Comorbilidades La comorbilidad es una consideración importante en la práctica de oncología en general, y en CPRC en particular debido, fundamentalmente, a la avanzada edad de presentación al diagnostico. 90% > 65 años, mediana al diagnóstico de 71 a.

Comorbilidades en CPRC INDICE Definición y evaluación de comorbilidad Porque es importante la edad Porque es importante la comorbilidad Que pasa con la abiraterona y las comorbilidades

Definición de Comorbilidad Cualquier enfermedad adicional que ha existido o que ocurre durante el curso clínico de un paciente con una enfermedad índice (Feinstein). Multimorbilidad se refiere a la coexistencia de ≥ 2 enfermedades La comorbilidad también debe distinguirse de las complicaciones que surgen como consecuencia del cáncer o su tratamiento

Evaluación de la Comorbilidad La comorbilidad puede ser evaluada: Contando el número de enfermedades coexistentes Usandoíndice de comorbilidad que combina el número y gravedad de las enfermedades El índice más utilizado es el índice de comorbilidad de Charlson (ICC) Sirve para predecir la mortalidad a 1, 5 ó 10 a. Se basa en 19 distintas categorías de enfermedad médica a los que se le asigna un peso de 1 a 6

INDICE DE CHARLSSON Infarto Miocardio 1 Enf. Vascular periferica Enf. Cerebrovascular Demencia EPOC Patología tejido conectivo Enf. ulcerosa Patologia hepatica ligera Patologia hepatica moderada o grave 3 diabetes Diabetes con lesion organica 2 Hemiplejia Patologia renal Neoplasias Leucemias Linfomas Metastasis 6 SIDA INDICE DE CHARLSSON EDAD DEL PACIENTE PUNTUACION CCI Primer estudio que demuestra relacion entre comorbilidades y supervivencia en CPRC SUPERVIVENCIA ESTIMADA A 1a

¿Por qué es importante la edad?

Cáncer de próstata: distribución por edades

¿Por qué es importante la edad? El anciano con CP suele presenta comorbilidades Disminución de la reserva funcional, aumento de fragilidad y mayor riesgo de vulnerabilidad Menor tolerancia a efectos secundarios: miedo a las toxicidades (QT) Se tiende a hacer infratratamiento en los pacientes ancianos Las Guías Clínicas no hacen referencia a la edad en sus recomendaciones Cambios fisiológicos - Aclaramiento renal - Aclaramiento hepático - Función pulmonar - Inmunocompetencia - Reserva de médula ósea Síndrome geriátricos - Demencia - Depresión - Incontinencia - Delirium - Osteoporosis

PORQUE ES IMPORTANTE LA COMORBILIDAD EN CPRC? Porque es frecuente Porque aumenta la mortalidad Porque puede influir en la decisión del tratamiento e dificultar la administración del tratamiento mas adecuado

Edad y enfermedad crónica. Prevalencia según la edad

CPRC>65 y Comorbilidades Hipertensión arterial 52% Cardiopatía isquémica 29% Insuficiencia Renal 21% EPOC 18% Diabetes Insuficiencia cardiaca 8% Hipotiroidismo 6% Primer estudio que demuestra relacion entre comorbilidades y supervivencia en CPRC

CPRC: Nº de comorbilidades y Supervivencia a 2 años 1048 pacientes con CPRC tratados con Docetaxel-P Se evaluaron 14 comorbilidades: Enf. Cardiovascular, hipertensión, diabetes, artritis, trombosis, SIDA, enf. renal, enf. hepática, ulcera péptica, etc. La mediana de nº de comorbilidades fue de 1,5 y 73% de pacientes tenían al menos 1 comorbilidad En un análisis multivariado, había diferencias significativas entre nº de comorbilidades y SG p=0.0008). Primer estudio que demuestra relacion entre comorbilidades y supervivencia en CPRC Halabi. MSKCC J Clin Oncol 29: 2011

PORQUE ES IMPORTANTE LA COMORBILIDAD EN CPRC? Porque es frecuente Porque aumenta la mortalidad Porque puede influir en la decisión del tratamiento y/o dificultar la administración del tratamiento mas adecuado

Decisión de tratamiento • Edad • Comorbilidades asociadas • Performace Status (PS) • Estado nutricional • Soporte social/familiar

¿Por qué son importantes las comorbilidades? Afectan a la absorción de fármacos Afectan a la metabolización/excreción de fármacos: - Renal - Hepática

