Reunión Bibliográfica - Oncología Sanatorio Allende Martes

Introducción 50% de melanomas cutáneo metastásico albergan una mutación BRAF V600 MAPK pathway. Estos descubrimientos condujeron al desarrollo de agentes que se dirigen específicamente a esta mutación. El Vemurafenib inhibidor de BRAF. Beneficio en PFS y OS. (Fase III) la reducción relativa en el riesgo de muerte fue 63% y en el riesgo de progresión de la enfermedad fue 74%. Resultados similares para otro inhibidor de BRAF, dabrafenib. Eventos tóxicos con ambos agentes son similares  erupción cutánea, fatiga y dolor en las articulaciones. Carcinomas de células escamosas y queratoacantomas  14 a 26% generalmente dentro de los primeros 2 a 3 meses de terapia.

Los tumores de la piel se desarrollan debido a una activación paradójica de la vía MAPK en queratinocitos por Mutaciones RAS preexistentes, que se pueden bloquear con la adición de un inhibitor MEK. La progresión después de un período de respuesta tumoral (resistencia adquirida) es común con un solo agente (PFS 6 a 7m). En 2/3 de los casos es por reactivación de MAPK. La inhibición inicial de MEK y BRAF podrían ser una estrategia: ↑ Respuesta del tumor inicial, prevenir la resistencia adquirida. ↓ frecuencia y severidad de los eventos tóxicos

Trametinib, un inhibidor de MEK, fue aprobado para el tratamiento del melanoma metastásico BRAF mutado como agente único y en combinación con dabrafenib. Cobimetinib es una inhibidor de MEK biodisponible por vía oral, selectivo. Los eventos tóxicos más comunes asociados con Cobimetinib en la (fase 1)  diarrea, erupción cutánea, fatiga y edema; grado 3 o más incluyeron diarrea, erupción cutánea, y fatiga.

Cobimetinib + Vemurafenib (fase 1b)  melanoma avanzado BRAF V600- mutado. Dosis escalada se detuvo en la máxima tolerada. Administrado por 21 días, seguidos de 7 días sin actividad. Respuesta objetiva confirmada se observó en el 55 de 63 pacientes (87%) Eventos adversos fueron similares a los observados con los agentes individuales e incluyeron erupción cutánea, diarrea, fotosensibilidad, y aumento de enzimas hepáticas, y como se esperaba, la incidencia de cánceres secundarios cutáneos se redujo. coBRIM  aleatorizado de fase 3, internacional, multicéntrico; evaluó la eficacia y seguridad de cobimetinib combinado con vemurafenib en pacientes con melanoma avanzado BRAF mutado, previamente no tratado.

Métodos PACIENTES > 18 años de edad Melanoma histológicamente confirmado, irresecable, localmente avanzado IIIC o IV Mutación BRAF V600. PCR Enfermedad medible, de acuerdo con los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) PS (ECOG) 0-1 Función hematológica, hepática, renal y cardíaca conservada Los pacientes con metástasis cerebrales tratados fueron elegibles si presentaban 3 semanas de enfermedad estable.

ALEATORIZACIÓN Y TRATAMIENTO Enero 2013 a enero 2014  495 pacientes en 135 sitios en los Estados Unidos, Canadá, Australia, Nueva Zelanda, Europa, Rusia, Turquía e Israel. Los pacientes fueron asignados al azar en una proporción de 1:1 para recibir vemurafenib por vía oral (a un dosis de 960 mg dos veces al día) con placebo (grupo de control) o cobimetinib (a una dosis de 60 mg una vez al día durante 21 días, seguidos de 7 días off) (grupo de combinación). El tratamiento del estudio continuó hasta que los pacientes retiraron el consentimiento, efectos adversos inaceptable o progresión de la enfermedad. No se le permitió cruce después de la progresión de la enfermedad. Permitido modificaciones a la dosis (pre-especificado) para los eventos tóxicos (es decir, grado ≥2).

END POINTs Primario PFS Objetivos secundarios: OS, la tasa de respuesta objetiva, duración de la respuesta, PFS según la evaluación de revisión independiente, y seguridad. Las evaluaciones se llevaron a cabo al inicio y cada 8 semanas. Se realizo una revisión central independiente, ciega, de evaluación tumoral.

