Modelos de adicción en Neurociencias Annabel Ferreira Curso modelos biológicos: 2005

Transición a la adicción Del paraíso al infierno Aumento de energía “Coca Cola: sostiene y refresca tanto el cuerpo como el cerebro...... El doble del trabajo en el mismo tiempo ....” Sears, Roebuck, and Co. Consumers Guide, 1900 Euforia “..…euforia vigorizante y duradera ....se nota un aumento del autocontrol y se tiene mas vitalidad y capacidad de trabajo.” Sigmund Freud, 1884 Reemplazo de la recompensa natural “ un tiro de coca…es como... sexo inyectable, un orgasmo en cada célula.” Deseo incontrolado “me encontré robando el dinero destinado para la comia de mis hijos.” Paranoia “él creía que iba a ser electrocutado e incluso podía ver los cables metiéndose en su cuerpo.”

Dependencia ( DSM IV, American Psychiatric Association, 1994) Patrón desadaptativo con deterioro clínicamente significativo y tres o más signos en el último año: 1) Tolerancia 2) Abstinencia 3) Aumento de la frecuencia o consumo mayor al esperado 4) Deseos infructuosos de interrumpir el consumo 5) Gran parte del tiempo dedicado a obtener la droga 6) Reducción de actividades ajenas al consumo 7) Se continúa el consumo a pesar de tener conciencia del daño

Abuso de sustancias ( DSM IV, American Psychiatric Association, 1994) Patrón desadaptativo con deterioro clínico y tres o más signos en el último año: Incapacidad de cumplir con obligaciones laborales, de estudio o domésticas. Uso recurrente de sustancias en situaciones azarosas (ej., manejando un auto, una máquina, etc.). Recurrentes problemas legales por uso de sustancias. Uso recurrente de sustancias a pesar de persistentes problemas sociales e interpersonales causados o aumentados por los efectos de las sustancias Abuso de sustancias: se diagnostica cuando el individuo cumple con estas condiciones pero no con las de dependencia de sustancias

Auto-estimulación eléctrica

Circuito de reforzamiento (auto-estimulación)

Sistema dopaminérgico Nigro-estriatal: S.N a estriado dorsal (caudado-putamen) Meso-límbico: VTA a estriado ventral y al sist. lìmbico (n. Accumbens, AMY, hipocampo). Meso-limbo-cortical o Meso-cortical: VTA a la corteza Túbero- Infundibular: Hipotálamo

Sistema DA-mesolímbico: de la motivación a la acción

Qué provoca la liberación de DA en el sistema mesolímbico? Comida Pareja sexual Madre - crías Lesiones de las vías DA o la administración de un antagonista DA (haloperidol) disminuyen el cuidado y búsqueda de las crías por parte de la madre. El aumento de las demandas de las crías (por separación) aumenta la motivación maternal: se contrarresta el efecto de las lesiones y del haloperidol.

¿Qué provoca la liberación de DA en el sistema mesolímbico? La inyección de diferentes clases de drogas provoca la liberación de DA en el sistema mesolímbico (Di Chiara, 1998). Anfetaminas Cocaína Opioides (metadona, morfina) Nicotina Alcohol

Liberación de dopamina

Objetivos de modelos animales: Identificar factores psicosociales, neurobiológicos y genéticos Determinar los mecanismos implicados en la conducta de abuso de drogas Evaluar en el laboratorio el potencial adictivo de las sustancias Estudiar posibles interacciones entre diversas drogas Desarrollar posibles tratamientos farmacológicos

Auto-administración de drogas

Auto-administración de drogas

Preferencia espacial (foto) Preferencia espacial condicionada Preferencia espacial (foto) (crias prefieren?)

Drogas de abuso estimulan al sistema Meso-accumbens dopamiérgico

Opioides: Auto-administración de morfina en n accumbens y VTA. Discriminaciòn, place preference, test de interacciòn social. Opioides en VTA aumentan la frecuencia de descarga de n. DA y liberaciòn de DA. Bloqueadores de rec. de B endorfinas (mu) reducen la liberaciòn de DA. B endorfinas inhiben n. GABAérgicas

Cocaína y anfetamina: Potentes agonistas a dopamina: activan el sistema mesolímbico y refuerzan el comportamiento adictivo. Aumentan la concentración de dopamina en el núcleo accumbens. Cocaina: La cocaina se une e inactiva las proteinas transportadoras de dopamina, bloqueando la recaptura de la dopamina, actuando como agonista DA Anfetamina: La anfetamina estimula directamente la liberación de dopamina desde los botones terminales

Nicotina : Nicotina estimula receptores de acetilcolina, aumenta la actividad de las neuronas dopaminérgicas del sistema mesolimbico, que contienen esos receptores, y causan liberación de dopamina en el núcleo accumbens. La inyección de un agonista nicotínico en el área ventral tegmental refuerza la preferencia espacial condicionada.

Alcohol y Barbituricos Sitios de acción: Alcohol tiene dos sitios primarios de acción. Es un agonista indirecto de receptores GABAA y es un antagonista indirecto de receptores NMDA. La estimulación de ambos sistemas de receptores dispara la apoptosis. Liberan DA en el N. accumbens.

Cannabis: La administración de THC estimula la liberación de dopamina en el núcleo accumbens y en area ventral tegmental. La droga actùa sobre la terminal dopaminérgica presumiblemente en heteroreceptores presinápticos El sitio de acción es el receptor endógeno de cannabinoides en el cerebro, receptor CB1, que ha sido mapeado en el cerebro. El hipocampo contiene gran concentración de receptores THC. Es sabido que la marihuana afecta la memoria alterando el funcionamiento normal del hipocampo.