Factores que afectan a la absorción de fármacos Controlables - Medicación concomitante (ej. antiácidos, inh bomba de protones…) - Polifarmacia No controlables - Reducción de la secreción gástrica, vaciamiento gástrico, motilidad gástrica… - Disminución del flujo sanguíneo gástrico - Disminución de la superficie de absorción

Factores que afectan a la excreción de fármacos El filtrado glomerular depende de: la edad Otras comorbilidades que afectan al parénquima

Opciones de tratamiento en CPRC 11996996 Docetaxel(Taxotere) Aumento supervivencia 2010 Sipuleucel (Provenge) Cabazitaxel (Jevtana) Aumen to supervivencia Denosumab (Xgeva) Disminuye eventos óseos y M+ 2011 Abiraterona (Zytiga) 2012 Enzalutamida (Xtandis) Radium-233 (Xofigo)

Docetaxel: Efectos secundarios Frecuentes: incidencia mayor del 30% Leucopenia: incrementa el riesgo de infecciones Anemia Edemas Neuropatía periférica (entumecimiento en dedos de manos y pies) Nauseas Diarrea Mucositis Alopecia Fatiga y debilidad Infección Alteraciones ungueales Poco frecuentes: incidencia entre 10% y 29% Vómitos Dolor muscular/óseo/articular (mialgia y artralgia) Recuento bajo de plaquetas Aumento de transaminasas Reacciones alérgicas (sarpullido, eritema, fiebre, hipotension).

Cabazitaxel: Efectos secundarios Reacciones de hipersensibilidad Anemia, Neutropenia y trombopenia Nauseas y vómitos Diarreas Anorexia Astenia Neurotoxicidad periférica Contraindicado en Insuficiencia hepática Arritmias cardiacas Alteración del gusto (Disgeusia) Alopecia

Radium 223: Efectos secundarios Hematológicas: trombocitopenia, neutropenia, leucopenia y pancitopenia Gastrointestinales: nauseas, vómitos y diarreas

Enzalutamida: Efectos secundarios Astenia y Anorexia Ansiedad Sofocos Cefalea Hipertensión Trastornos cognitivos. Alt. de la memoria y de la atención, síndrome manos y pies inquietos Fracturas no patológicas

Sipuleucel: Efectos secundarios Náuseas Fiebre/escalofrios Debilidad o cansancio Dolor de cabeza Dolor en la espalda o las articulaciones Dolor o contracciones musculares Temblor incontrolable de alguna parte del cuerpo Sudoración Dificultad al hablar Mareos/Desvanecimientos

¿Y qué pasa con el tratamiento con Abiraterona?

de Bono JS et al. N Engl J Med 2011;364:1995. COU-AA-301: Perfil de toxicidad Adverse Events. de Bono JS et al. N Engl J Med 2011;364:1995.

Mecanismo de acción de Abiraterona Colesterol Hipopotasemia Hipertensión Retención de líquidos ACTH Feedback positivo Desmolasa Renina Deoxy- corticosterona Pregnenolona Progesterona Corticosterona Aldosterona CYP17 17α-hydroxylase 11β-Hydroxylase 17α-OH- pregnenolona 17α –OH- progesterona 11-Deoxy- cortisol Cortisol Abiraterona bloquea la producción de andrógenos, incluyendo la testosterona y DHT, a través de la inhibición selectiva y potente de la actividad enzimática de CYP171,2 CYP17 C17,20-lyase 5α-reductasa DHEA Androstenediona Testosterona DHT CYP19: aromatasa Estradiol Ang JE, et al. Br J Cancer. 2009;100:671-675. 2. Attard G, et al. J Clin Oncol. 2008;26:4563-4571.

Mecanismo de acción de Abiraterona Colesterol Desmolasa Renina Deoxy- corticosterona Pregnenolona Progesterona Corticosterona Aldosterona CYP17 17α-hydroxylase 11β-Hydroxylase Prednisona 17α-OH- pregnenolona 17α –OH- progesterona 11-Deoxy- cortisol Cortisol ACTH Abiraterona bloquea la producción de andrógenos, incluyendo la testosterona y DHT, a través de la inhibición selectiva y potente de la actividad enzimática de CYP171,2 CYP17 C17,20-lyase 5α-reductasa DHEA Androstenediona Testosterona DHT CYP19: aromatasa Estradiol Ang JE, et al. Br J Cancer. 2009;100:671-675. 2. Attard G, et al. J Clin Oncol. 2008;26:4563-4571.

