Manejo de los tumores con receptores hormonales positivos: La relevancia del doble bloqueo Dr E. Ciruelos Servicio Oncología Médica Hospital 12 de Octubre, Madrid

Importantes progresos durante el siglo XIX Introducción de la anatomía patológica1 Desdubrimiento de la naturaleza hormonodependiente de algunos tumores2 Oestrogen Sir George Beatson 1848–1933 HT Cirugía 3000 BC 1500’s 1800’s 1. Rayter & Mansi. Medical Therapy of Breast Cancer 2003 2. Beatson. Lancet 1896

Inhibición de la acción estrógénica Bloqueo del receptor SERM (selective estrogen receptor modulators) TAMOXIFENO Reducción de síntesis Inhibidores de aromatasa - Esteroideos: EXEMESTANO - No esteroideos: ANASTROZOL, LETROZOL Ablación de función ovárica (premenopaúsicas) OOFORECTOMÍA, RADIOTERAPIA, ANÁLOGOS LHRH Degradación del receptor FULVESTRANT

Tratamiento hormonal en CMM en mujeres postmenopáusicas Tratamiento de primera línea Anastrozol/Letrozol Tratamiento de segunda línea Faslodex® A Exemestanoc Tamoxifen Tratamiento de tercera línea Tamoxifeno Faslodex® Exemestano

Mecanismo de acción del estradiol (agonista completo) Coactivad- FA1 RE E + FA1 + FA2 Dimerización del receptor Localización nuclear Coactivador ERE ARN POL II TRANSCRIPCIÓN COMPLETAMENTE ACTIVADA (división de la célula tumoral) FA1 y FA2 reclutan coactivadores FA2 Adaptado de: Wakeling AE. Endocr-Relat Cancer 2000; 7: 17–28.

Mecanismo de acción del estradiol y tamoxifeno (agonista parcial) FA1 RE E + Coactivador ERE ARN POL II TRANSCRIPCIÓN COMPLETAMENTE ACTIVADA (división de la célula tumoral) FA2 Tamoxifeno FA1 RE + Dimerización del receptor Localización nuclear del RE parcialmente activo en el ERE ERE ARN POL II TRANSCRIPCIÓN PARCIALMENTE INACTIVADA (reducción de la velocidad de división de la célula tumoral) FA1 recluta coactivadores T FA1 ACTIVA FA2 INACTIVA Coactivador Adaptado de: Wakeling AE. Endocr-Relat Cancer 2000; 7: 17–28.

Mecanismos de resistencia hormonal Determinantes de respuesta a hormonoterapia de novo - Biología del receptor estrogénico - Papel de los factores de crecimiento epidérmico (EGFR, HER2) en la señalización cruzada Resistencia adquirida a Tamoxifeno o a deprivación hormonal con IA - RE retenido o hipersensible - Señalización intracelular (MAPK, Akt) Implicaciones futuras en el tratamiento hormonal - Inhibidores de la señalización intracelular + Tratamiento hormonal - Énfasis en fases más precoces de la enfermedad

ER – Genomic vs Non Genomic PR - + E Genomic ER Growth ER AKT p38 MAPK Non Genomic GFR Stress

CYP2D6: polimorfismos alelos 4,5,10,41 (Schrodth W, J Clin Oncol Nov 2007)

Genomic Pathways Can Be Defined and Measured Expression of a composite index of 200 ER reporter genes: Sensitivity to Endocrine Therapy (SET) index Symmans et al. ASCO 2005 #546 Symmans et al. SABCS 2005 #308 Symmans et al. SABCS 2006 #1027

SET Index (Sensitivity to Endocrine Therapy) Untreated (n = 209) Tamoxifen Rx (n = 267)

Resistencia adquirida a la hormonoterapia Resistencia a Tamoxifeno - Retención del receptor estrogénico - Incremento en la señalización de factores familia EGFR - Activación “cruzada” del receptor estrogénico (Akt, MAPK) - Asociación de HER2 con p38MAPK, AIB1: Conversión a presencia de ECD-HER2 en un 25% de pacientes tratados en primera línea con letrozol o tamoxifeno (Lipton et al, Cancer 2005 Kaklamani VG et al, ASCO 2007) 30 pacientes tratados previamente hormonoterapia (88% Tam) HER2 + basal 27%; HER2 + a la recaída 53% 9/24 casos (37%) cambio de HER2 negativo a positivo en células circulantes durante la progresión tumoral (Meng et al, PNAS 2004)

