LUIS FERNÁNDEZ CARDIOLOGÍA H.UNIVERSITARIO CRUCES TRASPLANTE CARDIACO LUIS FERNÁNDEZ CARDIOLOGÍA H.UNIVERSITARIO CRUCES

INTRODUCCIÓN Insuficiencia cardiaca una de las principales causas de muerte en paises desarrollados Fallecimientos equiparables al cáncer Prevalencia 10000/millón, incidencia anual 2000/millón Trasplante cardiaco único tratamiento cuando no hay alternativas médicas ni quirúrgicas  Salva 3 de cada 4 vidas en riesgo Desproporción entre órganos disponibles y pacientes que lo necesitan Necesaria una adecuada selección del donante y receptor No inocuo  Abundantes complicaciones por lo que es necesaria la subespecialización

HISTORIA Primer transplante en 1967 en Sudáfrica por Christian Barnard. Fallecimiento a los 18 días por neumonía En los 70 supervivencia al año 15% por rechazo agudo e infecciones En 1982 aparición de la ciclosporina  supervivencia al año 80% y a los 5 años del 60% Primer transplante en España en 1984 en la Santa Creu i San Pau

ESTUDIO Y SELECCIÓN DEL RECEPTOR

VALORACIÓN DEL RIESGO Y PRONÓSTICO DE LA I.CARDIACA La mortalidad en poblaciones no seleccionadas de IC alcanza el 40% al año, pero en el caso de pacientes con tratamiento óptimo con IECAs y BB está entre 6-25%. Mortalidad primer año post TC es 15-20% por lo que es necesaria una correcta estratificación del riesgo El TC únicamente aporta beneficio pronóstico al grupo de alto riesgo (estudio COCPIT . Transplantation. 2003 Oct 27;76(8):1185-9.) Los 4 predictores de mortalidad en IC fueron: Síntomas o capacidad funcional: VO max> 14 supervivencia al año del 94%, VO max<10 elevada mortalidad. Otras variables que empeoraban el pronóstico eran: hospitalizaciones frecuentes, aumento de Cr o RVP, BNP, NT-proBNP o Tnt elevados, ausencia de resincronización o DAI Fracción de eyección: Una FEVI muy disminuída no debe ser el único criterio para indicar el TC. Otros factores concomitantes son: DTVI > 75-80, HAP elevada, PCP > 25, IC < 2,5 Activación neurohormonal: Sodio < 130 se asocia a peor supervivencia Arritmias Ventriculares

CONDICIONES REVERSIBLES Control de factores precipitantes de IC: incumplimiento terapéutico, dieta inadecuada, exceso de líquidos y sal, infecciones, anemia... Tratamiento médico insuficiente: IECAs o ARA2, BB, espironolactona, digoxina, diuréticos... Cardiopatía isquémica: revascularización Miocardiopatía no isquémica e IC de reciente comienzo: cabe esperar mejoría en 1ºs 3-6m Valvulopatías: valorar recambio o reparación. Arritmias supraventriculares: taquimiocardiopatías (amiodarona, digoxina, BB, ablación NAV)

ESTUDIO PRE-TRASPLANTE Objetivo: Documentar la cardiopatía de base ysuposiblereversibilidad, detectarprocesossusceptibles de empeorar con el tratamientoinmunosupresor, documentarprocesosinfecciososlatentessubsidiarios de quimioprofilaxis detectarpatologíasquepuedanlimitar el pronóstico vital de los pacientes a corto- medioplazo. Historiaclínicayexploraciónfísicacompleta. Peso, talla, superficie corporal eíndice de masa corporal. Electrocardiograma. Radiografía de tóraxpostero-anterior y lateral. Analítica: Hemogramayestudio de coagulación. Función renal: Creatinina, urea yaclaramiento de creatinina. Elemental ysedimento. Microalbuminuria. IndiceAlbumina/creatinina en orina. Perfilhepático: Bilirrubina, transaminasas, fosfatasaalcalina, GGT, albumina, ferritina. Glucemia, hemoglobinaglicosilada, perfillipídico, sodio, potasio, calcio, fosforo, magnesio, ácidoúrico, VSG, PCR. Hormonastiroideas (TSH y T4-libre).  

ESTUDIO PRE-TRASPLANTE Marcadorestumorales: PSA en varones. Proteinograma. Sangre oculta en heces en varones> 50 años. Mamografía (mujeres> 40 años). ExploraciónginecológicayPapanicolau (mujeres> 18 añossexualmenteactivas).   Microbiología: Serología de hepatitis B (HBsAg, HBsAc, IgM-HBcAceIgG-HBcAc) y C (anti-VHC). Serología VIH. Serología virus herpes simple, CMV, Epstein-Barr, Toxoplasmayvaricela zoster Mantoux. Serología de sífilis.  Inmunología: Gruposanguíneo ABO/Rh. Anticuerposeritrocitarios. Tipaje HLA clase I yclase II. Anticuerpos anti-HLA I y II (Luminex). Anticuerposreactivos.

ESTUDIO PRE-TRASPLANTE Ecocardiogramatranstorácico. PFR. Test de los 6 minutos(con consumo de oxígeno en caso de estardisponible). Doppler de TSA y de EEII en caso de pacientesdiabéticosopacientes con ≥2 factores de riesgo cardiovascular. Fondo de ojo en pacientesdiabéticos. Ecografía abdominal Cateterismocardiacoderechoycoronariografía. Test vasodilatador en caso deresistenciasvascularessistémicassuperiores a 5 unidades Wood. Biopsiaendomiocárdica en casosseleccionados. Valoraciónsocioeconómicaypsicosocial del pacienteysuentorno familiar.