Efecto de la administraciòn aguda versus crónica de drogas

Dopamina Establece Respuestas de Comportamiento Adaptativo Estímulo nuevo versus uno conocido

Abuso de drogas 1) reforzamiento negativo (Cappell and Greeley, 1987): la droga se administra para reducir los síntomas negativos de la abstinencia. Problema: la adicción continúa a pesar de que se alivien los síntomas de la abstinencia. 2) reforzamiento positivo (Wise, 1982): el abuso de drogas continúa porque produce euforia y estados hedonísticos positivos. Problemas: a) la nicotina es adictiva y no produce euforia b) el consumo se mantiene en ausencia de una experiencia placentera.

Sensibilización Los animales pre-tratados con una droga son más sensibles cuando la droga se vuelve a administrar y muestran mejor performance en modelos de adicción, que los no tratados previamente. Sensibilización cruzada: los animales se vuelven más sensibles a una cierta droga pero también a otras. No hay cambios “aparentes” en los animales pre-tratados con drogas, el cambio se manifiesta cuando se administra nuevamente la droga o el antagonista . El uso de drogas en forma reiterada produce cambios neuroquímicos en el cerebro que perduran toda la vida. Esto explica la dificultad para salir de una adicción.

Todas las drogas adictivas aumentan la DA mesolímbica. 3) Teoría del incentivo-sensibilización (Robinson & Berridge, 1993): Se basa en el cambio de ciertos sustratos en el SNC luego de la administración de droga. La droga provoca placer y eso conduce al gusto por consumirla (“liking”) Todas las drogas adictivas aumentan la DA mesolímbica. La función de la DA es la atribución de un valor reforzador o “incentivo” que provoca la búsqueda y consumo de la droga (“wanting”) El abuso repetido de droga sensibiliza al sistema DA mesolímbico. Un excesivo aumento del incentivo produce una necesidad patológica de requerimiento y consumo de la droga (“craving”) El consumo de droga se independiza del placer (“liking”) y depende del “wanting” y “craving” patológico.

Neuroplasticidad en laTransmisión de Dopamina PKA fos/fra NAC-1 CREB CaMKII Homer1a PPD DAT Dopamina Cocaina Calcio VDCC Aumento de liberación de DA (depende de la transducción de calcio) Aumento de señales post-sinápticas de DA (receptores D1) Cambios morfológicospara aumentar los contactos sinapticos. Cambios en la expresión genética a largo plazo.

Aferentes Glutamatérgicos al N. Accumbens

Heredabilidad en el abuso de drogas. estudios de heredabilidad en humanos (50%) En general, los estudios han encontrado que la predisposición a fumar es tan fuerte como la del alcoholismo. Un estudio con gemelos encontró que el alcoholismo y la dependencia a nicotina tienen factores genéticos en común, lo que explica porque los alcoholicos son frecuentemente adictos a la nicotina. Cepas de ratas con tendencia a la adicción.

PET/fMRI of Cocaine Craving Childress et al., 1999; Am.J.Psychiat

Exploración y abuso de drogas

Buscadores de sensaciones (“Sensation seekers”) Búsqueda de aventuras o experiencias nuevas Búsqueda de peligro Estimulación social Suceptibilidad a “aburrirse” Impulsividad Niveles altos de dopamina en los buscadores de sensaciones en relación a los no-buscadores.

Estrés y abuso de drogas Mayor liberación de DA en buscadores de sensaciones, respecto a los no-buscadores. Transforma a los no-buscadores en buscadores de sensaciones. Estrés en el animal adulto y en etapas tempranas (incluso prenatales): aumenta la auto-administración de drogas. Adrenalectomía: disminuye la corticosterona (hormona de estrés) y baja la auto-administración de drogas.

Desórdenes de control de la impulsividad DSM-IV-TR Intermitente desorden explosivo Cleptomania Piromania Juego patológico Tricotilomania Se caracterizan por: -- Aumento de la tensiòn ansiedad antes de actuar Un sentimiento de que se reduce la tensiòn luego de actuar. Dificultades para un adecuado funcionamiento social y ocupacional

Desórdenes de control de la impulsividad Desorden intermitente explosivo Caracterizado por frecuentes explosiones agresivas Conduce a daño yo destrucciòn de la propiedad Existen pocos estudios de tratamientos controlados Cleptomania Fracasi para resistir la urgencia por robar objetos innecesarios. Alta comorbilidad con desórdenes del humor Co-ocurre con problemas de abuso de drogas.

Desórdenes de control de la impulsividad Piromania Urgencia irresistible de prender fuego Diagnosticado en menos del 4% of arsonists Poca investigación sobre etiologia y tratamiento Juego patológico Afecta 3-5% de adultos americanos Tratamiento similar al de dependence de substancicas

El contexto social y las características individuales, a través de cambios en el SNC, predisponen a la adicción. El mecanismo subyacente al comportamiento de búsqueda y acercamiento a estímulos significativos (madre-hijo, pareja sexual, comida) está implicado de forma patológica en la adicción.

How does all of this help? Molecular site of action Manipulate dopamine transmission (dopamine agonist/antagonist; transport blockers; calcium conductance) Physiology of neural plasticity Biological markers for vulnerability to addiction (gene expression altered by challenge) Inoculate against addiction related neuroplasticity (vector mediated inhibition or promotion of gene expression) Environmental influence Modulate circuitry adjacent to dopamine synapses (glutamate antagonists or GABA agonists)

Tratamiento biológico del abuso de drogas Substitución de Agonistas Substituir con drogas similar pero mas seguras Ejemplos: methadone y parches de nicotina Tratamiento con Antagonistas Drogas que bloquean los efectos placenteros de las drogas Ejemplos: naltrexone para problemas con opio y alcohol