Optimizing anti-HER and endocrine therapies MCF7/HER2 Tam+ Trastuzumab+Lapatinib Tam Tumor Volume (mm3) Tam+T Tam +T+L Tam+L 1 25 50 75 100 125 Days MCF7/HER2 ED+ Trastuzumab+Lapatinib Tumor Volume (mm3) -E2 +E2+L+T -E2+L+T 1 25 50 75 100 125 150 175 Days Courtesy of Dr. Kent Osborne

AI en 1ª línea de CMM vs Tamoxifeno

Resistencia adquirida a la hormonoterapia Resistencia a la deprivación prolongada de estrógenos (LTED) - Retención del receptor estrogénico hipersensible o activado - Incremento en la señalización de EGFR y HER2 Necesidad de estudios en modelos in vivo para conocer y retrasar la aparición de resistencias adquiridas

Estrategias para revertir la resistencia a hormonas en la clínica Destrucción del receptor estrogénico para revertir la resistencia a Tamoxifeno o a la deplección prolongada de estrógenos (Fulvestrant) Empleo de inhibidores de traducción de señales para revertir o prevenir la resistencia por señalización cruzada: - Inhibidores de farsesil-transferasa (tipifarnib) - Antagonistas m-TOR (temsirolimus, everolimus) - EGFR TKIs (gefitinib, erlotinib) - terapias anti-HER2 (trastuzumab, lapatinib, pertuzumab) - antiangiogénicos

Mecanismo de acción de tamoxifeno y Faslodex® (no agonista) RE + TRANSCRIPCIÓN PARCIALMENTE INACTIVADA (reducción de la velocidad de división de la célula tumoral) T Coactivador ERE ARN POL II FA1 ACTIVA FA2 INACTIVA Faslodex® FA1 RE + Dimerización reducida Localización nuclear del RE inactivo en el ERE ERE ARN POL II NO HAY TRANSCRIPCIÓN (no hay división de la célula tumoral) No se reclutan coactivadores FA1 + FA2 INACTIVAS F DEGRADACIÓN ACELERADA DEL RECEPTOR Adaptado de : Wakeling AE. Endocr-Relat Cancer 2000; 7: 17–28.

Estudios de fase II con Fulvestrant tras progresión a inhibidores de aromatasa Estudio n Tratamiento hormonal previo No. Líneas previas Beneficio clínico Perey 2004 67 Tam, IA ne 1-2 28% Ingle 2006 77 32% Petruzelka 2003 44 Tam, IA ne, Exe. 2-4 52% Franco 2003 42 19% Steger 2003 88 57%

Fulvestrant vs Anastrozol tras progresión a tratamiento hormonal previo: Estudios 20 y 21 Ensayos 20 y 21: Reclutamiento entre mayo de 1997 y agosto de 1999 Ensayo 20: Internacional, aleatorizado (1:1), abierto. N 451 Ensayo 21: Norteamericano, aleatorizado (1:1), doble ciego. N 400 Faslodex® 250 mg i.m. 1/mes Ensayo 20: 1 x 5 ml (n=222) Ensayo 21: 2 x 2,5ml (n=206) Anastrozol 1 mg al día, oral Ensayo 20: n=229 Ensayo 21: n=194 Análisis después de 340 acontecimientos (progresión o muerte antes de la progresión) Análisis del Tiempo hasta la muerte realizado después de la muerte de >75% de las pacientes

Faslodex®: Ensayo 21 — Tiempo hasta la progresión Mediana del TTP: Faslodex® 5,4 m(n=206) Anastrozol 3,4 m(n=194) Mediana segto. 14.4m N 400 1,0 0,9 0,8 0,7 Faslodex® 250 mg Anastrozol 1 mg 0,6 Proporción sin progresión 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 6 12 18 24 30 36 Tiempo hasta la progresión (meses) Hazard ratio (IC 95%): 0,92 (0,74–1,14); p=0,43 Osborne CK et al. J Clin Oncol 2002; 20: 3386–3395.