VALORACIÓN DEL MOMENTO DE INCLUSIÓN EN LISTA Seleccionar de forma cuidadosa los potenciales receptores con las mayores posibilidades de éxito El factor más determinante es la grave limitación funcional (NYHA III-IV)  Valoración objetiva con: Test de los 6 minutos (< 250 m) Ergometría convencional o con medida de VO max VO max< 10 ml/Kg/min VO 10-14 ml/Kg/min: Valorar otros determinantes (FEVI, etiología, hiponatremia, síncopes, arritmias ventriculares…)

VALORACIÓN DE LA HIPERTENSIÓN PULMONAR Presión pulmonar media > 25 GTP = PAPm - PCP RVP = GTP/GC . Medida en UW (dinas/m2/80) HTP y el fracaso del VD son factores independientes de mal pronóstico en el paciente con IC y tras el TC Las RVP se correlacionan de forma lineal con las mortalidad tras el trasplante: Riesgo incrementado si GTP > 12 y RVP > 2,5 UW Riesgo alto si GTP > 15 y RVP > 5 UW Se considera reversible si se reduce el GTP < 12 y las RVP < 2,5 UW mediante: Inotrópicos y vasodilatadores: dobutamina, milrinona, levosimendan, NTG, nitroprusiato Vasodilatadores no selectivos: prostanoides IV Vasodilatadores selectivos: NO, sildenafilo y análogos estables de la prostaciclina Si se reducen las RVP a cifras normales pero esto conlleva hipotensión arterial y disminución del GC también es de mal pronóstico con alto riesgo de fracaso del VD a la salida de CEC

MEDIDAS CONTRA HTP Optimizar el tto de IC antes de la cirugía utilizando fármacos que reducen HTP (sobre todo sildenafilo) Antes de la salida de CEC instaurar tto vasodilatador (NO o prostanoides inhalados o IV) En el postoperatorio vigilar función de VD: mantener GC con inotrópicos, mantener PVC >10, disminuir RVP con NO durante la ventilación mecánica y sildenafiloposteriormente El VD se adapta progresivamente y se suele conseguir retirar progresivamente los vasodilatadores.

INDICACIONES DE TRASPLANTE  

INDICACIONES POCO FRECUENTES Arritmias ventriculares sintomáticas rebeldes a todo tipo de tratamientos Angina refractaria Miocardiopatía hipertrófica en caso de haber agotado todas las posibilidades terapéuticas Cardiopatías congénitas del adulto: Fallot, Ebstein, cortocircuitos corregidos tarde. En caso de HAP severa a veces combinado con Tx pulmonar Miocardiopatía restrictiva: Amiloidosis hereditaria familiar: puede combinarse con el Tx hepático Amiloidosis primaria: Malos resultados, en pacientes seleccionados combinados con Tx de médula Hemocromatosis: solo o combinado con Tx hepático Enfermedades neuromusculares: dependiendo de su pronóstico de la enfermedad de base Displasia arritmogénica: cuando hay afectación de VI o arritmias intratables

VALORACIÓN COMORBILIDADES Diabetes: Afecta a la supervivencia a largo plazo y a la calidad de vida posTC. Aumentan las descompensaciones. Obligado descartar afectación de órgano diana (proteinuria, microalbuminuria, doppler TSA, EEII) Enfermedad aterosclerótica severa: Es una contraindicación absoluta si es difusa, distal y no revascularizable. En caso de ser proximal y revascularizable aumenta el riesgo embólico pero no lo contraindica. Neoplasias: No debe haber evidencia de enfermedad residual. Deben de ser neoplasias con riesgo bajo de recurrencia. No hay un tiempo determinado tras la curación Enfermedad ulcerosa y diverticular: No deben de estar activas. Uso de anti H2 e IBPs Factores Psicosociales: contraindicado si consumo abusivo y activo de tabaco, alcohol, cocaína u otras drogas. Al menos 6 meses de abstinencia. Contraindicado si patología psiquiátrica grave. Disfunción renal: debe de ser evaluado en condiciones hemodinámicas lo más estables posibles. (DD bajo gasto). Contraindicación relativa si Cr> 2,5 o ClCr< 50. A veces trasplante combinado. Disfunción hepática: Puede deberse a congestión hepática. Intentar valorarla con PVC >< 14, a veces necesaria la biopsia. Si cirrosis establecida contraindicado (a veces Tx combinado) Enfermedad pulmonar crónica: Dificulta la extubación y facilita las infecciones postoperatorias Contraindicado si FEV1 < 40% o CVF < 50% y DLCO < 40%. Infecciones: Infección activa contraindicación temporal. VIH, VHB o VHC son relativas. Descartar cirrosis hepática. Intentar negativizar la carga viral. No afecta a la supervivencia. Miocarditis: Mayor tasa de rechazo agudo y mortalidad precoz. Utilizar DAV y sólo si no mejora pensar en el TC Osteoporosis: Aumenta mortalidad a largo plazo. Obesidad: Aumenta riesgo de HTA, DM, DLP, infecciones y complicaciones de la osteoporosis Edad: > 65 años aumento de mortalidad precoz y tardía. Más riesgo de EVI.

