DISRUPTORES ENDOCRINOS DISRUPTORES ENDOCRINOS .-ENFERMEDADES INDUCIDAS POR LA INDUSTRIA QUIMICA y Modificaciones Farmacologicas ALVARO FORTICH R UNIDAD DE ENDOCRINOLOGIA GRUPO DE GENETICA Y BIOLOGIA HORMONAL U DE CARTAGENA.2014

Disruptores Endocrinos Razones de Preocupacion Muchas sustancias químicas tienen actividad hormonal Los efectos sobre la reproducción y el desarollo se han observado en animales salvajes Estudios de toxicidad experimental en animales han demostrado efectos dañinos. Tendencia al aumento de la incidencia de cánceres relacionados con hormonas Trastornos en indicadores inmuno-neurologicos y del comportamiento de los niños. A FORTICH R 2013

QUE ES un Distruptor Endocrino? Cualquier agente Quimico o Biologico en el Ambiente que puede alterar la actividad normal del Sistema Endocrino, sus acciones llevan a efectos deletereos en el organismo y/o a su progenie.

87,000 Potenciales D.Es 75,500 de industria Quimica 900 pesticidas EPA estima que hay aproximadamente 87,000 Sust. Quimicas ya evaluadas que pueden ejercer actividad de D.E 75,500 de industria Quimica 900 pesticidas 2,500 otros ingredientes de pesticidas 8,000 cosmeticos, aditivos alimentarios y suplementos nutritionales.

Efectos en Salud: Alteraciones Reproductivas: -Reducida fertilidad -Anomalias del tracto reproductivo M-F -Desviaciones Sexuales -Abortos -irregularidad Menstrual Cambios hormonales -Pubertad precoz -Problemas Neuro-conductuales -Funcion immune alterada -Canceres

Como Disruptores pueden actuar: Directa o Indirectamente. Directamente los disruptores son usualmente agonistas hormonales o antagonistas que interferen con acciones en tejidos Diana. Indirectamente pueden alterar la dinamica hormonal en la circulacion, cambiar el metabolismo , o interferir con la regulacion hormonal.

Los efectos hormonales de los disruptores endocrinos 1) mimetizan los efectos de hormonas endógenas, 2) antagonizan la acción normal de las hormonas, 3) alteran el patrón de síntesis y metabolismo de hormonas naturales, y/o 4) modifican los niveles de los receptores hormonales

Chemical Process Receptors, which are incorporated into the plasma membrane, are proteins that function as ligand-activated transcription factors. They regulate the formation of proteins in many tissues. Some ligands can bind to several different nuclear receptors. Also, despite the conservation of receptors, individual ligands induce expression of different biological responses in different species and tissues.

Some chemicals mimic a natural hormone, fooling the body into over-responding to the stimulus (e.g., a growth hormone that results in increased muscle mass), or responding at inappropriate times (e.g., producing insulin when it is not needed). block the effects of a hormone from certain receptors (e.g. growth hormones required for normal development). directly stimulate or inhibit the endocrine system and cause overproduction or underproduction of hormones Epa.gov http://web.bryant.edu/~dlm1/sc372/readings/toxicology/endocrinedisrupter.jpg

MECANISMO DE ACCION DE DISRUPTORES ENDOCRINOS

IMPLICACIONES TIROIDES D.E

Disruptores endocrinos, ¿suficiente evidencia para actuar? En un informe previo de la OMS (2002), la evidencia científica disponible sugería que las tendencias crecientes en ciertos efectos adversos observados en la salud humana y animal podían ser atribuidos a la exposición a DE . Desde entonces se ha progresado enormemente en el conocimiento científico relacionado con el impacto de esta exposición, de manera que a estos informes, se unen revisiones científicas de la Sociedad de Endocrinología4, la Comisión Europea5, la Agencia Ambiental Europea6 y la Sociedad Europea de Endocrinología Pediátrica7, alertando a la comunidad sanitaria sobre una hipótesis clínica que debe ser conocida, comunicada y advertida. 

Disruptores Endocrinos Pesticidas (herbicidas, insecticidas, …) Plastificantes Metabolitos de plantas Naturales. Farmaceuticos (contraceptivos, Medicam) Detergentes Quimicos para cocina & Fuego Antibioticos Metales

www.link.med.ed.ac.uk/ HEW/repro/default.htm Supresion Espermatica Humana Del Estudio : Scottish Male Reproductive Health www.link.med.ed.ac.uk/ HEW/repro/default.htm

Impactos en Frecuencia www.link.med.ed.ac.uk/ HEW/repro/default.htm Impactos en Frecuencia De Cancer Riesgo de Cancer Seno. Ref. group (R) vs quartiles of Dieldrin exposure (de Høyer et al. 1998 in Our Stolen Future Website: www.ourstolen future.org/ Images/graphs/breast%20 cancer%20dieldrin%20risk.jpg). Vertical bars = 95% confidence interval. Dose response is significant (p = 0.01).