Faslodex®: Ensayo 21 — Tasas de beneficio clínico (%) Anastrozol 18,6% 13,9% 3,6% RC RP EE24 sem Faslodex® 24,8% 12,6% 4,9% 10 20 30 40 50 Odds ratio para RO (RC+RP): 1,01 (IC 95% 0,59, 1,73); p=0,96 Osborne CK et al. J Clin Oncol 2002; 20: 3386–3395.

Proporción con respuesta Duración de la respuesta (meses) Faslodex®: Ensayo 21 — Duración de la respuesta desde la aleatorización hasta la progresión 1,0 Mediana de la DoR (m): Faslodex® 19,0* Anastrozol 10,8 0,9 0,8 0,7 Faslodex® 250 mg Anastrozol 1 mg 0,6 Proporción con respuesta 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 4 8 10 14 18 22 26 30 34 38 Duración de la respuesta (meses) HR 1.35 95%IC (1.1-1.67) p 0.0042 Osborne CK et al. J Clin Oncol 2002; 20: 3386–3395.

Faslodex®: Ensayo 20 — Tiempo hasta la progresión 1,0 Mediana del TTP: Faslodex® 5,5 meses (n=222) Anastrozol 5,1 meses (n=229) (mediana segto 14.4m) N 451 0,9 0,8 0,7 Faslodex® 250 mg 0,6 Anastrozol 1 mg Proporción sin progresión 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 Tiempo hasta la progresión (meses) Hazard ratio (IC 95%): 0,98 (0,80–1,21); p=0,84 Howell A et al. J Clin Oncol 2002; 20: 3396–3403.

Faslodex®: Ensayo 20 — Tasas de beneficio clínico (%) en la enfermedad avanzada Anastrozol 29,3% 14,0% 1,7% RC RP EE24 sem Faslodex® 23,9% 16,2% 4,5% 10 20 30 40 50 Odds ratio para RO (RC+RP) = 1,38 (IC 95% 0,84, 2,29); p=0,20 Howell A et al. J Clin Oncol 2002; 20: 3396–3403.

Faslodex®: Ensayo 20 — Duración media de la respuesta 0,35 Mediana de la DoR: Faslodex® 15 meses Anastrozol 14,5 meses 0,30 0,25 Faslodex® 250 mg 0,20 Anastrozol 1 mg Proporción con respuesta 0,15 0,10 0,05 0,00 2 4 6 10 14 18 22 26 30 34 38 Duración de la respuesta (meses) Ratio de duración media de la respuesta 1,27 (IC 95%, 1,05–1,55; p=0,01) Howell A et al. J Clin Oncol 2002; 20: 3396–3403.

Faslodex®: Análisis prospectivo combinado de los ensayos 20 y 21 — Supervivencia 1,0 0,9 0,8 0,7 Faslodex® 250 mg 0,6 Anastrozol 1 mg Proporción con supervivencia 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 200 400 600 800 1000 1200 1400 1600 Tiempo hasta la muerte (días) Hazard ratio: 0,98 IC 95%: 0,84–1,15; p=0,81 AstraZeneca, datos de archivo.

Tratamiento previo con un inhibidor de la aromatasa (IA) Criterios de inclusión Confirmación histológica Estado postmenopáusico Progresión después de un IA RE+ y/o RPg+ Enfermedad medible PS 0–2 Objetivos Primarios: TTP Secundarios: ORR DoR Beneficio clínico Supervivencia CdV PK Seguridad Faslodex® LD* + 250 mg/mes + placebo de exemestano n=330 Exemestano 25mg oral 1 /d + placebo de Faslodex® n=330 *LD (dosis de carga) = 500 mg el día 0, 250 mg los días 14 y 28, y cada 28 días

Tratamiento previo con un inhibidor de la aromatasa (IA) Faslodex® Exemestano Median TTP 3.7m 3.7m Median DoR 13.5m 9.8m Median DoCB 9.3m 8.3m Toxicidad similar Gradishar W., SABCS 2006

