Proteína epididimal humana 4 (HE4) nuevo marcador tumoral de ovario Mariam Cortés Tormo R2 Análisis clínicos Hospital Virgen de los Lirios Alcoy 1 1

Índice Cáncer de ovario Marcadores tumorales Bibliografía Introducción , tipos y estadios Factores de riesgo y factores que disminuyen el riesgo Marcadores tumorales Ca 125 HE4 ROMA Bibliografía 2

Cáncer de ovario Introducción Tipos Estadios El cáncer de ovario (CO) es el noveno tumor en incidencia en ♀ pero, al ser silente y asintomático en estadios iniciales, es el cuarto en relación con la mortalidad Tipos Epitelial Células germinales (Teratoma, Coriocarcinoma y Carcinoma embrionario) Células del estroma Estadios I  cáncer limitado a ovarios (estable genéticamente) II  cáncer en uno o ambos ovarios y diseminado a pelvis (inestable genéticamente) III  cáncer compromete uno o ambos ovarios, la pelvis y se disemina al peritoneo. Afectación ganglios linfáticos IV  cáncer diseminado a órganos distantes Son el 85% de los CO Tipos Serosos (50%) Mucinosos (25%) Endometroides (15%) Células claras (5%) 3

Cáncer de ovario Factores de riesgo Edad : la probabilidad aumenta en ♀ > 50 ā Antecedentes familiares: > riesgo de CO en ♀ con un familiar de primer grado (madre, hija, hermana) con CO Genética: mutación en el gen BRCA1 o el BRCA2 está asociada con > riesgo de CO Antecedentes reproductivos : ♀ nulíparas ♀ nunca tratadas con anticonceptivos Primer hijo después de los 30 ā Menstruación antes de los 12 ā o menopausia tardía Hormonas: ♀ con terapia de reemplazo hormonal con solo estrógeno (después de la menopausia) presentan > riesgo de CO Obesidad: ♀ que fueron obesas en los primeros años de la edad adulta tienen un 50% más de probabilidades de sufrir cáncer de ovario Factores que pueden reducir el riesgo Píldoras anticonceptivas: ♀ que tomaron anticonceptivos orales durante 3 años o más tienen del 30%-50% < de probabilidades de sufrir CO Lactancia El embarazo Histerectomía Ligadura trompas 4

Marcadores tumorales Utilidad de los Marcadores Tumorales (MT) en CO American Society of Clinical Oncology (ASCO) European Society for Medical Oncology (ESMO) Ca 125 Abordaje diagnóstico Las dos sociedades aconsejan el uso del MT Ca125, junto con la correspondiente técnica de imagen, para el abordaje diagnóstico del CO (sobretodo en el carcinoma epitelial de ovario) Seguimiento del tratamiento/ detección recidivas Las dos sociedades aconsejan el uso del MT Ca125 durante el tratamiento quimiterápico para evaluar la respuesta al mismo HE4  Todavía no está incluido en las guías Marcador tumoral reciente Estudios reciente le auguran un futuro prometedor

Marcadores tumorales Ca 125 Abordaje diagnóstico Se detecta, sobre todo, en CO epitelial de tipo seroso y endometroide, y en menor proporción en CO mucinosos Se encuentra elevado sólo en un 50% de estadios tempranos (I y II) Se puede utilizar para el cribado diagnóstico orientado (grupos de riesgo ó masas pélvicas) pero no en población general

Marcadores tumorales Ca 125 Utilización en el seguimiento Seguimiento del tratamiento/ detección recidivas Detección de Ca125 en suero dentro de un periodo de tiempo determinado Medida del Ca125 antes de empezar el tratamiento para poder evaluar la progresión Utilización en el seguimiento  Ca 125 durante la quimioterapia  SUPERVIVENCIA Valor absoluto < 35 UI/ml tras 2 tandas de tratamiento. Reducción 7 veces entre pretratamiento y después de una tanda de tratamiento ó en 2 meses 7

Marcadores tumorales Ca 125 El rango de referencia es < 35 UI/mL No es específico de CO ya que se puede encontrar también a nivel de mesotelios Valores de Ca-125 > 500 UI/mL, indican en un 95 % de probabilidad que sea CO (excepto derrames serosos) Endometriosis  < 200 UI/mL Derrames  < 1000 UI/mL 8

Marcadores tumorales 9

Marcadores tumorales HE4 Glicoproteína codificada por el gen WFDC2 Identificada por Kirtchhof et al. 1991 Sobreexpresada en tejidos con CO. Schummer et al. 1999 Identificada en suero en CO. Hellström et al. 2002 Función biológica desconocida (se cree que tiene actividad anti-proteasa) Se expresa a nivel de distintos tejidos: Tráquea Riñón Trompas de Falopio Epidídimo Endometrio Mesotelio NO se expresa, en condiciones normales, en OVARIO 10

Marcadores tumorales HE4 Punto de corte es < 90 ó 150 pmol/L según si la determinación se realiza en posmenopáusicas o en premenopáusicas y en función del reactivo utilizado Se sobreexpresa en CO epiteliales: 93% Serosos 100% Endometroides 50% Células claras y 0% en Mucinosos Aumenta su expresión en adenocarcinomas de pulmón, endometrio y mama, y algunos mesoteliomas 11

Marcadores tumorales HE4 Principales FALSOS POSITIVOS INSUFICIENCIA RENAL NUNCA se debe dar un valor de HE4 si los valores de creatinina > 1.5mg/dL Derrames  < 400 pmol/L Hepatopatías  < 200 pmol/L 12