Corticosteroids

DURACIÓN DEL TRATAMIENTO PROPORCIONAL A LA INTENSIDAD Y A LA DURACIÓN DEL TRATAMIENTO Corticosteroids 30

COU-AA-301: Perfil de toxicidad Aguda Abiraterona + Prednisona Placebo + Prednisona (n = 394) Todos los grados Grado 3 Grado 4 Retención de fluidos y edemas 31% 2% <1% 22% 1% Hipokalemia 17% 3% 8% Alteraciones cardiacas 13% 11% Anormalidades LFT 10% Hipertensión The AEs of interest were more common in the AA arm. Fluid retention 30.5% AA vs 22.3% placebo, hypokalemia 17.1% AA vs 8.4% placebo, and cardiac disorders 12.5% AA vs 10.4% placebo were observed. Grade 3 and 4 hypokalaemia was observed in 3.8% of the AA group vs 0.8% of the placebo group. Grade 3 and 4 hypertension was observed in 1.3% of the AA vs 0.3 of the placebo group. de Bono et al. N Engl J Med 2011; 346(21): 1995-2005 31

Controles Potasio Transaminasas y bilirrubina Presencia de edemas Control de cifras de tensión arterial Cada 2 semanas los primeros tres meses y posteriormente mensualmente IMPORTANTE: no dejar de tomar la prednisona

Notas... Posiblemente un gran porcentaje de pacientes con CPRC en la práctica clínica acaban recibiendo un tratamiento con corticoides 48% de los pacientes en AFFIRM Además, en pacientes de pronóstico en torno a 1 año, como COU-AA-301, la toxicidad de prednisona, aunque indeseable, quizá menos relevante

Qué pasa en el estudio COU-AA-302.........?

Prácticamente la mitad de los pacientes viven más de 3 años Prácticamente la mitad de los pacientes viven más de 3 años. La mediana de tiempo a progresión superior a 16 meses. A largo plazo…. ¿Qué consecuencias puede tener el tratamiento con abiraterona-prednisona?

Efectos secundarios de los corticoides

ABIRATERONA-PREDNISONA Preguntas 1. El trastorno mineral-corticoide, podría llevar a una incidencia elevada de HTA e insuficiencia cardíaca a largo plazo? 2. El uso de corticoides, aumentaria la incidencia de hiperglicemia y diabetes? 3. Aumenta el riesgo de osteoporosis por asociar prednisona ? 4. El efecto inmunosupresor de los corticoides puede tener un efecto negativo en un paciente con cáncer?

Preguntas/reflexiones…. 1. El trastorno mineralcorticoide, podría llevar a una incidencia elevada de HTA e insuficiencia cardíaca a largo plazo? 2. El uso de corticoides, aumentaria la incidencia de hiperglicemia y diabetes? 3. Aumenta el riesgo de osteoporosis por asociar prednisona ? 4. El efecto inmunosupresor de los corticoides puede tener un efecto negativo en un paciente con cáncer?

Toxicidad mineralocorticoide. COU-AA-301 vs 302

COU-AA-302: HTA Rathkopf D et al. ASCO 2013; Abstract 5009 (Poster Presentation)

Toxicidad Cardíaca

AFFIRM: TOXICIDADES

PREVAIL: TOXICIDAD

Preguntas/reflexiones…. 1. El trastorno mineralcorticoide, podría llevar a una incidencia elevada de HTA e insuficiencia cardíaca a largo plazo? 2. El uso de corticoides, aumentaria la incidencia de hiperglicemia y diabetes? 3. Aumenta el riesgo de osteoporosis por asociar prednisona ? 4. El efecto inmunosupresor de los corticoides puede tener un efecto negativo en un paciente con cáncer?