Ensayo aleatorizado fase III con enmascaramiento parcial de Faslodex® con o sin tratamiento continuado con un inhibidor de la aromatasa no esteroideo (IANE) frente a exemestano en mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama avanzado y RE+ o RPg+ que ha progresado a un IANE Objetivos primarios: PFS con F+A frente a F PFS con F frente a E Objetivos secundarios: ORR, BCR, TTF, SG Tolerabilidad Estudios translacionales de la activación de RE/MAPK Criterios de inclusión: Cáncer de mama avanzado/metastásico con RE+ y/o RP+ Postmenopáusica Enfermedad medible Progresión con IANE: - Como tratamiento adyuvante (>12 meses de tto) - Después de respuesta como tratamiento de 1ª línea para CMM IANE n=250 n=250 n=250 Faslodex® Faslodex® + + Exemestano Placebo IANE

SWOG S0226 Anastrozol +/- Fulvestrant en tratamiento de primera línea de mujeres postmenopaúsicas con carcinoma de mama avanzado hormonosensible N 690 Fase III randomizado multicéntrico Anastrozol 1mg/d +/- Fulvestrant 250mg d1-15-28 y cada 28 días Fulvestrant tras progresión a Anastrozol Objetivo primario: TTP Objetivos secundarios: Tasa de respuestas Supervivencia global

Monoterapia con Anastrozol vs máximo bloqueo estrogénico FACT: Monoterapia con Anastrozol vs máximo bloqueo estrogénico con la combinación de Anastrozol más Fulvestrant N 580 Estudio fase III randomizado Mujeres postmenopaúsicas con cáncer de mama avanzado RE y/o RP + Primera línea Objetivo primario: SLP

Inhibidores de farnesil transferasa en cáncer Progresión previa a Tam de mama Actividad sinérgica con Tamoxifeno en líneas celulares (Ellis et al, Clin Breast Cancer Res 2003; Doisseau Sixou et al, Int J Cancer 2003; Head et al, SABCS 2004) Actividad en estudios de fase II en cáncer de mama: Beneficio clínico 25% (Johnston et al, JCO 2003) No beneficio en tasa de respuestas ni SLP junto a inhibidor de aromatasa: Letrozol (n 39) Letrozol + Tipifarnib (n74) TR 39% 30% CB 62% 49% SLP(m) 10,8 5,6 (Johnston et al, SABCS 2005) N 121 Progresión previa a Tam

Inhibidores de farnesil transferasa en cáncer de mama Estudio de Fase II de Tipifarnib más Fulvestrant en mujeres postmenopaúsicas con cáncer de mama hormonosensible metastásico Nex York Cancer Consortium Trial P6205 Fulvestrant 250 mg/28d IM + Tipifarnib 300 mg/12h d 1-21 po N 33 Postmenopaúsicas RE y/o RP + Resistente a hormonoterapia No resistente a hormonoterapia (> 6m) Objetivo primario: Beneficio clínico Objetivos secundarios: TTP, Duración de respuesta, SG, toxicidad Li T et al, ASCO 2007

Inhibidores de farnesil transferasa en cáncer de mama Estudio de Fase II de Tipifarnib más Fulvestrant en mujeres postmenopaúsicas con cáncer de mama hormonosensible metastásico Nex York Cancer Consortium Trial P6205 67% en no hormonoresistentes 41% en hormonoresistentes (15-30% en estudios previos con Fulvestrant) Beneficio clínico: 48% RP 13% EE > 24 sem. 36% Mediana tiempo progresión 6,3m Mediana supervivencia global 31,2 m Li T et al, ASCO 2007

Antagonistas de m-TOR en cáncer de mama (I) CCI 779 (temsirolimus): tasa de respuestas del 9% en estudio fase II en cáncer de mama (Chan et al, JCO 2005) actividad en líneas celulares resistentes con activación de la vía AKT (Yu K et al, Endoc-Related Cancer 2001) Letrozol 2,5 mg/d RANDOMIZACIÓN 1ª línea Ca. mama avanzado RE+ Letrozol 2,5 mg/d + CCI779 25 10 mg/d continuo Fase II randomizado Letrozol 2,5 mg/d + CCI779 75 30 mg/5 días /15 días (Baselga et al, SABCS 2005)

