Artritis Reumatoide Tratamiento con Leflunomida.Últimos datos J. Alegre Hospital “G. Yagüe” Burgos

Leflunomida O O H C N CF3 N C C C N CF3 H N C H O CH3 HO CH3 A77 1726

Leflunomida: mecanismos de acción Inhibición de la DHODH Bloqueo de la síntesis “de novo” de pirimidinas, con bloqueo subsiguiente en fase G1 de la replicación de linfocitos T activados Reducción de quimiotaxis PMNs Inhibición de ICAM-1 y VCAM-1 Reducción de producción de radicales de oxígeno Inhibición de la activación NF-B Inhibición de la ciclooxigenasa 2 Inducción de la apoptosis linfocitaria ? Manna muestra qu e la LEF bloquea el TNF inducido por la activación del NF-kB Manna et al. 1999 J Inmunol 162:2095; DeEdad et al. 1998 Eur Citokina Netw 9:663; Schorlemmer 1998 Int J Inmunol 14:213; Kraan et al. 2000 Arthritis Rheum 43:1820.

Estudios Clinicos en Fase III Leflunomida en AR Estudios Fase III (N = 1839) Aleatorizado, doble ciego (DC) MN301 (N = 358) Leflunomida vs placebo vs Sulfasalazina 6 meses US301 (N = 482) Leflunomida vs placebo vs Metotrexato 12 meses MN302 (N = 999) Leflunomida vs metotrexato 12 meses

Eficacia de leflunomida en ensayos clínicos controlados randomizados Estudio / duración Nº pacientes Tratamiento Dolor (28) Tumef. PCR mg/L Respuesta (%)ACR20 US 301 / 12 m 482 LFN 20 mg/ d MTX 7.5 mg/w PBO -7.7 -6.6 -3 -5.7 -5.4 -2.9 -0.6 -0.5 +0.5 52 46 26 MN 301 / 6 m 358 SFZ 2 g/ d -9.7 -8.1 -4.3 -7.2 -6.2 -3.4 -2.3 -1.1 -0.2 55 56 29 MN 302 / 12 m 999 -10.2 -11.0 -8.6 -10.0 -2.2 51 65 Breedveld FC. 2001 Lancet 358; 1198

EMEA y AEM Nota informativa, marzo 2001 104.000 pacientes-año 295 casos notificados de alteraciones hepáticas 121 considerados graves (2 cirrosis, 15 insuficiencia hepática; 9 éxitus) 101 (78 %) otros medicamentos potencialmente hepatotóxicos 33 (27 %) otros factores de riesgo: Consumo excesivo de alcohol Alt. Función hepática Insuficiencia cardiaca EPOC Carcinoma de páncreas Aparición dentro de los 6 primeros meses Monitorización no correcta Procedimientos de lavado no respetados

EMEA y AEM Nota informativa, marzo 2001 Contraindicada con alt. función hepática Monitorización de la función hepática Medida rutinaria de ALT (GPT) Antes de iniciar el tratamiento Cada mes, durante los seis primeros Cada dos meses, en adelante ALT entre 2 y 3 veces LSN Determinar niveles una vez por semana Reducir la dosis a 10 mg puede permitir continuar el tratamiento ALT > 3 LSN o > 2 LSN de manera persistente Interrumpir el tratamiento Realizar lavado No se recomienda tratamiento concomitante con MTX o con otros medicamentos potencialmente hepatotóxicos

Leflunomida en combinación con MTX Diseño: Estudio a 24 semanas, multicéntrico, DCCPL Población: 263 Pacientes con AR activa a pesar de tomar MTX (15-20 mg/sem) Tratamiento: MTX (media 16,7 mg/sem) + LEF (100 mg/día durante 2 días, seguida de 10 mg/día; aumentada a 20 si la respuesta es insuficiente, o disminuida a 10/2 días por intolerancia) MTX (media 16,2 mg/sem) + PL Endpoints 1os: ACR 20 HAQ, SF-36 Kremer et al. Arthritis Rheum 2000;43:S224