Neurotoxicidad de DE Heinrich-Heine-Universität, , Düsseldorf, Germany

Arq Bras Endocrinol Metab vol.58 no.2 São Paulo 03 2014

Controles a Disruptores Endocrinos     La mayoria de mas de 2,000 sustancias quimicas que entran al mercado cada año No lo hacen a traves de simples tests para determinar su toxicidad. Por lo tanto algunos gobiernos estan implementando nuevas leyes requeridas para restringir la entrada de Nuevos quimicos para ayudar a la humanidad y el medio Ambiente. Will be banned in all European countries by 2005 Environmental Protection Agency has only placed a limit on Atrazine use in the United States and has not banned it entirely

Disruptores Endócrinos Algunos ejemplos “Estrogénicos”- DDT, dieldrin, endosulfan, metoxicloro, PCBs, alquilfenoles, ftalatos, micotoxinas, fitoestrogenos.Bisfenol A “Anti-estrogénicos” - dioxina, PCBs, Bisfenilos. Anti-androgénicos - DDT, vinclozilina Anti-Tiroideos - PCBs, dioxina Anti-progesterona - PCBs, DDT Anti Adrenals – Ac Glicirrico. O.p DDD Metales cadmio, niquel, aluminio

DE, otros Polybrominados bifenilos (PBBs), Dioxinas, plasticos [bisphenol A (BPA)], (pesticidas :methoxychlor,atrazina ,amitraz, Ethion. Clorpyrifos(Lorsban), dichlorodiphenyltrichloroethane (DDT)], Fungicides (vinclozolin), y Farmaceuticos [diethylstilbestrol

Plastificantes (Ftalatos), Para aum flexibilidad de PVC,esmaltes de uña, masillas , pinturas , Jugetes ,(sexuales).siliconas, en estudio Greenpeace : 24-51% en BENELUX. EN 2004 :400.000 TON/AÑO INFORME DHHS : Son cancerigenos

PCBs (policlorinados Bifenilos)

¿Cómo podría yo estar expuesto a los bifenilos policlorados? Aunque los BPCs ya no se producen en Estados Unidos , la gente aun puede estar expuesta a estas sustancias. Muchos transformadores y condensadores viejos aun pueden contener BPCs, y estos equipos pueden mantenerse en uso por 30 años o más. Los tubos fluorescentes viejos y los dispositivos y artículos eléctricos viejos, tales como aparatos de televisión y refrigeradores, pueden contener BPCs si fueron fabricados antes de que el uso de los BPCs cesara. Cuando estos artículos eléctricos se calientan durante su uso, pequeñas cantidades de BPCs pueden entrar al aire elevando así los niveles de BPCs en el aire en lugares cerrados. Debido a que los dispositivos que contienen BPCs pueden sufrir escapes a medida que envejecen, también pueden constituir fuentes de exposición para la piel.

La exposición a los BPCs en el trabajo puede ocurrir durante la reparación y mantenimiento de transformadores con BPCs, a través de derrames, accidentes o incendios de transformadores o computadoras e instrumentos viejos que contienen BPCs, y a través de la disposición de materiales con BPCs. También se sabe que algunos materiales para calafatear, sellantes Plásticos y aislantes para alta temperatura contienen BPCs.

BISFENOL A Bisphenol A, en plasticos de policarbonato.  BPA, RESINAS EPOXI Y PLASTICOS:  EN VAJILLAS DE POLICARBONATO., ENLATADOS, BOTELLAS DE AGUA Y BIBERONES