% progresiones o muertes % muertes Edema Astenia Diarrea Mucositis Letrozol 2,5 mg/d RANDOMIZACIÓN 1ª línea Ca. mama avanzado RE+ Letrozol 2,5 mg/d + CCI779 25 10 mg/d continuo Letrozol 2,5 mg/d + CCI779 75 30 mg/5 días /15 días N 92 Let + Tem 10mg Let + Tem 30mg Let TR (RC + RP)(%) 33 40 45 Mediana SLP (m) 11,5 13,2 11,6 SLP estimada (16m) 39% 45% 27% % progresiones o muertes 48 37 62 % muertes 24 10 Edema Astenia Diarrea Mucositis Hiperlipemia (Baselga et al, SABCS 2005)

Estudio de fase III Negativo Let + Tem 10mg Let + Tem 30mg Let Letrozol 2,5 mg/d RANDOMIZACIÓN 1ª línea Ca. mama avanzado RE+ Letrozol 2,5 mg/d + CCI779 25 10 mg/d continuo Letrozol 2,5 mg/d + CCI779 75 30 mg/5 días /15 días N 92 Let + Tem 10mg Let + Tem 30mg Let TR (RC + RP)(%) 33 40 45 Mediana SLP (m) 11,5 13,2 11,6 SLP estimada (16m) 39% 45% 27% % progresiones o muertes 48 37 62 % muertes 24 10 Edema Astenia Diarrea Mucositis Hiperlipemia Estudio de fase III Negativo (Baselga et al, SABCS 2005)

Antagonistas de m-TOR en cáncer de mama (II) RAD 001 (everolimus): sinergia con letrozol en líneas celulares de cáncer de mama (Chan et al, Clin Cancer Res 2005) más activo si activación PI3K y Akt Células MCF7- Resistentes a Tamoxifeno y/o LTED Control del crecimiento a concentraciones crecientes de RAD001 Inhibición de expresión de REα, pF4G, p4EBP1, pAkt Beneficio de la adición de Letrozol a RAD001(Farmer I, SABCS 2006) Régimen diario más activo que régimen semanal (Ellard S et al, ASCO 2007, a3513)

Antagonistas de m-TOR en cáncer de mama (II) RAD 001 (everolimus): Estudio C2222 en neoadyuvancia: letrozol +/- RAD001 Objetivos: Eficacia, marcadores moleculares de respuesta 270 mujeres postmenopaúsicas, T>2cm, RE y/o RP + Estudio CRAD001 C2223: letrozol +/- RAD001 Estudio fase III randomizado en 1ª línea de CMM 600 pacientes TTP

Inhibidores de tirosín-quinasas en cáncer de mama: Gefitinib Gefitinib blocks HER2 signaling and restores letrozole- mediated growth inhibition of breast cancer cells HER2 Akt Ser473 P-Akt MAPK P-MAPK ERa Ser118 P-ERa Ser167 P-ERa P-Tyr IP:HER2 LY294002 U0126 Gefitinib + - 5 10 15 20 25 30 35 40 Colonies (10-1) AD - + Letrozole Gefitinib Shin & Arteaga

Inhibidores de tirosín-quinasas en cáncer de mama: Gefitinib

Inhibidores de tirosín-quinasas en cáncer de mama: Gefitinib Estudio de fase II de Anastrozol (A) y Fulvestrant (F) en combinación con Gefitinib (I) en tratamiento de inducción de pacientes con cáncer de mama RE + AF Día 21 BIOPSIA BIOPSIA AFI 4 meses CIRUGÍA AFI Postmenopaúsicas T > 3cm RE y/o RP + No tratamiento previo N 15 Massarweh S et al, ASCO 2007

Inhibidores de tirosín-quinasas en cáncer de mama: Gefitinib Estudio de fase II de Anastrozol y Fulvestrant en combinación con Gefitinib en pacientes con cáncer de mama RE + Respuesta N % CR* 2/12 17 PR 3/12 25 SD 5/12 42 PD 2/12 17 * No pCR Mayor reducción Ki67 con AFI Inhibición de expresión de genes de proliferación celular Massarweh S et al, ASCO 2007