Leflunomida en combinación con MTX LEF + MTX PL + MTX n 130 n 133 % % ACR 20 46.2 19.5 p 0.0001 LOCF ACR 20 51.5 23.3 p<0.0001 ACR 50 26.2 6.0 p<0.0001 ACR 70 10.0 2.3 p<0.0134 Kremer et al. Arthritis Rheum 2000;43:S224

Leflunomida en combinación con MTX LEF + MTX PL + MTX n 130 n 133 HAQ Inicio 1.6 1.5 ns Cambio medio final -0.42 -0.09 p< 0.0001 % 29 5 SF-36 Inicio 28.4 29.0 ns Cambio medio final 6.8 0.3 p< 0.0001 % 29 3 Kremer et al. Arthritis Rheum 2000;43:S224

Leflunomida en combinación con MTX LEF + MTX PL + MTX n 130 n 133 % % Diarrea 25,4 13,5 Inf. resp. sup. 22,3 24,1 Nausea 16,2 11,3 Vértigo 7,7 5,3 LFT>3 x LSN GPT 3,8 0.8 GOT 1.5 0.8 Kremer et al. Arthritis Rheum 2000;43:S224

Leflunomida en combinación con MTX: extensión abierta a 48 semanas Inician extensión 192 Finalizan estudio 168 (87.5%) LEF/LEF + MTX PL/LEF + MTX n 96 n 96 % % ACR 20 55.2 57.3 LOCF ACR 20 56.3 58.3 ACR 50 35.4 28.1 ACR 70 16.7 11.5 Kremer et al. ACR 66 th ASM (549)

Leflunomida en combinación con MTX: extensión abierta a 48 semanas LEF/LEF + MTX PL/LEF + MTX n 96 n 96 HAQ Inicio 1.6 1.5 % 38 24 SF-36 Inicio 28.4 29.0 % 37 27 Kremer et al. ACR 66 th ASM (549)

Leflunomida en combinación con MTX: extensión abierta a 48 semanas LEF/LEF + MTX PL/LEF + MTX % % Diarrea 3.1 16.7 Rash 7.3 6.3 Alopecia 1.0 8.3 LFT ≥1.2 LSN GPT 10.4 10.4 GOT 4.2 11.5 LFT ≥2 LSN GPT 3.1 2.1 GOT 1.0 1.0 LFT>3 x LSN GPT 0 2.1 Kremer et al. ACR 66 th ASM (549)

Leflunomida en combinación con MTX: extensión abierta a 48 semanas Conclusiones: La combinación de LEF + MTX, proporciona mejoría terapéutica significativa en los pacientes que fracasan en monoterapia con MTX El cambio de PL por LEF, alcanza la misma magnitud de respuesta después de 6 meses de tratamiento con LEF + MTX La combinación de LEF + MTX es bien tolerada Las alteraciones hepáticas son reversibles, con la reducción de dosis o la discontinuación de LEF Kremer et al. ACR 66 th ASM (549)

Estudio RELIEF Rheumatoid arthritis Evaluation of Leflunomide further Insights into its EFficacy RELIEF es un estudio a 12 meses en dos fases Primera fase 0–6 meses, abierto, dirigido a estudiar Eficacia y seguridad Factores predisponentes para la respuesta al tratamiento Segunda fase 6–12 meses, dirigido a estudiar Eficacia de LEF + SSZ vs placebo LEF + SSZ en no respondedores a los 6 meses Los respondedores continúan en modo abierto

Diseño del Estudio RELIEF 1064 AR ACTIVA DAS 28 > 3.2 Despistaje 95 (9%) no pasan el despistaje PRIMERA FASE 1–6 meses 969 Tratados con LEF SEGUNDA FASE 6–12 meses