Adultos Cortisol matinal 138-635 nmol/l Bajo Abiraterona: 140 nmol/l Abiraterona + Pred: 608 nmol/l

Otras enfermedades con tto crónico… - Déficit congénito de CYP17A1 ó 21OHasa Prevalencia ligeramente más elevada de DM - Artritis Reumatoide Híperglicemia por esteroides: Dosis acumulada de prednisona 26.6 g vs 11.6 para los pacientes que no la desarrollan * CPRC:si SV 1 a, dosis de prednisona acumulada 4 gr - Transplantados renales: Aumento de la incidencia de híperglicemia y DM

COU-AA-302: Hiperglicemia Rathkopf D et al. ASCO 2013; Abstract 5009 (Poster Presentation)

Aumento de peso Rathkopf D et al. ASCO 2013; Abstract 5009 (Poster Presentation)

Preguntas/reflexiones…. El trastorno mineralcorticoide, podría llevar a una incidencia elevada de HTA e insuf cardíaca a largo plazo? 2. El uso de corticoides,aumentaria la incidencia de hiperglicemia y diabetes? 3. Aumenta el riesgo de osteoporosis por asociar prednisona? 4. El efecto inmunosupresor de los corticoides puede tener un efecto negativo en un paciente con cáncer?

osteoporosis En pacientes en tto substitutivo por déficit de 21OHD, la osteopenia y osteoporosis es superior a una población control En pacientes con asma o enfermedades inflamatorias, la pérdida ósea se correlaciona con la exposición prolongada a dosis suprafisiológicas de corticoides La mayoría de pacientes con CaP llevan tratamiento con inhibidores de la reabsorción ósea 21OHD = Hidrxilasa deficiencia

Osteoporosis Precaución: Pacientes frágiles y por deprivación hormonal ya en riesgo de osteoporosis Rathkopf D et al. ASCO 2013; Abstract 5009 (Poster Presentation)

Preguntas/reflexiones…. El trastorno mineralcorticoide, podría llevar a una incidencia elevada de HTA e insuf cardíaca a largo plazo? 2. El uso de corticoides,aumentaria la incidencia de hiperglicemia y diabetes? 3. Aumenta el riesgo de osteoporosis por asociar prednisona? 4. El efecto inmunosupresor de los corticoides puede tener un efecto negativo en un paciente con cáncer?

Inmunosupresión El efecto inmunosupresor de los corticoides ocurre a dosis superiores a las recomendadas como substitutivas (2 mg/kg) La vacunación antigripal fue igual de eficaz en pacientes con AR en tto con prednisona, aunque no en aquellos con Lupus si prednisona > 10 mg

SEGURIDAD DE ABIRATERONA + PREDNISONA: INFECCIÓN Rathkopf D et al. ASCO 2013; Abstract 5009 (Poster Presentation)

Alsympca

Trastornos del comportamiento Proporcionales a la intensidad y duración del tratamiento No descritos a las dosis usadas de soporte

Seguridad a largo plazo (> 24 meses) 57 Rathkopf D et al. ASCO 2013; Abstract 5009 (Poster Presentation) 57

Importante: Prednisona: Metabolismo Hepático - Falta de Eficacia si deterioro de función hepática (necesaria para metabolismo de Prednisona). - Prednisolona, menor efecto mineralocorticoide: No depende de función hepática - Posibilidad de interacciones medicamentosas (anticonvulsivantes) b. Prednisona 10 mg puede ser excesiva en pacientes delgados. Siempre si Cushing

LATITUDE Abiraterone Acetate in High-Risk Metastatic, Hormone-Naive Prostate Cancer (mHNPC) TITLE | Copy 05.05.2011 59

IMAAGEN M0 CRPC–ASCO 2014 Reclutamiento May2011-Jul2013: 131 pts en 38 centros de EEUU Pacientes M0 de alto riesgo definidos como: PSA≥10ng/ml o PSADT≤10 meses Objetivo principal: Tasas de respuestas de PSA ≥50% a los 6 meses Objetivos secundarios: Cambio en los niveles de testosterona Tiempo hasta la progresión del PSA Tiempo hasta progresión radiológica y seguridad Valoración PSA e imagen c/3 meses 60

IMAAGEN M0 CRPC–ASCO 2014

Conclusiones El CP tiene una gran relevancia epidemiológica en el paciente anciano Población infratratada: impacto en SG y Calidad de Vida El tratamiento en paciente anciano NO está excluido en las Guías Clínicas Paciente más frágil y más comorbilidades: importancia monitorización adecuada y seguimiento estrecho del paciente

Conclusiones Abiraterona muestra eficacia manteniendo la seguridad en pacientes ancianos La toxicidad es acumulativa, no se incrementa con el tiempo significativamente. NO hay toxicidades inesperadas. Posiblemente podemos ajustar la dosis de prednisona para optimizar el tratamiento

Muchas gracias¡¡¡

Edad y enfermedad crónica