Enfermedad hepática por depósito de grasa. Javier Crespo. Hospital Universitario Marqués de Valdecilla, Santander.

Enfermedad hepática por depósito de grasa. Concepto de la enfermedad. Depósito de ácidos grasos libres, triglicéridos y colesterol en el citoplasma del hepatocito, preferentemente en forma macrogotular, sin consumo de alcohol y no asociado a otras enfermedades hepáticas. Asociación con síndrome metabólico y resistencia a la insulina.

Concepto de síndrome metabólico. Enfermedad hepática por depósito de grasa. Concepto de síndrome metabólico. Genes Ambiente Asociación compleja de factores de riesgo vascular, dieta hipercalórica rica en grasa, inactividad física, obesidad abdominal y envejecimiento Reistencia a la insulina  AGL  Adiponectina

Concepto de resistencia a la insulina. Enfermedad hepática por depósito de grasa. Concepto de resistencia a la insulina. En sentido amplio, se considera que existe resistencia a la insulina cuando una cantidad normal de esta hormona produce una respuesta biológica inferior a la esperada. Disminución de sensibilidad a la insulina Combinación ambos factores Disminución de la capacidad de respuesta máxima

Concepto de resistencia a la insulina. Enfermedad hepática por depósito de grasa. Concepto de resistencia a la insulina. La RI se valora midiendo los cambios de la glucemia inducidos por el efecto de la insulina. Pinzamiento (clamp) Euglucémico hiperinsulinémico Técnica patrón Curvas respuesta de Glu e I tras un bolo de glucosa (FSIVGTT). Modelo mínimo del Metabolismo de la glucosa Otras técnicas HOMA IR Glu p (mmol/L) x Ip (mU/L) / 22,5 HOMA Homeostatic model assessment HOMA I-%B 20 x Ip / Glu p (mmol/L) – 3,5 Modelos de paradigma QUICKI 1 / Log (insulina x glucosa) HOMA 2 Programa informático

Enfermedad hepática por depósito de grasa. Concepto de la enfermedad. Intima relación entre esteatohepatitis no alcohólica, el síndrome metabólico y el síndrome de resistencia a la insulina.

ESTEATO-HEPATITIS ¿Quiénes son?. Hormonas Enfermedad hepática por depósito de grasa. ¿Quiénes son?. ESTEATO-HEPATITIS Metabólicos RI - DM2 SAOS OBESIDAD Hepatitis C Fármacos Hormonas PCOS S. de Turner Hipogonadismo Hipotiroidismo Menopausia Déficit GH ALCOHOL Genéticos PNPLA3 S. Hereditarios Resección intestinal Sobrecrecimeinto Bypass yeyuno-ileal Romero-Gomez M. AEEH 2013

ENFERMEDAD HEPÁTICA POR DEPOSITO DE GRASA. Enfermedad hepática por depósito de grasa. ¿Quiénes son?. ENFERMEDAD HEPÁTICA POR DEPOSITO DE GRASA. ENFERMEDAD METABÓLICA DEL HÍGADO. ESTEATOSIS HEPÁTICA SIMPLE. ESTEATOHEPATITIS NO ALCOHÓLICA Romero-Gomez M. AEEH 2013

Prevalencia. Prevalencia del 25,8 % OR IC95% p Enfermedad hepática por depósito de grasa. Prevalencia. Prevalencia del 25,8 % OR IC95% p Sexo masculino 2,17 1,48-3,17 <0.0005 Edad (por año) 1,03 1,02-1,05 <0.0005 Síndrome metabólico 2,30 1,37-3,86 0.002 Resistencia insulina 5,45 3,19-9,31 <0.0005 ALAT 4,64 2,51-8,58 <0.0005 Caballeria et al. Eur J Gastroenterol Hepatol 2010;22:24-32

Prevalencia. Enfermedad hepática por depósito de grasa. Bhala N et al. Current Pharmaceutical Design. 2013

Prevalencia. 35,781 TxH entre 2001-2009 1959 NASH Enfermedad hepática por depósito de grasa. Prevalencia. 35,781 TxH entre 2001-2009 1959 NASH Charlton, Gastroenterology 2011

Prevalencia. Enfermedad hepática por depósito de grasa. Charlton, Gastroenterology 2011 Incremento del 1,2 al 9,7 entre los años 2001 y 2009 Tercera causa más frecuente de TxH

ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR Cirrosis descompensada Enfermedad hepática por depósito de grasa. Historia natural. Hepatocarcinoma ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR Fallecimiento Hemorragia por varices Esteatosis NASH Cirrosis compensada Cirrosis descompensada Encefalopatía hepática Trasplante Ascitis Obesidad Resistencia a la insulina DM-II / Tabaco Hemocromatosis Factores genéticos

Ong JP, et al. Clin Liver Dis 2007: 11; 1–16 Enfermedad hepática por depósito de grasa. Historia natural. Mayoría Esteatosis simple Estable 40-60% 5-7 años Complicaciones mayores ? 9-20% Muerte THO NASH Cirrosis 22-33% ? Hepatoma 10% 7 años Estable o regresión fibrosis Ong JP, et al. Clin Liver Dis 2007: 11; 1–16

Patogenia. Teoría del impacto múltiple. Enfermedad hepática por depósito de grasa. Patogenia. Teoría del impacto múltiple. Tilg et al. HEPATOLOGY 2010;52:1836-1846

Tchernof and Després . Physiol Rev 2013, 93: 359–404.