Diseño del Estudio RELIEF 1064 AR ACTIVA DAS 28 > 3.2 Despistaje 95 (9%) no pasan el despistaje PRIMERA FASE 1–6 meses 969 Tratados con LEF DAS28 respondedores DAS28 no respondedores SEGUNDA FASE 6–12 meses Doble ciego LEF en estudio abierto LEF + SSZ placebo LEF + SSZ

Criterios DAS 28 DAS 28 = 0.56 TJC + 0.28 SJC + 0.70 ln VSG + 0.014 GH Mejoría > 1.2 Mejoría ≤ 1.2 y > 0.6 Mejoría ≤ 0.6 DAS ≤ 3.2 baja actividad Respuesta buena DAS >3.2 y ≤ 5.1 actividad moderada Respuesta moderada DAS > 5.1 alta actividad Sin respuesta DAS 28 = 0.56 TJC + 0.28 SJC + 0.70 ln VSG + 0.014 GH

Criterios de respuesta ACR ≥ 20 % de mejoría: Recuento de articulaciones dolorosas Recuento de articulaciones tumefactas y en tres de los siguientes: Valoración global del paciente Valoración global del médico Dolor (VAS, 100 mm) Discapacidad funcional (HAQ) Reactantes de fase aguda (VSG, PCR)

RELIEF aspectos demográficos N 969 Media de edad 55 años (19-75) Mujeres 722 (75%) Duración media de AR 7.5 años Diagnóstico de AR >2 años 63% Edad media de inicio de AR 48 años Rigidez matutina 1.8 horas FR positivo 83% Tratamiento previo con DMARD 72% Media de DMARDs previos 2.6 Clase funcional ARA I 12 % ARA II-III 88 %

Eficacia RELIEF – análisis ITT criterios EULAR 24 semanas “respondedores definitivos” 100 100 90 90 77 80 77.1 80 69 70 70 63 60 60 56 51.4 49 50 50 % respondedores 40 40 34 30 25.6 30 20 20 10 10 Respuesta Respuesta Moderada Buena Respuesta 4 8 12 16 20 24 W criterios EULAR

actividad de enfermedad* Eficacia RELIEF – análisis ITT Estado del paciente al final de 24 semanas 100 90 80 70 60 50 % respondedores 40 25.6 30 20 13.2 10 EULAR baja actividad de enfermedad* EULAR remisión** * DAS 3.2 ** DAS <2.6

Eficacia RELIEF – análisis ITT criterios ACR 24 semanas “respondedores definitivos” 100 20.1 34.4 42.1 49.6 56.3 66.1 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 4 8 12 16 24 90 80 70 66.1 60 % respondedores 50 40 35.4 30 20 10.1 10 W ACR 20% ACR 50% ACR 70% criterios ACR 20%

Eficacia RELIEF – análisis ITT criterios ACR* versus EULAR* 100 90 80 70 64.0 60 % pacientes 50 40 30 20.9 20 13.0 10 2.1 respondedores ACR & EULAR no respondedores ACR & EULAR respondedores ACR no respondedores ACR & respondedores EULAR & no respondedores EULAR * ACR 20%, EULAR: respondedores buenos y moderados

Eficacia RELIEF – análisis ITT Tasa de mantenimiento 100 90 80 70 60 Abandonos totales (191; 20%) 50 % pacientes todavía en tratamiento Abandonos por falta de eficacia (26; 3%) 40 Abandonos por efectos adversos (107; 11%) 30 Abandonos por cualquier otro motivo (58; 6%) 20 10 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 Dias

Factores predisponentes de respuesta al tratamiento Corticosteroides previos DMARDs previos criterios respuesta EULAR Sí / No FR Edad Sexo clase funcional ARA Duración AR Actividad de la enfermedad (criterios DAS28)

Factores predisponentes para respuesta al tratamiento 100 90 78.4% 80 77.0% 77.3% 73.2% 70 60 % respondedores DAS28 50 40 30 20 10 <65 65 Varón Mujer Edad (años) Género Datos demográficos