CONTRAINDICACIONES ABSOLUTAS Enfermedadessistémicasconcomitantes con mal pronóstico. Neoplasiasmalignascon posibilidades de recidiva. Diabetes mellitus con afecciónorgánica(retinopatía, nefropatíaoneuropatía). Enfermedadateroscleróticaseveracerebral o vascular periférica. Hipertensión arterial pulmonarseverae irreversible. Enfermedadpulmonarsevera(FEV1 < 40%; CVF < 50%). Infecciónactivano controlada. Enfermedadulcerosaydiverticularactivas. Muy alto riesgo de falta de cumplimientoterapéuticopormotivospsiquiátricos,psicosocialeso de abuso de drogas. Edadbiológicaavanzada con unaexpectativa de vidamenor de 5 años conindependencia de sucardiopatía

CONTRAINDICACIONES RELATIVAS MAYORES CONTRAINDICACIONES RELATIVAS MENORES Peso > 150% del peso ideal. VIH positivo. Diabetes mellitus sin afectaciónorgánica (retinopatía, nefropatíaoneuropatía). Enfermedadateroscleróticaligera-moderada cerebral o vascular periférica. VHC de alto riesgo. Insuficiencia renal en hemodiálisis (posibilidad de trasplantecombinado). Cirrosis (posibilidad de trasplantecombinado). Edadbiológica> 65 años.   Peso del 120 al 150% del peso ideal. Neoplasias con bajaprobabilidad de recidiva. Osteoporosis. Enfermedadpulmonar no severa (FEV1 > 40% del predicho; CVF > 50% del normal). VHC o VHB de bajoriesgo. Afectación renal no severa sin hemodiálisis. Afectaciónhepática no severa sin cirrosis. Riesgo de falta de cumplimientoterapéuticopormotivospsiquiátricos, psicosocialeso de abusoprevio de drogas. Abuso de tabacoy/o de alcohol

CONTRAINDICACIONES Se desaconseja el trasplante si: 1 contraindicación absoluta 2 contraindicaciones relativas mayores 1 contraindicación relativa mayor y 2 menores 3 contraindicaciones relativas menores

SELECCIÓN DEL DONANTE

PROBLEMAS La escasez de donantes es un problema por resolver El número de pacientes esperando un TC ha aumentado progresivamente en los últimos años, pero el número de trasplantes ha disminuido porque hay menor número de donantes 10% de los receptores en lista de espera mueren Necesario aumentar el número de donantes: Liberalizar los criterios de selección del donante Optimizar el manejo de donantes Racionalizar el proceso de donación

Registro Español de Trasplante Cardiaco

MANTENIMIENTO DEL DONANTE Con la muerte encefálica se produce un aumento de la PIC que lleva a la herniación del tronco cerebral que conlleva una serie de alteraciones: Sistema cardiopulmonar: Respuesta de Cushing: HTA, bradicardia y FR disminuída Tormenta simpática (HTA, vasoconstricción, isquemia subepicárdica y focos de necrosis) disfunción miocárdica Aumento de las presiones de llenado, poscarga y PCP edema pulmonar neurogénico Posteriormente bajada de las catecolaminas hipotensión (requiere inotrópicos, vasopresores y reposición de la volemia) Respuesta inflamatoria generalizada  daño endotelial fallo precoz del injerto y EVI Cambios endocrinos y metabólicos: Diabetes insípida: gran diuresis, orina muy diluída que exacerba la hipovolemia Hipofunción tiroidea: disminución de T3 (reducción del GC y aumento de las resistencias) Disfunción mitocondrial (cambio de la vía aerobia a la anaerobia)  mayor isquemia Hipernatremia, hiperpotasemia e hipomagnesemia(DI) e hipofosfatemia (hiperventilazión) Alteraciones hematológicas: CID, diátesis hemorrágica Termorregulación: inicialmente hipertermia, posteriormente hipotermia (depresión miocárdica, arritmias, coagulopatía, poliuria)

MANTENIMIENTO DEL DONANTE Las medidas terapeúticas para el mantenimiento serán: Manejo hemodinámico: Optimización de la precarga, inotrópicos, vasopresores Objetivos (PVC 10-12, PCP 12-14, PAS 90-140, IC > 2,4) Manejo respiratorio: Menor FIO2 , menor Ppico y PEEP posible para mantener una PO2 > 100. Volúmenes/minuto menores de los habituales (por baja producción de CO2 Fisioterapia respiratoria, aspirado endotraqueal, broncodilatadores Corrección metabólica: Reposición de volumen con soluciones isotónicas. Desmopresina o vasopresina (si hipotensión) en caso de diabetes insípida Insulina en infusión continua Termorregulación: Reposición de volumen con líquidos precalentados Medidas físicas de calentamiento si Tª< 35º Terapia hormonal: En caso de donantes subóptimos tratamiento con T3, corticoides, vasopresina e insulina

CRITERIOS DE SELECCIÓN EDAD: Predictor independiente de mortalidad tras TC. Incrementa la incidencia de EVI La mortalidad en lista de espera es mayor a la esperable por aumento de la edad del donante En donantes mayores de 40 años es recomendable un ecocardiograma reciente Se pueden utilizar donantes > 55 años si: Ecocardiograma sin afección estructural ni anomaliassegmentarias Tiempo de isquemia < 3 horas Dosis moderadas de inotrópicos FUNCIÓN CARDIACA: Para la correcta evaluación necesario optimización hemodinámica (estado euvolémico, poscarga normal, PAM> 60), corregir los desequilibrios respiratorios y endocrinometabólicos. Requerimientos altos de inotrópicos provocan más disfunción del injerto Ecocardiograma recomendable en todos los donantes, obligatorio en las últimas 24 horas en caso de donantes subóptimos Anomalías segmentarias a veces reversibles, sobre todo en jóvenes y dependen de la situación hemodinámica En caso de FEVI < 50% hay varias opciones: Nueva evaluación tras optimización el manejo hemodinámico y metabólico Insulina, corticoides, tirotropina y arginina han demostrado mejorar la FEVI y disminuir la dosis de inotrópicos Considerar donantes con FEVI 40-50% atendiendo a menor edad del donante, receptores favorables y tiempo de isquemia corto Coronariografía si: DM, edad >45 en varones o 50 en mujeres

