DRESS POR TAZOCEL® (PIPERACILINA-TAZOBACTAM) Martinez Antón MD, Seras Miera Y, Garmendia Zallo M., Irazabal Diez B, Liarte Ruano I, Cid de Rivera C. Servicio Alergia. Hospital de Cruces AlergoNorte 2010

CASO CLINICO Varón 34 a Abuso tóxicos (cocaína, speed..) con trastorno psicótico secundario y tto Zyprexa, Tranxiliun 50 Fractura conminuta en calcáneo izdo por intento de autolisis (mayo 2009).Osteomielitis secundaria.

12-8-2009 Tazocel 31-8-2009 Reacción / DRESS Clindamicina ../.. Infección calcáneo (peptoestreptococo) Tazocel 24-8-2009 TAC contraste con BT 31-8-2009 18 día de Tazocel Reacción / DRESS Tazocel > Clindamicina ../..

Cuadro clínico (31-8-2009) Se suspende Tazocel Se sustituye por Clindamicina Clinica Analitica Fiebre 38- 39 ºC Odinofagia Erupción morbiliforme (EESS, abdomen y muslos) Miositis CPK Tos HRF: plaquetas 97.000 PCR 20´8,VSG 55 GOT 421,GPT 266, FA 122, GGT 244

CURSO EVOLUTIVO 31-8-09 Tazocel> Clindamicina Urbason 20 x 12h Reacción /DRESS Desaparición de exantema GPT 81 6-9-09 5º día de tto Urbason 40 x 12h Nueva erupción cutánea. Hoja Consulta S. Alergia

Cuadro clínico (07-9-2009) A los 5 días de tratamiento con Clindamicina 2ª Reacción cutánea Clínica Biopsia cutánea Analítica Erupción cutánea afebril , lesiones infiltradas en dorso antebrazos y EEII(petequiales) Infiltrado perivascular superficial linfocitario, edema de dermis papilar y extravasación hemática GOT 16, GPT 81, FA 77, GG T 105 L 16900, 1700 eos

3ª Reacción Cutánea 8/9 Medicación Clínica Analítica mañana TAC contraste 16:00 Clindamicina IV 19:00 Fiebre 39ºC Edema facial y periobitario Eritema violáceo generalizado con descamación intensa posterior GPT 73 Na 132 CPK 219 28% eos (3200) Serología virus (IgG EB)

EVOLUCION Tolerancia de Metronidazol y AINEs Oct 2009 arteriografía con edema palpebral al de 24 h 2 de Nov 2009 proceso febril con virus H1V1 positivo. AngioTAC 3 nov , al de 2 h eritema generalizado incluida palmas y plantas sin afectación orgánica ni eosinofilia y cede con Urbason y Polaramine en 48 h

Estudio alergológico Penicilina G - PPL/BPO MDM NT Amoxicilina IgE Patch test ID tardía Penicilina G - PPL/BPO MDM NT Amoxicilina Ax/clavulánico Cefuroxima Ceftazidima Clindamicina Pdte Gadolinio Tazocel ++(72h) +++(4 días) Iopamidol ++(3días) Iomeprol +++(3 días)

PRUEBAS POSITIVAS TAZOCEL Epicutanea Pip-Tz 5% vas 72h ID Pip-Tz 10/1´25 mg/ml 5 días

ID CONTRASTES IODADOS 7 dias IOMEPROL IOPAMIRO IOPAMIDOL ID Prick

DRESS/Sd Hipers/DIDMOHS FRECUENCIA: 1/1000-1/10000 tto anticomiciales FR: Mujer, Africanos, AP o AF DRESS, HLA ( Abacavir-HLA B 5701, alopurinol –HLA B 5801) ETIOLOGIA: +% Antiepilepticos aromáticos, alopurinol, sulfonas( dapsona), sulfonamidas(SMX, sulfasalazina), Minociclina, Abacavir, Nepivarina Otros: Azatioprina, bloqueantes calcio, … Sólo 2 casos en literatura de DRESS por P-T en curso de osteomielitis: . Hypersensitivity react during prolonged use of P-T treatment of osteomyelitis. Ann Pharmacotherapy. 1995;29:936-937 .P-T Induced Drug Hypersensitivity Syndrome. Cutis 2006;77:353-357

FISIOPATOGENIA DRESS Hipersensibilidad retardada mediada por LT Virus linfotrópicos (HHV 6, 7, EB, CMV) Metabolitos reactivos oxidativos(N-acetilación y N-hidroxilación (vía citocromo P450)

CLINICA DRESS Fiebre 38-40 ºC Rash maculopapular al de unos días (cara (eritema/edema periorbitario facial y cuello), tronco y EESS primero, luego EEII).No afectación mucosas. Evoluciona a eritrodermia descamativa Fármacos previos >3s (3m) Alt hepática(GPT >100 UI) (70%) .Resolución en 3 semanas Adenopatia (cervical o generalizada) dolorosas (70%) Alt renal, neumonitis(tos), misositis, colangitis, miocarditis La mayoría de reacciones más severas comienzan 3-4 días tras retirada de droga. Curso insidioso (flare up) independiente reitrada droga, durando en ¼ casos más de 6 semanas. En algunos casos hasta 12 m(minociclina).

ANALITICA DRESS Leucocitosis(>10 x10 9/l), con linfocitos atípicos o eosinofilia( se retrasa 1-2 semanas) Disminución de Ig (G, M, A) Bx cutánea: infiltrado linfocitico perivascular en epidermis superficial, con extravasación ligera de eosinófilos y eritrocitos HHV-6 reactivación(2-4 s tras inicio (↑ IgG, PCR).EB,HHV-7,CMV. Algunos autores lo consideran un criterio diagnóstico y marcador evolutivo.

CRITERIOS DGO DRESS Bocquet y col Presencia erupción cutánea Anormalidades hematológicas eosinofilia > 1500/ml linfocitosis atípica • Compromiso sistémico adenopatias>2 cm o hepatitis (transaminasas>2N) nefritis neumonia intersticial carditis

TRATAMIENTO DRESS Supresión droga precozmente Corticoides. Prednisona 1-2 mg/kg/día. Casos graves Pulsos de Urbason 1g/día 3 días.Duración de tto: 4 semanas. Curso prolongado con recaidas(durando hasta 12 m) en algunos casos, patologia autoinmune(TSH 3 m). Interferon α N-acetilcisteina 10% mortalidad. Alto riesgo reintroducción droga.

Tazobactam (sulfona del ácido triazolilmetil penicilénico) DISCUSION •Presentamos un caso de DRESS por Pip-TZ con pruebas epicutaneas e ID tardía positivas , y pruebas negativas a otros betalactamicos. • Es el tazobactam importante en la patogenia? (grupo sulfona, piperacilina no sufre biotransformación) Piperacilina Tazobactam (sulfona del ácido triazolilmetil penicilénico)

DISCUSION Serología EB, CMV y Serología y PCR a HHV6 negativas Curso evolutivo prolongado de más de 6 semanas de evolución con frecuentes agudizaciones de lesiones cutáneas . Existe una responsabilidad en las mismas de clindamicina o contraste iodado?

NEOSENSIBILIZACION A CONTRASTE IODADO EN DRESS ID tardía (+) a contrastes iodados (Se ad. durante el proceso de DRESS) ¿Significación clínica? P. Gaig. “Drug Neosensitization During Anticonvulsivant Hypersensitivity Syndrome“. JACI 2006;16(5):321-326