Inhibidores de tirosín-quinasas en cáncer de mama Estudio de fase II de Anastrozol (A) +/- Gefitinib (I) en tratamiento de inducción de pacientes con cáncer de mama RE + Ki 67 (%) TR 83,6% 61% ANASTROZOL RANDOMIZACIÓN Pacientes postmenopaúsicas Estadío I-III RE y/o RP+ N 206 ANASTROZOL + GEFITINIB 77,4% 48% ANASTROZOL ANASTROZOL + GEFITINIB No pCR 16 semanas Dowsett M, ASCO 2006, Smith I et al, JCO Sept 2007

Inhibidores de tirosín-quinasas en cáncer de mama. Gefitinib Sponsor Diseño Línea N Astra Zeneca 0225 Tam +/- Gefitinib 1ª línea 274 Astra Zeneca 0713 Anastrozol +/- Gefitinib 1ª línea 174 EORTC 10021 Anastrozol +/- Gefitinib 1ª línea 108 ECOG 4101 Anastrozol + Gefitinib vs Fulvestrant + Gefitinib ½ª línea 106

Inhibidores de tirosín-quinasas en cáncer de mama. Lapatinib ATP Shc Grb2 Sos Ras Lapatinib PI3K Raf Akt MAPK P Akt MAPK El tratamiento combinado Lapat + Tam produce la máxima inhibición de crecimiento de células resistentes a Tam (Chu et al, Cancer Res 2005)

EGF 30008: Letrozol +/- GW572016 (lapatinib) en pacientes postmenopaúsicas con carcinoma de mama metastásico hormonosensible N 1280 Estudio fase III randomizado doble ciego multicéntrico HER2 + o – Estratificación según tiempo desde Tam adyuvante (< o > 6m) Objetivo primario: TTP Objetivos secundarios: Tasa de respuestas Beneficio clínico Tiempo y duración de respuesta PFS y supervivencia global a 6 meses Calidad de vida Toxicidad

CALGB- 40302: Fulvestrant +/- Lapatinib en mujeres postmenopaúsicas con Carcinoma de mama estadío III-IV hormonosensible HER2 + N 324 Estudio de fase III randomizado doble ciego Fulvestrant 250 mg días 1-15-28 y cada 28 días, +/- Lapatinib 1500 mg/d po Objetivo primario: SLP Objetivos secundarios: Toxicidad Tasa de respuestas Duración de la respuesta Supervivencia global Calidad de vida

NCI 6724: Estudio de fase II de Tamoxifeno más Lapatinib en carcinoma de mama metastásico o localmente avanzado resistente a Tamoxifeno N 41 Estudio de fase II No respuesta o progresión durante Tamoxifeno RE y/o RP + Objetivo primario: Tasa de respuestas Objetivos secundarios: Cambios en fosforilación en tejido tumoral de EGFR, HER2, Akt, MAPK, ER-Ser118 y 167

Anticuerpos anti HER2 y cáncer de mama: TAnDEM Anastrozol 1 mg diario + Trastuzumab 4 mg/kg dosis inicial  2 mg/kg cada semana hasta la progresión de la enfermedad CMM HER2-positivo, RH-positivo (n=208) A Anastrozol 1 mg diario hasta la progresión de la enfermedad Se ofreció tratamiento cruzado con trastuzumab a todas las pacientes que presentaron progresión tomando sólo anastrozol

Anticuerpos anti HER2 y cáncer de mama: TAnDEM A + H (n=74) A (n=73) Pacientes (%) 60 49,3% 50 40,5% 38,4% 37,8% 40 p=0,018 30 20,3% 20 6,8% 10 RP EE EP

Anticuerpos anti HER2 y cáncer de mama: TAnDEM SLP Probabilidad 1,0 SLP 0,8 Acontecimientos 87 99 TP, mediana 4,8 m 2,4 m IC 95% 3,7, 7,0 2,0, 4,6 valor de p 0,0016 0,6 0,4 0,2 0,0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Meses Supervivencia Global A+H A H A % Muertes 56,3 60,3 64,5 Mediana (m) 28,5 25,1 17,2 P (vs Anastrozol) 0,04 0,04 Clemens M et al, 2007 ASCO Breast Cancer Symposium