CRITERIOS DE SELECCIÓN COMPATIBILIDAD INMUNITARIA: Compatibilidad ABO imprescindible, Rh no Ausencia de aclinfocitotóxicos (anti HLA y antieritrocitarios) (si > 10% necesario pruebas cruzadas) Mayor discordancia del HLA entre donante y receptor asociado a mayor riesgo de rechazo y menor supervivencia (actualmente no se realiza preselección por el HLA) TIEMPO DE ISQUEMIA: Óptima < 180 min Prolongada > 240 min Límite hasta 300 min En caso de isquemias prolongadas optimizarse al máximo la protección miocárdica y evitarse añadir otros FR del donante (edad, FRCV, inotrópicos a dosis altas) OTRAS VARIABLES: Peso del donante < 25% del receptor supone un FR añadido Sexo femenino se asocia a mayor mortalidad Abuso de OH y cocaína se asocia a > riesgo de disfunción del injerto Intoxicaxión por CO con carboxiHg> 20% contraindca la donación

CONTRAINDICACIONES ABSOLUTAS Infecciones: Infecciónaguda. - Infeccióndiseminada (viral, tuberculosaofúngica) quehayacausado la muerte. - Sepsis bacterianaque se acompañe de shock y/odisfunciónorgánica. - Fungemia. - Meningitis porListeriamonocytogenes, Mycobacterium tuberculosis, hongosoprotozoos, yencefalitisherpética. -Tuberculosis activa de cualquierlocalizacióno en tratamiento. Infecciónlatenteocrónica. -Virus de la inmunodeficienciahumana (VIH) tipos 1 y 2. -Virus de la hepatitis B y C. -Virus de la leucemia de células T tipos I y II. -Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob yotrosprocesoscausadosporpriones.  Neoplasias. Se debedescartardonantes con neoplasias de cualquierlocalización, excepto: Tumoresprimitivos del sistemanervioso central (salvo los de alto grado de malignidad). Algunoscáncerescutáneos de bajogrado de malignidad, no metastatizantes (por ejemplo, carcinoma basocelular). Carcinoma in situ de cuello de útero, de naturaleza no invasiva.  Arteriosclerosis generalizadasevera.  Enfermedadessistémicascon repercusión en los órganos a trasplantar (colagenosis, vasculitis, etc.).  

CONTRAINDICACIONES RELATIVAS Edadavanzada. Hipertensión arterial no controlada. Diabetes mellitus no tratada. Hábitospersonales: Alcoholismocrónicoimportantey de largaevolución Factores de riesgo de VIH positivo (valorarperiodo “ventana”) Tabaquismoactivo, sobretodo en donantes no jóvenes

DONANTE ÓPTIMO Ritmocardiacoestable. Estabilidadhemodinámicacon soporteinotrópicomínimo (perfusión dedopaminay/odobutamina< 10 μg/kg/min). Funciónsistólica biventricular normal, con espesor normal de paredes, sin áreas de hipoquinesiasevera, infarto de miocardioopatologíavalvularsignificativa en el ecocardiograma. No fumador, nibebedor, niotroshábitostóxicos. Desproporcióndonante/receptor inferior al 25%, especialmentecuando el donanteesmujery el receptor un varón. Sin historiaprevia de cardiopatíaisquemicao de alteracionesisquémicas en el ECG. Si hay sospecha de coronariopatía se realizarácoronariografíapreviaypalpacióncoronariadurante la extracción.

DONANTE SUBÓPTIMO Edad> 50 años en varonesy> 55 años en mujeres. Historia de fumador, cardiopatíaisquémicaohipertensión arterial (HTA) Periodomantenido de HTA oisquemia. Períodos de inestabilidadhemodinámica con hipoxia, acidosis (BE < –10) oarritmias. Hipoquinesiasoaquinesiaventricularesgeneralizadas, con hipertrofia mayor queligera (septoy/o pared posterior superiores a 12 mm). Alteracionescoronariasvisiblesopalpables. Utilización de inotrópicos a dosismayoresquemoderadas. Tiempo de isquemia de órgano superior a 4 h. Infecciónsistémica, especialmentepor Gram negativosy sin antibiograma. Si ha existido PCR previa: en general, se aceptancorazones de donantes con PCR intrahospitalaria con reanimación inferior a 5 min, ecocardiografía posteriornormal y sin presentarproblemashemodinámicosulteriores. Desproporcióndonante/receptor de más del 25%, especialmentecuando el donanteesmáspequeño. En general, presentaralgunacontraindicacióny/oinestabilidadhemodinámica.  