CLORPIRIFOS. LORSBAN Dow Chemical Company

…. Ante la inminente regulación de la EPA, Dow acordó retirar el registro de clorpirifos para su uso en hogares y otros lugares donde los niños pueden estar expuestos, y quedo severamente restringido su uso en los cultivos. Estos cambios entraron en vigor el 31 de diciembre de 2001.8 Sigue siendo ampliamente utilizado en la agricultura, y el Lorsban sigue en el mercado para uso doméstico en los países en desarrollo. En Irán, Dow afirma que Lorsban es seguro para las personas,9 y su literatura de ventas afirmó que Dursban tiene "un historial comprobado de seguridad en relación con los seres humanos y animales domésticos".10 En 1995, Dow fue multado en EE.UU. con 732.000 dólares por no enviar los informes de la EPA que había recibido 249 casos de intoxicación por Dursban, y en 2003, Dow acordó pagar a EE.UU. $ 2 millones - la mayor multa en hasta la fecha un caso sobre pesticidas - en el estado de Nueva York, en respuesta a una demanda presentada por el Fiscal General para poner fin a la publicidad ilegal de Dow de Dursban como "seguro".11 .12 En agosto de 2007, las oficinas de la India de Dow fueron intervenidas por las autoridades indias por supuesto soborno a funcionarios para que el clorpirifos pudiera ser vendido en el país.13 En 2008, el National Marine Fisheries Service (NMFS) impuso una zona de amortiguamiento alrededor hábitat del salmón de 1000 pies para proteger el salmón en peligro de extinción y las especies de trucha arco iris. Las aplicaciones aéreas de clorpirifos se prohíben dentro de estas zonas.14  Press Release: Lawsuit Challenges EPA on Deadly Pesticide, EarthJustice, July 31st, 2007. ↑ CBI raids Dow Chemical's Indian subsidiary for graft. Monsters and Critics, August 21st, 2007

Quimicos Naturales presentes en Alimentacion humana y animal . e.g., Fitoestrogenos, incluyen genisteina y coumestrol. A recent study reported that urinary concentrations of the Fitoestrogenos genisteina and daidzein were about 500-fold higher in infants fed soy formula compared with those fed cow’s milk formula . Cao Y, Calafat AM, Doerge DR, Umbach DM, Bernbaum JC, Twaddle NC, Ye X, Rogan WJ 2009 Isoflavones in urine, saliva and blood of infants. soy formula. J Expo Sci Environ Epidemiol 19:223–234

Mecanismos de accion para Lesion Tiroidea EDCs como dioxinas, PCBs, PBBs, y pesticidas generalmente contiene Grupos halogenos que generan sustituciones Cloradas o Bromatos. Generalmente tienen una porcion fenolica que puede simular hormonas naturales esteroideas y ser capaz de interactuar Receptores de Hormonas esteroideas actuando como analogos o antagonistas

Biochem Pharmacol. 2010 Apr 1;79(7):939-47 Biochem Pharmacol. 2010 Apr 1;79(7):939-47. . Endocrine disruptors and thyroid hormone physiology. Jugan ML, Levi Y, Blondeau JP REAFIRMAMOS CON REVISIONES SISTEMATICAS QUE LOS PRINCIPALES D.E TIROIDEOS como polychlorinated biphenyls PCB, percloratos, y Retardantes de LLAMA Brominados alteran la funcion tiroideay su homeostasis, Y A SU VEZ ALTERAN EL Desarrollo del SNC

REPORTE EPA.. D.E TIROIDEOS

Registros Comerciales PFC : SCOTCHBRITE AMITRAZ:BAÑOL ETHION O. CLORADOS/FOSFORADOS + ESPUMANTES:PANZER, CAMPERO , ESTERON , GRAMOXONE.TORDON 101 , TRITON. CLORPIRIFOS:LORSBAN PLASTIFICANTES: FTALATOS PLASTICOS . BISFENOL A AROMATICOS : Aprox 200. usos cosmeticos y ambientadores. GENISTEINA , CUMESTANOS :ISOFLAVONAS ETINIL ESTRADIOL : ANTICONCEPTIVOS

http://www.who.int/ceh/publications/endocrine/en/index .html Productos químicos como disruptores endócrinos: ¿cuánto de una amenaza para la salud? Texto original The Lancet, Vol 381, Issue 9868, Page 700, 2 March 2013 Varios titulares que aparecieron en los medios de comunicación la semana pasada podría haber dejado a algunas personas agazapados detrás de sus mesas de cocina con el temor de sus cacerolas de teflón. (politetrafluoroetilo)"Los objetos cotidianos tratando de matar", dijo un periódico, "Envenenado por la vida cotidiana", dijo otro. http://www.who.int/ceh/publications/endocrine/en/index .html

The Lancet, Vol 381, Issue 9868, Page 700, 2 March 2013 Alrededor de 800 productos químicos se cree que son capaces de interferir con los receptores de hormonas, la síntesis de la hormona, o conversión de la hormona. Algunos EDCs producen de forma natural, mientras que las variedades sintéticas se pueden encontrar en los pesticidas, la electrónica, y cosméticos. Pueden entrar en el medio ambiente a través industrial, urbano, o procesos agrícolas, y la exposición humana puede ocurrir a través de la ingestión de alimentos, el polvo, y agua, la inhalación de gases, o el contacto directo de la piel. Red de Toxicología de Latinoamérica y el Caribe (RETOXLAC)