Anticuerpos anti HER2 y cáncer de mama: Letrozol + Trastuzumab en 1ª/2ª línea N 30 Estudio de fase II Carcinoma metastásico No tto previo ó resistente a Tam Postmenopaúsicas HER2 + (25 pts) Letrozol 2,5 mg/d + Trastuzumab TR 24% (1 RC, 5 RP) Beneficio clínico 44% (11) Mediana TTP 5,5m Mediana TTF 5,6 m Mediana DR 17m Mayor DR y TTP que Trastuzumab monoterapia Marcom K et al, Breast Cancer Res Treat 2007

Anticuerpos anti HER2 y cáncer de mama UCLA 0502057-01: Estudio de fase II randomizado de Fulvestrant +/- Trastuzumab en cáncer de mama estadío IV hormonosensible HER2 + RANDOMIZACIÓN N 120 Postmenopaúsicas RE y/o RP +, HER2 + 1ª línea Objetivo primario: Tasa de respuestas Objetivos secundarios: Duración de respuesta Supervivencia global Tiempo a la progresión Beneficio clínico FULVESTRANT 250mg d1-15-28 y cada 28d TRASTUZUMAB semanal FULVESTRANT + TRASTUZUMAB

Post-relapse survival (%) High Tumor VEGF Predicts Shorter Post-Relapse Survival in Tamoxifen-Treated Breast Cancer Hazard ratio (95% CI) VEGF-low 1 VEGF-intermediate 1.46 (1.20–1.76) VEGF-high 1.96 (1.50–2.57) 100 75 50 25 Post-relapse survival (%) *PR-OS significantly shorter for intermediate and high VEGF levels vs. low VEGF levels Log rank: P<0.0001* 0 12 24 36 Time (months) Patients 320 264 186 126 at 220 158 92 59 risk 78 45 29 14 Foekens, et al. Cancer Res 2001;61:5407–5414

Tratamiento antiangiogénico + hormonal: Justificación Los estrógenos pueden modular la angiogénesis: Regiones reguladoras del gen VEGF contienen elementos de sensibilidad a estrógenos1 Los estrógenos ejercen una regulación positiva de la expresión de VEGF en líneas celulares2 Los inhibidores de aromatasa reducen los niveles de VEGF en un modelo animal 3 La combinación de bevacizumab más fulvestrant produce mayor control del crecimiento tumoral en xenoinjertos que cada agente por separado4 1. Hyder, et al. Cancer Res 2000; 2. Takei, et al. Breast Cancer 2002 3. Nakamura, et al. Endocrinology 1996; 4. Pietras, et al. SABCS 2006

Bevacizumab en combinación con hormonoterapia CALGB 40503 ER+/PR+ CMM primera línea (n~360) Bevac.15mg/kg/3s + inhibidor de aromatasa o tamoxifeno Placebo + inhibidor de aromatasa o tamoxifeno Tratamiento hasta progresión CALGB 40503: estudio fase III doble ciego Objetivo primario: SLP

Angiogénesis y Cáncer de Mama GEICAM 2006-11 Fase III letrozol +/- Bevac. 15mg/kg/3s Objetivos Eficacia y seguridad de bevacizumab con letrozol frente a letrozol Pacientes Postmenopaúsicas con CMM candidatas a tratamiento hormonal primera línea HER2 negativo Objetivo primario Supervivencia libre de progresión

Angiogénesis y Cáncer de Mama NCI 6584: Sorafenib + Anastrozol en mujeres postmenopaúsicas con cáncer de mama avanzado N 50 Carcinoma de mama avanzado RE y/o RP + Enfermedad medible Al menos 1 línea previa con inhibidor de aromatasa (refractario) Objetivo primario: Beneficio clínico Objetivos secundarios: Toxicidad Biomarcadores: Cambios en Raf-MAPK y VEGF

CONCLUSIONES Es necesaria una mejor caracterización de qué pacientes se van a beneficiar de un tratamiento hormonal (IHQ del receptor, SET) La resistencia de novo y adquirida a hormonas es un problema clínico habitual - Un mecanismo fundamental de resistencia es el bloqueo incompleto de HER1/2 - Otro mecanismo es el propio receptor estrogénico La combinación de tratamiento anti-receptor de estrógeno más inhibidores de vías alternativas de señales puede ser necesaria en algunos pacientes Si se bloquea una vía, bloquearla completamente La mayoría de mecanismos de resistencia hormonal son desconocidos de momento: Importancia de estudios en tejido de biomarcadores

GRACIAS