RETRASPLANTE CARDIACO 2 - 8% de los casos de transplante en el mundo, siendo superior en la edad pediátrica Indicaciones: Enfermedad vascular del injerto (37-56%) Fallo primario del injerto (32%) Rechazo agudo o crónico que no responde a tratamiento médico (14%) Dada la alta prevalencia de EVI tras varios años postrasplante, el retrasplante debe reservarse para los casos más graves, refractarios a tratamiento médico, con afección coronaria disfusa (no revascularizable) con síntomas graves de insuficiencia cardiaca Importante la búsqueda de ac citotóxicos La supervivencia es inferior al TC primario: Mayor morbi-mortalidad perioperatoria (sangrado, FPI, FMO) Complicaciones tardías con incidencia similar Si el retrasplante es en < 2 años del primario peor supervivencia En caso de ser por FPI o rechazo agudo por supervivencia

TRASPLANTE URGENTE Indicaciones: Retransplante por fallo primario del injerto de < 48h de evolución Shock cardiogénico con asistencia ventricular o BCIA, dependiente de inotrópicos a dosis altas o ventilación mecánica Valorar posibles enfermedades sistémicas o disfunciones de otros órganos en el contexto de IC terminal

CRITERIOS DE DISTRIBUCIÓN URGENCIA 0: Pacientes que precisen DAV de corta duración o ECMO (periodo < 30 días) o DAV de larga duración disfuncionante(disfunción mecánica, infección o tromboembolismo) Prioridad nacional URGENCIA 1: Pacientes en shock cardiogénico (incluyendo tormenta arrítmica) que requieren: Vasoactivos y ventilación mecánica invasiva BIAo con o sin intubación Asistencia ventricular de larga duración (> 30 días) Prioridad sobre el resto de urgencias 1 de otras zonas y sobre el electivo a nivel nacional

CRITERIOS DE DISTRIBUCIÓN TRASPLANTE ELECTIVO: La prioridad en este grupo tendrá carácter interno en cada equipo de trasplante Las ofertas será isogrupo Excepción: si hospital generador es a la vez trasplantador se puede realizar isogrupo o por criterios de compatibilidad salvo donante 0 que tiene que ser para receptor 0 En caso de no tener receptor 0 el órgano al siguiente equipo

CRITERIOS DE DISTRIBUCIÓN

TECNICAS QUIRÚRGICAS ORTOTÓPICO: BIAURICULAR BICAVA HETEROTÓPICO

TÉCNICAS QUIRÚRGICAS BIAURICULAR (Lower y Shumway) técnica más sencilla. Peor función auricular con mala contribución al llenado ventricular. Mayor probabilidad de IM o IT Mayor probabilidad de FA o disfunción sinusal

TÉCNICAS QUIRÚRGICAS BICAVA: Mayor probabilidad de estenosis venosa Mejora la situación hemodinámica en el postoperatorio

TÉCNICAS QUIRÚRGICAS HETEROTÓPICO: Empleo poco frecuente Empleo en caso de HTP severa Peor supervivencia

INMUNOSUPRESIÓN BASES: Reducir intensidad de respuesta inmune frente al transplante Depende de la inmunidad celular (células T) Los inmunosupresores actúan sobre mecanismos de las células T (IL-2) Clases de IS: Inhibidores de la calcineurina: ciclosporina o tacrolimus. Antiproliferativos: Azatioprina o mofetil micofenolato Inhibidores de la señal: sirolimus o everolimus Corticoides Anticuerpos: Antilinfocitarios (globulina antitimocítica, timoglobulina) Monoclonales: OKT3 Anti CD25: Daclizumab, Basiliximab

TERAPIA DE INDUCCIÓN Pretende atenuar la respuesta inmune en los primeros momentos tras el TC cuando la expresión antigénica es máxima (anti HLA II) Reducción de la incidencia de rechazo agudo, aumento de infecciones, tumores y síndrome citolítico(salvo los anti CD25) Influencia negativa en la supervivencia en pacientes con bajo riesgo de rechazo Se indica en caso de insuficiencia renal para posponer la introducción de los inhibidores de calcineurina Actualmente el más utilizado es el basiliximab: más seguro y mejor tolerado que el OKT3, no síndrome citolítico, baja tasa de infecciones. 2 dosis (dia 0 y 4) No ensayos controlados y prospectivos.

TERAPIA DE MANTENIMIENTO Se basa en triple terapia (inhibidores de la calcineurina, antiproliferativo y esteroides) La combinación de varios agentes permite bajar las dosis de cada uno por el sinergismo entre ambos Tendencia actual a reducir la nefrotoxicidad de los ICN y los efectos adversos de los esteroides (retirada en 1-2 años si es posible) Máxima inmunosupresión entre los 3-6 meses

INHIBIDORES DE LA CALCINEURINA CICLOSPORINA (sandimmun) Metabolismo através del citocromo P450 Toxicidad renal, HTA, hiperlipemia, hiperplasia gingival, hipertricosis Aumenta sus niveles: eritromicina, metoclopramida, diltiazem, verapamilo, metilprednisolona Disminuye sus niveles: rifampicina, isoniacida, fenitoína Aumenta la nefrotoxicidad: AINEs, contraste Rx, sirolimus CSA + everolimus + CE menos rechazo y menos EVI que con AZT + CE TACROLIMUS (prograf y advagraf) Actualmente el más utilizado Nefrotoxicidad, hiperK+ y neurotoxicidad similar a CSP No hiperplasia gingival ni hipertricosis Menos HTA o hiperlipemia Mayor tasa de DM Menos rechazo pero sin influencia en la supervivencia Metabolismo por cit P450 Puede sustituir a la CSP en caso de rechazo recurrente o resistente a esteroides