ANÁLISIS ESTADÍSTICO El número predefinido de eventos de progresión (206 eventos) se alcanzó en mayo de Análisis de Julio Todos los análisis de eficacia se llevaron a cabo en la población con intención de tratar. Estimamos que 206 acontecimientos de progresión proporcionarían el estudio con al menos el 95% de potencia para detectar HR por muerte o progresión de la enfermedad de 0,55. El análisis final de supervivencia global se producirá después de registrar 385 muertes, que estimamos proporcionará el estudio con una potencia del 80% para detectar un HR de muerte de 0,75.

Resultados PACIENTES

495 pacientes

EFICACIA PFS (ITT) vemurafenib y cobimetinib: 9,9 meses (IC del 95% [IC]: 9,0 a no alcanzado), vemurafenib y placebo: 6,2 meses (IC del 95%, 5,6 a 7.4) El HR de riesgo de muerte o progresión fue de 0,51 (IC 95%, 0,39-0,68; P <0,001) (Fig. 1A). El beneficio para PFS fue evidente en todos los subgrupos de pacientes (Fig. 1B)

OS (El análisis intermedio a los 9 meses) vemurafenib y cobimetinib: 81% (IC del 95%, el 75 a 87) vemurafenib y el placebo: 73% (95% CI, 65 a 80) (Tabla 2 y fig. 2). El HR fue de 0,65; 95% CI, 0,42 a 1,00; P = 0,046; P <0, El número de muertes absoluto fue de 34 en el grupo combinado y 51 en el grupo control.

Respuesta La tasa de respuesta. Rta Objetiva fue de 68% de pacientes en el grupo de combinación, en comparación con 45% en el control grupo (P <0,001) La tasa de Rta Completa fue significativamente mayor en la combinación que en el control (10% frente al 4%). La mayoría de las respuestas fueron vistos en la primera evaluación. La mediana de la duración de la respuesta fue de 7,3 meses en el grupo control, y no se alcanzó en el grupo de combinación (Tabla 2).

SEGURIDAD Un total de 493 pacientes (> 99%) recibieron al menos una dosis del fármaco del estudio y se incluyeron en el análisis de seguridad. La combinación de vemurafenib y cobimetinib se asoció con una mayor frecuencia de retinopatía, eventos gastrointestinales (diarrea, náuseas o vómitos), fotosensibilidad, niveles de transaminasas, y CK; la mayoría (> 50%) de estos eventos individuales fueron grado 1 o 2. Grado 3 eventos (49%) Grado 4 eventos (9% vs 13% en el grupo de combinación) ↑CK (efecto conocido bloqueo de MEK) ↓Queratoacantomas y carcinoma de células escamosas cutánea, alopecia, y artralgias. (Grupo Combinado) Seis muertes se atribuyeron a eventos adversos en el grupo de combinación y tres muertes en el grupo de control Eventos adversos que condujo a la retirada del tratamiento fue 12% en el grupo de control y 13% en el grupo de combinación.

Discusión Este estudio de fase 3 mostró una mejora en la tasa de respuesta y la supervivencia libre de progresión cuando se añadió cobimetinib al vemurafenib. Junto con los resultados de un ensayo de fase 3 comparando dabrafenib más trametinib vs dabrafenib solo, estos resultados proporcionan evidencia clara de el beneficio de MEK combinado con la inhibición BRAF. Los datos que combinan BRAF y MEK necesitan ser puestos en contexto con la rápida evolución: el desarrollo de inmunoterapias o PDL-1.

Es posible que la administración intermitente de cobimetinib, podría tener un efecto sobre los resultados de la combinación con vemurafenib: datos preclínicos sugieren que el bloqueo intermitente podría retrasar el desarrollo de resistencia adquirida. La mayoría de los eventos tóxicos comunes visto con la combinación de vemurafenib y cobimetinib fueron de grado 1 o 2.

En conclusión, la combinación de vemurafenib y cobimetinib, en comparación con vemurafenib solo, resultó en una mejora en la PFS y en respuestas objetivas, con las primeras evidencias de mejora en OS y un mayor perfil de toxicidad, entre los pacientes con melanoma avanzado BRAF mutado.