejo Genético del Hospital Clínico de Salamanca durante los años , atendiendo a los criterios clínicos de Amsterdam y de Bethesda revisados. Se estudiaron tanto los antecedentes familiares de cáncer como la existencia de mutación en los genes MLH1 y MSH2. Material y métodos La amplia heterogeneidad fenotípica hace difícil la identificación clínica de sujetos portadores de mutación. La estrategia selectiva de casos según criterios de Amsterdam es más eficiente que según criterios de Bethesda revisados. Los pacientes con mutación presentan un mayor porcentaje de familiares con cáncer colorrectal y son diagnosticados a edades más tempranas que los familiares de los pacientes sin mutación, sugiriendo un fenómeno de anticipación. Conclusiones 1-.Henry T Lynch, et al. Phenotypic and genotypic heterogeneity in the Lynch syndrome: diagnostic, surveillance and management implications.Europan Journal of Human Genetics. 2006;14: Caldes T, Godino J, De la Hoya M, García Carbonero I, Pérez Segura P, Eng C, et al. Prevalence of germline mutations of MLH1 and MSH2 in hereditary nonpolyposis colorectal cancer families from Spain. Int J Cancer. 2002;98: Antoni Castells y Montserrat Andreu, en representación del Grupo de Oncología Gastrointestinal de la Asociación Española de Gastroenterología. Proyecto EPICOLON: una contribución al conocimiento del síndrome de Lynch y otras formas hereditarias o familiares de cáncer colorrectal. Med Clin (Barc).2007;128(2): Scott RJ, McPhillips M, Meldrum CJ, et al. Hereditary nonpolyposis colorectal cancer in 95 families: differences and similarities between mutationpositive and mutation-negative kindreds. Am J Hum Genet. 2001;68: Lindor NM, Rabe K, Petersen GM, Haile R, Casey G, Baron J, et al. Lower cancer incidence in Amsterdam-I criteria families without mismatch repair deficiency: familial colorectal cancer type X. JAMA. 2005;293: Llor X, Pons E, Xicola RM, Castells A, Alenda C, Pinol V, et al. Differential features of colorectal cancers fulfilling Amsterdam criteria without involvement of the mutator pathway. Clin Cancer Res. 2005;11: Resultados - Estudiamos un total de 91 pacientes que cumplían criterios clínicos de síndrome de Lynch.. En 15 de ellos (16,5%) se identificó mutación en genes reparadores, 9 en MLH1 (60%) y 6 en MSH2 (40%). De dichas mutaciones:.8 patogénicas (53,3%): 1 deleción, 4 nonsense, 2 misense, 1 pérdida de MLH1 (hallada mediante MLPA). De ellas 6 en MLH1 (40%) y 2 en MSH2 (13,3%)..7 de significado desconocido (46,7%): todas ellas misense, 3 en MLH1 (20%) y 4 en MSH2 (26,7%) (Figuras 1 y 2).. Al igual que el estudio realizado por T. Caldes et al, la mayoría de mutaciones se encontraron en MLH1 2.. De los pacientes con criterios de Amsterdam el 42,9% portaban mutación (28,8% patogénicas y 14,2% de significado desconocido), frente al 14,3% (7,1% patogénicas y 7,1% de significado desconocido), de los pacientes con criterios de Bethesda (Figuras 3 y 4).. El porcentaje de familias con criterios de Amsterdam y de Bethesda portadores de mutación descrito por otras publicaciones es del, 45-65% para Amsterdam 3 y 2-20% para Bethesda 4. -Los datos referentes a las 91 familias se describen en relación al probando:. El porcentaje de familiares de primer y segundo grado con CCR fue de 46,1% y 22,4% respectivamente en el grupo sin mutación, frente al 73,3% y 60% del grupo con mutación (Figura 5).. La mediana de edad al diagnóstico, de los familiares con CCR, fue cuatro años inferior en el grupo con mutación para familiares de primer grado (56 vs 60) y once años en los de segundo (49 vs 60) (Figura 6).. De igual manera, en los estudios realizados por Lindor et al 5 y Llor et al 6, el grupo con inestabilidad de microsatélites presentan un mayor número de familiares con CCR y eran diagnosticados a edades más tempranas. Raquel Seijas Tamayo, Jessica Pérez García *, Laura Macías Álvarez*, José Luis Buleje Sono*, Rosario Vidal Tocino, Teresa Martín Gómez, Rogelio González Sarmiento*, Juan Jesús Cruz Hernández Servicio de Oncología Médica. Hospital Universitario de Salamanca *Centro de Investigación del Cáncer de Salamanca Referencias Figuras 1 y 2. Porcentajes de mutación Figuras 3 y 4. Porcentajes de mutación según criterios clínicos de Sd de Lynch Figura 5. Porcentaje de familiares, de pacientes con y sin mutación, con CCR Figura 6. Edad al diagnóstico de CCR en los familiares de pacientes con y sin mutación