Cad. Saúde Pública vol. 18 no. 2 Rio de Janeiro Mar. /Apr Cad. Saúde Pública vol.18 no.2 Rio de Janeiro Mar./Apr. 2002 REVISÃO REVIEW Pierluigi Cocco 1 On the rumors about the silent spring. Review of the scientific evidence linking occupational and environmental pesticide exposure to endocrine disruption health effects   Rumores de uma primavera silenciosa: uma revisão das evidências científicas sobre a associação entre exposição ocupacional e ambiental a pesticidas e distúrbios endócrinos

Conclusiones LOS DISRUPTORES ENDOCRINOS o Agentes hormonalmente activos han estado con Nosotros por milenios como constituyentes de las plantas y de nuestra alimentacion. La aparicion de Miles de nuevos compuestos Sinteticos a hecho una gran Afrenta a nuestra FISIOLOGIA,en especial al SISTEMA ENDOCRINO. AYUDEMOS A MINIMIZAR EL IMPACTO PARA EL BIEN DE LAS FUTURAS GENERACIONES.

DISRUPTORES ENDOCRINOS .-ENFERMEDADES INDUCIDAS POR ………… LA INTERVENCION HUMANA IRRESPONSABLE « todo me es permitido pero no todo me conviene,que nadie busque su propio interés sino el del Projimo ». 1Cor.: 10, 23-24

Term was coined in 1991 at a conference in Wisconsin Theo Colburn argued that environmental chemicals disrupt development of the endocrine system Effects of exposure during development are permanent. A variety of substances: -Hormones -Plant constituents -Pesticides -Compounds used in the plastics industry -Other industrial by-products

PCBs Brazil Ascarel Former Czechoslovakia Delor France Phenoclor Commercial PCB mixtures were marketed under the following names.:[2][6] PCBs Brazil Ascarel Former Czechoslovakia Delor France Phenoclor Pyralène (both used by Prodolec)            Germany Clophen (used by Bayer) Italy Apirolio Fenclor Japan Kanechlor (used by Kanegafuchi) Santotherm (used by Mitsubishi) Pyroclor Former USSR Sovol Sovtol United Kingdom Aroclor xxxx (used by Monsanto Company)            Askarel United States Aroclor xxxx (used by Monsanto Company) Asbestol Bakola131 Chlorextol - Allis-Chalmers trade name Hydol Inerteen (used by Westinghouse) Noflamol Pyranol/Pyrenol (used by General Electric) Saf-T-Kuhl Therminol

Mechanism of action As discussed, PCBs exhibit a wide range of toxic effects. These effects may vary depending on the specific PCB. Similar to dioxin, toxicity of coplanar PCBs and mono- ortho-PCBs are thought to be primarily mediated via binding to aryl hydrocarbon receptor (AhR).[44][45] Because AhR is a transcription factor, abnormal activation may disrupt cell function by altering thetranscription of genes. The concept of toxic equivalency factors (TEF) is based on the ability of a PCB to activate AhR.

Regulation of transcription by the thyroid hormone receptor (TR) Regulation of transcription by the thyroid hormone receptor (TR). In the absence of T3, the heterodimer TR–RXR, bound to a T3-responsive element (TRE) on DNA, recruits corepressors (CoR) and represses basal transcription. T3 binding to TR induces the release of CoR, and restores the basal transcription level. Coactivators (CoA) can then be recruited and stimulate transcription. Table inset: Environmental chemicals may target various levels of the TH-related transcriptional process.

VIAS DE DETOXIFICACION. DE Modified from D.J. Liska, The Detoxification Enzyme Systems, www.thorne.com/altmedrev/ fulltext/detox3-3.html. Altern Med Rev. 1998 Jun;3(3):187-98. The detoxification enzyme systems. Liska DJ.

However, not all effects may be mediated by the AhR receptor, and PCBs do not alter estrogen concentrations to the same degree as other ligands of the AhR receptor such as PCDDand PCDF, possibly reflecting the reduced potency of PCBs to induce CYP1A1 and CYP1B1.[46] Examples of other actions of PCBs include di-ortho- substituted non-coplanar PCBs interfering with intracellular signal transduction dependent on calcium; this may lead to neurotoxicity.[47] Ortho-PCBs may disrupt thyroid hormone transport by binding to transthyretin.[48]

Localizacion de Disruptores Endocrinos