ANTIPROLIFERATIVOS AZATIOPRINA (imurel) Cada vez se utiliza menos Interacción con el alopurinol y con el metamizol (aumenta los niveles, puede dar lugar a leucopenias severas) Mielotoxicidad, hepatotoxicidad, pancreatitis, tumores cutáneos MICOFENOLATO MOFETILO (cellcept) Y SÓDICO (myfortic) Reducción de mortalidad y de episodios de rechazo e infecciones oportunistas en comparación con AZT Más potente y menos mielotóxico Permite reducir las dosis de ICN Menor proliferación intimal menos EVI diagnosticada con IVUS Micofenolato sódico con similar perfil de seguridad y eficacia, pero menos efectos secundarios digestivos

SIROLIMUS (rapamune) Y EVERÓLIMUS (certican) Inhibe la proliferación celular al bloquear la señal de la vía dependiente de la rapamicina. Inhibe la IL-2, IL-4 e IL-6 Ventajas: Efectos sinérgicos con los anticalcineurínico Asociados a ICN y CE reducen el rechazo agudo comparados con AZA.(IIa A) Asociados a ICN disminuyen la EVI valorado por IVUS a los 2 años pero no mejoran la supervivencia y aumentan la afectación renal En caso de EVI establecida reducen el tamaño de las lesiones coronarias (IIa C) Pueden usarse para tratar el rechazo resistente al tratamiento Pueden sustituir al inhibidor de la calcineurina en caso de afectación renal (IIa C) Efecto antineoplásico (IIa C) Efectos secundarios: retraso en curación de heridas, dislipidemia, leucopenia/trombopenia, neumonitis intersticial, aftas bucales, diarrea

CORTICOIDES Triple terapia (ICN + AZA + CE) + eficaz que la doble (sin CE) en prevenir el rechazo fatal, pero no influencia en la supervivencia y en la función sistólica Efectos secundarios importantes: HTA, DLP, DM, obesidad, úlcera péptica, osteoporosis, miopatía, cataratas, infecciones, fenotipo cushingoide Facilitan la progresión de la EVI Intentar ir disminuyendo las dosis progresivamente hasta intentar suspenderlos o mantenerlos a dosis muy bajas a partir de 12º mes (IIb nivel evidencia C)  pueden facilitar episodios de rechazo tardío (8-25%)

ESQUEMA DE TRATAMIENTO INDUCCIÓN: Disminuye la incidencia de rechazo agudo No se realiza de rutina, únicamente en casos de alto riesgo de rechazo, en casos de IR para retrasar la administración de inhibidores de la calcineurina Aumenta infecciones, tumores y sd citolítico Se usan: OKT3, globulina antitimocítica, globulina antilinfocítica, suero antitimocítico, inhibidores de IL-2 MANTENIMIENTO: Ciclosporina (niveles: 1º mes 200-400 mg/ml, mto 100-200) o tacrolimus(10-15 mg/ml) Azatioprina (1-2 mg/kg/día) o mofetil-micofenolato (1000-3000 mg/día) Corticoides (1ºmes 1mg/kg/día, mto 0.10-0.15 mg/kg/día)

ESTRATEGIAS DE INMUNOSUPRESIÓN ANTE COMPLICACIONES Dislipemia: Por CE, ICN, sirolimus o everolimus. Perfil más favorable Tac que CsA HTA: en caso de mal control sustituir CsA por Tac. Diabetes: CE, Tac (5x respecto a CsA). Intentar retirar CE y usar CsA (IIa B) Hiperuricemia: CsA, disfunción renal y diuréticos EVI: sirolimus o everolimus Insuficiencia renal: MMF permite asociar dosis menores de ICN que la AZA. Otra opción es retirar los ICN y usar sirolimus o everolimus Neoplasias: sirolimus o everolimus Neurotoxicidad: Sobre todo por el Tac. MMF + sirolimus o everolimus Mielotoxicidad: AZA, MMF y sirolimus o everolimus

COMPLICACIONES Fallo precoz del injerto Rechazo Infecciones Enfermedad vascular del injerto Hipertrofia del injerto HTA Insuficiencia renal Hipercolesterolemia Neoplasias osteoporosis

FALLO PRECOZ DEL INJERTO Las 2 principales entidades son: Fallo primario del injerto Fracaso del VD por HAP Otras entidades conducen a fallo precoz del injerto: Rechazo hiperagudo Rechazo agudo precoz Enfermedad coronaria del donante Problemas técnicos quirúrgicos: torsión de la AP  Aumento poscarga derecha y fallo de VD Todo ello puede llevar a la situación de shock cardiogénico

FALLO PRIMARIO DEL INJERTO Incapacidad del corazón trasplantado para asumir la hemodinámica del receptor Secundario a daño traumático, metabólico y hemodinámico del corazón donante previo a la explantación así como tiempos prolongados de isquemia caliente, pobre preservación, largo tiempo de isquemia fría Es una entidad biventricular aunque tiene especial repercusión sobre el VD que posteriormente afecta al VI por deficiente precarga Aparece en 5-15% de todos los trasplantes Lo principal es prevenirlo: mantenimiento óptimo del donante, valoración ecocardiográfica, cardioplejia, tiempos de isquemia cortos.