Marcadores tumorales 13

Marcadores tumorales 14

Marcadores tumorales 15

Marcadores tumorales Utilización conjunta HE4 y Ca 125

Marcadores tumorales ROMA (Risk of Ovarian Malignancy Algorithm) Cálculo de Índice Predictivo (IP): Premenopáusicas (IP = -12 + 2,38 * Ln(HE4) + 0,0626 *Ln(CA125)) Posmenopáusica (IP = -8,09 + 1,04 * Ln(HE4) + 0,732 * Ln(CA125)) Cálculo ROMA Valor ROMA(%) = e (IP) / (1 + e (IP))* 100 Valor ROMA  ≥ 11.4% (Alto riesgo CO epitelial) Valor ROMA  ≥ 29.9% (Alto riesgo CO epitelial) 17

Marcadores tumorales ROMA (Risk of Ovarian Malignancy Algorithm) 18

Marcadores tumorales Sensibilidad de Ca125, HE4 y ROMA en los distinto estadios del CO

CARCINOMA DE OVARIO NO GERMINAL SOSPECHA CLÍNICA o ANTECEDENTES FAMILIARES (1) CA 125 >35 UI/mL y HE4 >150 pmol/L : UTILIDAD DIAGNÓSTICA: * Estadios I y II en el 80-85% (50-75% con solo el CA 125). * Estadios III y IV en el 95 % * En postmenopáusicas con masa pélvica asintomática: Sensibilidad 85% y Especificidad 95%. * HE4 (pmol/L) >90 (pre-menop) & >125 (post-menop) - FALSOS POSITIVOS por ENFERMEDADES BENIGNAS: Si se descarta derrames (<400 pmol/L) e insuficiencia renal (invalida el resultado), solo quedan un 5% de falsos positivos por embarazo, endometriosis y apendicitis. - FALSOS POSITIVOS por ENFERMEDADES MALIGNAS: Cáncer de mama, endometrio, colon, páncreas, pulmón. CRIBADO - Semestral, con antecedentes familiares. - No aconsejable en población general. CA 125 HE4 PRUEBAS de IMAGEN HISTOPATOLOGÍA DIAGNÓSTICO DE CARCINOMA DE OVARIO TRAS DIAGNÓSTICOTRATAMIENTO QUIRÚRGICO ó TRAS TRATAMIENTO CON QUIMIOTERAPIA: Valores elevados se correlacionan con peor pronóstico, pero NO SON CONCLUYENTES CA 125 PRONÓSTICO TRATAMIENTO ABREVIATURAS  CA 125: Antígeno carbohidrato 125; CA 19.9: Antígeno carbohidrato 19.9; BRCA-1: Gen supresor de tumores que regula la síntesis de la proteína brca1 (cromosoma 17); BRCA-2: Gen supresor de tumores que regula la síntesis de la proteína brca2 (cromosoma 13); HE4: Proteína secretora 4 del epidídimo humano; VPN: Valor predictivo negativo; VPP: Valor predictivo positivo. BIBLIOGRAFÍA  70, 126, 168, y170, z170, x247. SEGUIMIENTO del TRATAMIENTO y RECIDIVAS Solo para indiferenciados, mucinosos y células claras RECIDIVA: - CA125: Duplicar el NADIR post-tratamiento (ASCO). - CA125 y HE4: Duplicar valor previo en >2 controles FALSOS POSITIVOS CA 19.9: Ictericia, cánceres digestivos, quistes mucinosos, insuficiencia renal. CA 19.9 CA 125 HE4 EN COMBINACIÓN, PUEDEN MONITORIZAR CORRECTAMENTE LA GRAN MAYORÍA DE LAS PACIENTES

Marcadores tumorales Conclusiones Abordaje diagnóstico de CO seroso/endometroide: HE4 y Ca 125 tienen similar sensibilidad Especificidad  HE4 mayor que Ca 125 y ROMA Elevación patologías benignas  HE4 menor que Ca125 Elevación en otros cánceres  HE4 menor que Ca125 Utilización conjunta HE4 y Ca125  ↑ sensibilidad Empleo del cálculo matemático ROMA  establece puntos de corte objetivos (para pre- y post-menopáusicas) que mejoran la sensibilidad 21

Marcadores tumorales Bibliografía Jose M. Escudero,1 Jose M. Auge,1 Xavier Filella,1 Aureli Torne,2 Jaume Pahisa,2 and Rafael Molina1.Comparison of Serum Human Epididymis Protein 4 withCancer Antigen 125 as a Tumor Marker in Patients withMalignant and Nonmalignant Diseases. N. Colombo1, M. Peiretti1, G. Parma1, M. Lapresa1, R. Mancari1, S. Carinelli2, C. Sessa3,4 &M. Castiglione5. Newly diagnosed and relapsed epithelial ovarian carcinoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. K Huhtinen1,2, P Suvitie2, J Hiissa3, J Junnila1, J Huvila2, H Kujari4, M Seta¨la¨5, P Ha¨rkki6, J Jalkanen6, J Fraser7,J Ma¨kinen2, A Auranen2, M Poutanen1,8 and A Perheentupa*,1,2. Serum HE4 concentration differentiates malignant ovarian tumours from ovarian endometriotic cysts. Ingegerd Hellström, John Raycraft, Martha Hayden-Ledbetter, et al. The HE4 (WFDC2) Protein Is a Biomarker for Ovarian Carcinoma. Ronny Drapkin, Hans Henning von Horsten, Yafang Lin, et al. Human Epididymis Protein 4 (HE4) Is a Secreted Glycoprotein that Is Overexpressed by Serous and Endometrioid Ovarian Carcinomas. Rafael Molina & Jose M. Escudero & Jose M. Augé &Xavier Filella & Laura Foj & Aureli Torné & Jose Lejarcegui & Jaume Pahisa. HE4 a novel tumour marker for ovarian cancer: comparison with CA 125 and ROMA algorithm in patients with gynaecological diseases. 22