Factores predisponentes para respuesta al tratamiento 100 ** 84.9% 90 * 79.6% 79.0% 77.4% 79.5% 80 75.2% 76.0% 74.3% 72.9% 72.1% 70 60 % respondedores DAS28 50 40 30 20 10 2 >2 DAS28>3.2 DAS28>5.1 I II, III No Sí No Sí Duración AR Actividad enfer. Clase ARA DMARD Previos Corticosteroides *p=0.006, odds ratio=1.5 con [1.1–2.1] 95% IC; **p=0.014, odds ratio=1.9 con [1.1–3.2] 95% IC; valores ‘p’ y odds ratio extraidos del modelo de regresion logística Características AR

Factores predisponentes para respuesta al tratamiento 100 90 78.4% 77.6% 77.7% 77.8% 80 76.5% 75.1% 71.8% 68.4% 70 60 50 % respondedores DAS28 40 30 20 10 <6 6 <6 6 <28 28 <20 20 TJC SJC VSG PCR Severidad AR

Seguridad RELIEF– metodología efectos adversos EAs específicos Función Hepática Tensión Arterial Porcentaje EAs y razones para discontinuación Muerte

Seguridad RELIEF– resultados de función hepática Aumento de enzimas hepáticos 50 40 31.9 30 20.0 % pacientes 20 10 6.7 2.6 2.8 0.9 SGOT SGPT >1 LSN < 2 >2 LSN <3 > 3 LSN

Seguridad RELIEF– metodología tensión arterial Recogida en cada visita (sistólica/diastólica) Hipertensión: diastólica >90mmHg o sistólica >160mmHg en al menos dos visitas consecutivas durante el periodo de tratamiento

Seguridad RELIEF– resultados tensión arterial 100 90 80 70 % de pacientes con hipertensión durante el estudio* 60 50 40 30.1% 30 20 7.8% 10 Sí (n=249) No (n=720) Historia de hipertensión o hipertensión en el despistaje y al inicio *Porcentaje de pacientes con TA diastólica >90mmHg o TA sistólica >160mmHg en al menos dos visitas consecutivas durante el periodo de tratamiento

Seguridad RELIEF– abandonos del tratamiento EAs posiblemente relacionados que resultan en abandono del tratamiento en >0.5% de los pacientes 30 % pacientes con EAs % pacientes con EA y medicación del estudio discontinuada 25 20 % pacientes 14.8 15 14.2 10 5.8 6.1 5.6 5.0 5 3.6 2.9 2.1 1.3 0.9 0.6 0.7 0.6 0.8 1.0 0.8 0.6 Diarrea Dolor Abdominal Nauseas TFH anormal Cefalea Alopecia Erupción TA elevada Leucopenia

Conclusión Los resultados confirman la eficacia de LEF: 77% de los pacientes responden al tratamiento LEF ha demostrado eficacia en un amplio rango de categorías de pacientes LEF es segura y generalmente bien tolerada en pacientes con AR

Eficacia RELIEF: datos a 1 año Inician el estudio > 24s 672 Finalizan 605 Se retiran 67 Abandonos totales 48 s 364 efectos adversos 14.9 % falta de eficacia 14.7 % otras razones 8.0 % Dougados et al. ACR 66 th ASM (722)

Eficacia RELIEF – análisis ITT criterios EULAR: datos a 1 año 48 semanas 100 90 80 71.2 70 60 46 50 % respondedores 40 25 30 20 13.3 10 Respondedores Respuesta Moderada Buena Respuesta Remisión Dougados et al. ACR 66 th ASM (722) DAS 28

Eficacia RELIEF: datos a 1 año Conclusión: Se confirma la eficacia de LEF en pacientes con AR activa El perfil de tolerabilidad fue aceptable No se detectaron efectos adversos inesperados La tasa de retirada por efectos adversos fue baja Dougados et al. ACR 66 th ASM (722)