FALLO DE VD POR HAP GTP > 12 y/o RVP > 2,5 UW se asocia a aumento de la morbimortalidad a los 30 días fundamentalmente por fracaso del VD. Las RVP presentan un componente reversible que suele caer tras el TC aunque suele tardar varias semanas o meses. VD especialmente sensible a los periodos de isquemia reperfusión con una adaptación insuficiente ante el incremento agudo de la poscarga Da lugar a disfunción aguda del VD con disminución del GC y deterioro hemodinámico

DIAGNÓSTICO Datos hemodinámicos (Swan-Ganz): Disociación de precargas: PAD>>> PAI (PVC alta con PCP baja). Fisiológicamente puede ser un poco mayor la PVC. Gasto cardiaco bajo Ecocardiograma (ETE): Procedimiento ideal para valoración hemodinámica en el postoperatorio del TC

MANEJO En caso de PAP altas hay que intentar anticiparse al fallo del VD: Si HTA y GC conservado NTG o nitroprusiato Si HTA y GC bajo dobutamina, levosimendan, milrinona Sin otras manifestaciones: vasodilatadores selectivos: NO, prostaglandinas, sildenafilo Inotrópicos: Dobutamina mantener GC> 2 y PAM >70 BCIAo Asistencia ventricular uni o biventricular Retrasplante

RECHAZO Complicación grave, importante el dco y tto precoz Mucho más frecuente en los primeros meses postrasplante por loque el tratamiento IS debe ser más potente 5% cursan con deterioro hemodinámico Tres tipos: Hiperagudo: por ac preformados en el receptor contra ag HLA o ABO del donante. Curso fulminante. Necesidad de repetir transplante o apoyo cardiaco artificial. Mediado por anticuerpos:(10-20%) Signos histológicos de rechazo (vasculitis) o disfunción inexplicada del injerto. Infiltrado celular escaso con abundantes Igs y complemento. Normalmente severa depresión de FEVI (isquemia difusa). Su incidencia no ha disminuído al contrario del celular. Tto: CE IV, plasmaféresis Celular agudo: 1/3-1/2 de los pacientes lo presentan. El mayor riesgo es durante los primeros meses por ello la inmunosupresión es más alta.

FACTORES DE RIESGO Ac preformados anti – HLA contra el injerto Grado de discordancias en HLA- DR Multiparidad Donante mujer Receptores de raza negra Infección previa por CMV Donantes jóvenes Incumplimiento tto IS Rechazo previo

DIAGNÓSTICO MANIFESTACIONES CLÍNICAS: Mayoría asintomáticos Disnea, astenia o edemas Pronóstico y gravedad correlación directa con la intensidad de los síntomas, grado de IC y la disfunción del injerto Diferenciar el rechazo anatomo-patológico del clínico (intensidad en biopsia no se correlaciona bien con la clínica) Decisiones en cuanto a la intensidad y rapidez del tratamiento se deben basar en la situación clínica del paciente, datos hemodinámicos y función sistólica del injerto ECOCARDIOGRAMA: Detección de disfunción sistólica permite establecer la gravedad del rechazo para iniciar tto sin esperar al resultado de la BEM Imprescindible en caso de rechazo con deterioro hemodinámico (I C) Permite disminuir al mínimo el número de biopsias BIOPSIA ENDOMIOCÁRDICA: Técnica de referencia para el diagnóstico y tratamiento del rechazo (I C) Debe ser más frecuente cuanto más cerca estemos del Tx, no justificada >1º año si no hay cambios clínicos que sugieran rechazo o del tratamiento IS (tras retirada de CE, tto que interfiera con IS) (IIa C) También indicada para el control de efectividad del tratamiento tras rechazo agudo (I C)

TRATAMIENTO

PRONÓSTICO En caso de deterioro hemodinámico mortalidad del 30% en 1º mes y 50% a los 12 meses Los casos de rechazo leves no aumento significativo de la mortalidad a corto plazo pero aumento del riesgo de EVI

ENFERMEDAD VASCULAR DEL INJERTO

DEFINICIÓN Y SITUACIÓN ACTUAL Principal causa de fallo del injerto y muerte tras el primer año del TC A los 5 años el 42% datos angiográficos de EVI y hasta el 58% si se emplea IVUS Clínica: angina, IAM, MS, disfunción sistólica con IC FR: número y gravedad de rechazos agudos, DM, DLP, etiología isquémica, infección por CMV Tras su diagnóstico muerte o reTC del 36% al año y 80% a los 5 años

DIAGNÓSTICO Métodos no invasivos: Ecocardiografía de estrés (ejercicio, dobutamina): la de mayor sensibilidad (79-95%). (IIb C para el seguimiento anual en asintomáticos) Otros: estudios de perfusión, TC, RMN no recomendados Métodos invasivos: La coronariografía convencional es el método más empleado para la evaluación de la EVI IVUS: engrosamiento > 0,5 mm en el primer año marcador pronóstico Recomendaciones: Coronariografía basal (primeros meses): IIa C Ante sospecha de EVI (I C) Ante resultado positivo de test no invasivo (IIa C) Alguna CNG de seguimiento (1 y 5 años en HUMV) IVUS: tras 1 año posTC (IIb B) y ante sospecha de EVI con CNG normal (IIa B)

TRATAMIENTO Control de FRCV: Evitar tabaquismo Control HTA: IECAs, ACAs Control DM Estatinas(mejoran la supervivencia y reducen los episodios de deterioro hemodinámico en el primer año posTC) No evidencia de pauta antiCMV que influya en el desarrollo y progresión de la EVI No datos acerca de la utilidad de los antiagregantes Inmunosupresión: La TI no influye en el desarrollo de EVI Los ICN tampoco acción significativa sobre la EVI MMF discreta capacidad antiproliferativa Sirolimus y everolimus reducen la progresión de la proliferación intimal(no mejoran la supervivencia y potencian la nefrotoxicidad de los ICN) (IIa C)

