Capítulo 66 Páncreas endocrino SECCIÓN IX ENDOCRINOLOGÍA Y FISIOLOGÍA METABÓLICA

FIGURA 66-1 Principales características de la síntesis y liberación de insulina. A) la síntesis de insulina inicia con la traducción del mRNA de insulina en una proteína inactiva conocida como preproinsulina; ésta sufre una modificación postraduccional en el retículo endoplásmico (ER) para formar proinsulina. La formación de la insulina se produce por modificación de la proinsulina por desdoblamiento del péptido C que une las cadenas α y β.*

FIGURA 66-1 (continuación) La insulina y el péptido C desdoblado se empacan en gránulos secretores que se acumulan en el citosol de la célula β y se liberan de manera simultánea en respuesta a la estimulación por glucosa. B) La liberación de insulina ocurre en forma bifásica desde los gránulos secretores que se encuentran disponibles de inmediato para su liberación (< 5%) y de gránulos que deben ser sometidos a una serie de reacciones de preparación, lo que incluye la movilización a la membrana plasmática (> 95%). Este proceso de maduración o preparación es modulado por las concentraciones intracelulares de ATP, ADP y Ca2+.

FIGURA 66-1 (continuación) C) La liberación de insulina en respuesta a los alimentos se caracteriza por incremento en la frecuencia y amplitud de la liberación pulsátil. Se muestran las concentraciones de insulina en sangre portal en el estado basal (a la izquierda) y después del consumo de una dieta mixta (a la derecha) en pacientes sanos. (Modificada con autorización de Porksen N et al: Human insulin release processes measured by intraportal sampling. Am J Physiol Endocrinol Metab 2002; 282(3):E695–E702.)

FIGURA 66-2 Regulación de la liberación de insulina FIGURA 66-2 Regulación de la liberación de insulina. La glucosa es el principal estímulo para la liberación de insulina de las células β del páncreas. 1) Penetra a la célula β a través de una proteína transportadora específica para glucosa (GLUT-2) y es fosforilada de inmediato por acción de la glucocinasa (no se muestra). El incremento en las concentraciones de ATP y el incremento resultante de la razón ATP/ADP ocasiona inhibición y 2) cierre de los conductos de K+ sensibles a ATP (el sitio de acción de la sulfonilureas), produciendo despolarización de la membrana plasmática

FIGURA 66-2 (continuación) 3) abertura de los conductos de Ca2+ dependientes de voltaje. Como consecuencia, hay un incremento en la entrada de Ca2+ extracelular al interior de la célula y también 4) movilización del Ca2+ desde las reservas intracelulares, lo que ocasiona fusión de los gránulos secretores que contienen insulina con la membrana plasmática y la liberación de insulina (y del péptido C) hacia la circulación. PLC, fosfolipasa C; AC, adenilato ciclasa; CCK, colecistocinina; GLP-1, péptido 1 similar a glucagón. (Reproducida con autorización de Kibble J, Halsey CR: The Big Picture, Medical Physiology. New York: McGraw-Hill, 2009.)

FIGURA 66-3 Respuestas intracelulares desencadenadas por la unión de insulina a su receptor. Las esferas rojas y las esferas etiquetadas con la letra P representan grupos fosfato. IRS-1, sustrato-1 del receptor de insulina. (Reproducida con autorización de Barrett KE, Barman SM, Boitano S, Brooks H: Ganong’s Review of Medical Physiology, 23rd ed. McGraw-Hill Medical, 2009.)

FIGURA 66-4 Efectos del glucagón y la insulina en el metabolismo hepático de glucosa. La unión del glucagón y de la insulina a sus respectivos receptores estimula una serie de fosforilaciones proteínicas que activan (o inhiben) enzimas especiales que participan en la regulación de la glucogenólisis, gluconeogénesis y glucólisis. Se muestran las principales enzimas cuyos efectos son mediados por insulina y glucagón. El resultado global es el incremento en la producción de glucosa hepática. G, glucagón; I, insulina; PEP, fosfoenolpiruvato; ATP, trifosfato de adenosina; ADP, difosfato de adenosina. (Reproducida con autorización de Jiang G, Zhang BB: Glucagon and regulation of glucose metabolism. Am J Physiol Endocrinol Metab 2003; 284(4):E671–E678.)

FIGURA 66-5 Efectos celulares mediados por el receptor del glucagón FIGURA 66-5 Efectos celulares mediados por el receptor del glucagón. El glucagón se une a GPCR en las células efectoras. Los principales efectos del glucagón son mediados en los hepatocitos donde el glucagón, a través de la activación de la adenilato ciclasa y la elevación de cAMP, ocasiona incremento en la actividad de proteincinasa A (PKA) lo que ocasiona la fosforilación de enzimas que participan en el control del metabolismo de la glucosa. La fosforilasa b es una forma inactiva del enzima; la fosforilasa a es la forma activa. Además, hay cambios en la actividad de la fosfolipasa C lo que produce cambios en la liberación intracelular de Ca2+. El resultado final es un incremento en la producción de glucosa hepática a través del incremento de la gluconeogénesis y la glucogenólisis. Abreviaturas adicionales: PGC-1, coactivador 1 del receptor activado del proliferador del peroxisoma; PEPCK, fosfoenolpiruvato carboxicinasa; G-6-Pasa, glucosa-6-fosfatasa; PIP2, fosfatidilinositol 4,5-difosfato. (Modificada con autorización de Cooper GM: The Cell: A Molecular Approach, 2nd ed. Sinauer, 2000.)

FIGURA 66-6 Proceso de cetogénesis en la defi ciencia de insulina FIGURA 66-6 Proceso de cetogénesis en la defi ciencia de insulina. La deficiencia de insulina y las altas concentraciones de hormonas contrarreguladoras como glucagón, epinefrina y cortisol en combinación, incrementa la actividad de la lipasa sensible a hormonas, incrementa la liberación de ácidos grasos libres y disminuye la actividad de acetil-coenzima A (CoA) carboxilasa, con lo que se afecta la electrificación de ácidos grasos libres y se favorece la conversión de ácidos grasos en cuerpos cetónicos. El suministro excesivo de acetil-CoA proveniente de ácidos grasos y la deficiencia en oxaloacetato incrementa la oxidación hacia cuerpos cetónicos, lo que ocasiona la liberación de cuerpos cetónicos hacia el torrente sanguíneo. El signo (+) denota los pasos que son favorecidos por la deficiencia de insulina. HSL, lipasa sensible a hormona; FA, ácidos grasos; HMG, 3-hidroxi-3-metilglutaril. (Reproducida con autorización de Molina PE: Endocrine Physiology, 3rd ed. New York: McGraw-Hill Medical, 2010.)