TRATAMIENTO Revascularización: ACTP: 90% de éxito inicial, reestenosis 25-55%. Se utilizarán stents recubiertos. Indicaciones: Casos favorables con datos de isquemia (I C) Casos de alto riesgo anatómicamente favorables (TCI, multivaso con DAp o disfunción VI) (IIa C) CABG: Casos muy seleccionados, lesiones de alto riesgo con datos de isquemia no abordables por ICP con buenos lechos distales (II a C) Retrasplante: Casos de EVI terminal, > de 1 año posTC inicial, edad < 65 años y sin comorbilidades (IIa C)

INFECCIONES Aparecen en 40-70% de los pacientes No necesaria la profilaxis de endocarditis Se realiza profilaxis para neumococo (vacuna), pneumocystis jynoveci ( cotrimoxazol 1/48h 6-12 meses) y TBC (isoniacida 300mg/día 6-12 meses) cuando esté indicado (mantoux + sin enfermedad demostrada) Cotrimoxazol reduce incidencia de infección por toxoplasma, listeria o nocardia Profilaxis para CMV (valganciclovir) en casos de donante seropositivo y receptor seronegativo En casos de rechazo grave con necesidad de CE IV o Ac monoclonales profilaxis con ganciclovir Profilaxis antifúngica con nistatina, itraconazol o fluconazol o anti VHS con aciclovir no eficacia demostrada Infección por CMV la + frecuente, asintomática o da lugar a neumonitis, hepatopatía, corioretinitis, úlceras GI, fiebre o leucopenia CRONOLOGÍA: 1º MES: infecciones bacterianas: neumonías, herida Qx, flebitis, ITU 1º - 4º MES: infecciones oportunistas: CMV, pneumocystis, aspergillus, nocardia >1º AÑO: infecciones como en la población general

ARRITMIAS BRADIARRITMIAS: Precoces: Tardías: 20% de incidencia en el postoperatorio Bradicardia sinusal, ritmo de la unión, bloqueo AV Evolución favorable, normalizándose el 90% al año Tto: isoproterenol, teofilina, MP transitorio, no atropina (denervación vagal) MP definitivo en el 2% (bradicardia sintomática <50x, ritmo de la unión persistente) Tardías: Incidencia 1.5% 50% en relación con rechazo agudo y ceden con tto Descartar EVI Si no evidencia de causa reversible indicado el MP definitivo

ARRITMIAS TAQUIARRITMIAS: MUERTE SÚBITA: Auriculares: Ventriculares: 25-50% transitorias y asintomáticas. No tratamiento Sostenidas: la más frecuente flutter auricular. Descartar rechazo, una vez descartado lo mejor es la ablación Ventriculares: EV 65% En caso de TV descartar rechazo o EVI MUERTE SÚBITA: Frecuente en los pacientes con TC Suele estar en relación con EVI o rechazo

HIPERTENSIÓN ARTERIAL Complicación más frecuente Etiología multifactorial:ICN, retención de líquidos, CE Una normalización de la HTA en paciente previamente hipertenso nos hace sospechar en disfunción ventricular por isquemia o rechazo Se suelen utilizar IECAs, diuréticos y ACAs (aumentan CsA) Últimamente se está empezando a usar los BB (carvedilol) 50% de los casos necesario + de 1 hipotensor Mejor combinación (IECA + ACA)

INSUFICIENCIA RENAL La incidencia aumenta conforme aumenta la supervivencia, con grave repercusión pronóstica FR: uso de ICN, edad avanzada, función renal previa deteriorada, cardiopatía isquémica, HTA, DM Tratamiento: Identificación de pacientes de alto riesgo Control FRCV Evitar fármacos nefrotóxicos Ajuste de dosis de ICN e intensificación de IS no nefrotóxicos (MMF) Conversión a sirolimus o everolimus

HIPERCOLESTEROLEMIA Sobre todo por el tratamiento inmunosupresor Lo más utilizado para el tratamiento son las estatinas

NEOPLASIAS Tres veces más frecuente que en la población general Junto a la EVI causa más frecuente de muerte Lo + frecuente: piel (epidermoide > basoceular) y labios, linfomas no Hodgkin, sarcoma de Kaposi (HV8), neoplasias ginecológicas, cancer de pulmón Tiempo medio de aparición 5 años Los linfoproliferativos pueden ser precoces por reactivación del VEB Tratamiento: reducir IS (ICN a la mitad y suspender AZA). Utilizar sirolimus o everolimus (antiproliferativo)

DIABETES Incidencia a los 5 años del 32% Causas: CE, tacrolimus Carácterísticas similares a la DM2 de la población general con idéntico manejo

OSTEOPOROSIS 30-35% Puede ocasionar fracturas vertebrales Ca++, vit D, bifosfonatos

SEGUIMIENTO REVISIONES: Primera revisión a los 7-10 días del alta Segunda y tercera cada 15 días Resto hasta el año mensual A partir del año aumento paulatino. Mínimo revisión cada 6 meses. 1º año: cate izdo, dcho y biopsia 5º y 10º coronariografía A partir del 5º año cada 2 años eco de stress

SUPERVIVENCIA La mortalidad precoz (30 primeros días) es en torno al 15-20%. Al año la probabilidad de supervivencia es del 75-80%, a los 5 años del 60-70%% y a los 10 años del 54%. Las curvas de supervivencia son distintas en función de la etiología que motivó el TC (peor si C.isquémica) y del grado de urgencia

CAUSAS DE MORTALIDAD Primeros 30 días: Fallo precoz del injerto (40%) Fallo multiorgánico (14%) Infección(13%) 30 días – 1 año: Infección (33%) Fallo del injerto (18%) Rechazo agudo (12%) > 1 año: EVI (30%) Neoplasias (22%) Infecciones (10%)

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