Infiltración por macrófagos de la grasa visceral Inactividad física Obesidad abdominal Infiltración por macrófagos de la grasa visceral Resistencia a la insulina / Obesidad Ateroesclerosis / Crecimiento tumoral / Neurodegeneración Enf. CV Diabetes mellitus Enfermedad hepática por depósito de grasa Demencia Cáncer “Diseasoma” de la inactividad

Enfermedad hepática por depósito de grasa. Manifestaciones clínicas. Pero, realmente no sabemos con claridad si se trata de una enfermedad de amplio espectro o de entidades diferentes. Yilmaz Y. Review article: is non-alcoholic fatty liver disease a spectrum, or are steatosis and non-alcoholic steatohepatitis distinct conditions?. Aliment Pharmacol Ther 2012; 36: 815–823.

Manifestaciones clínicas. ¿Alcohol? Enfermedad hepática por depósito de grasa. Manifestaciones clínicas. ¿Alcohol? - ANI - GOT/GPT - GGT - CDT Cuestionarios específicos Cuestionario CAGE Cuestionario AUDIT-C Consumidores activos 10 20 30 40 50 -20 -10 - EHDG - Abstinentes - Alcohol activo Cuestionario TWEAK Mujeres Cuestionario T-ACE Gestación Dunn et al. Gastroenterology 2006; 131: 1057–1063

Manifestaciones clínicas. ¿Alcohol? Enfermedad hepática por depósito de grasa. Manifestaciones clínicas. ¿Alcohol? Asumiendo: El extraordinario parecido entre la histología hepática en NASH y ASH El hecho, previamente conocido, de la producción de etanol por bacterias intestinales, Analizan: La microbiota de niños sanos, obesos y con NASH La producción de etanol por éstas. Resultado principal 1. El microbioma del NASH produce más alcohol. Zhu L, et al. Characterization of the gut microbiome in NASH patients: a connection endogenous alcohol and NASH. Hepatology 2012. Accepted article; doi 10.1002/hep.26093

♀ ♂ NASH ASH Manifestaciones clínicas. ¿Alcohol? Enfermedad hepática por depósito de grasa. Manifestaciones clínicas. ¿Alcohol? 16 g/d 24 g/d 80 g/d 60 g/d 40 g/d ASH NASH ♂ ♀ Tenemos dificultades en el diagnóstico de la enfermedad y no sabemos categorizar adecuadamente a los pacientes. No estamos seguros de si es una enfermedad o, por el contrario, son un conjunto de entidades similares con una histología similar. No conocemos bien el papel del alcohol en esta entidad.

Manifestaciones extrahepáticas. Enfermedad hepática por depósito de grasa. Manifestaciones extrahepáticas. Armstrong M J et al. Hepatology. In Press

Manifestaciones extrahepáticas. Enfermedad hepática por depósito de grasa. Manifestaciones extrahepáticas. Armstrong M J et al. Hepatology. In Press

Manifestaciones extrahepáticas. Riesgo vascular. Enfermedad hepática por depósito de grasa. Manifestaciones extrahepáticas. Riesgo vascular. Ref Población Edad F-up Resultados Comunitario 22-83 5 > Riesgo eventos CV no fatales independiente 1637 edad, sexo, BMI, LDL, HDL, triglicéridos. 2. Caso-control 40-79 5 > Riesgo eventos CV no fatales independiente 248 DM2 edad, sexo, BMI, tabaco, LDL, HDL, etc. 496 controles Cohorte 2103 40-79 6,5 > Riesgo eventos CV fatales y no fatales DM2 sin CV edad, sexo, BMI, LDL, HDL, triglicéridos, etc. Comunitario 20-79 7,3 > Riesgo muerte CV y de otra causa independiente 4160 personas BMI, educación, actividad física, comorbilidad, etc Targher, G; Day, C; Bonora, E. Risk of Cardiovascular Disease in Patients with Nonalcoholic Fatty Liver Disease. NEJM 2010; 363: 1341-1350

Manifestaciones extrahepáticas. Riesgo vascular. Enfermedad hepática por depósito de grasa. Manifestaciones extrahepáticas. Riesgo vascular. < HDL > Triglicéridos Búsqueda intencionada dislipemia aterogénica

Diagnóstico. Enfermedad hepática por depósito de grasa. Métodos basados en imagen: 1.1 Ecografía abdominal: Baja seguridad diagnóstica en diferenciar fibrosis de esteatosis Schwenzer et al. J Hepatol 2009 1.2 Tomografía Computerizada 2.2.1. FibroCT no funciona en infiltración grasa Romero-Gómez et al. Hepatology 2008 2.2.2 Exposición a radiación Birnbaum et al. Radiology 2007 1.3 Elastografía transitoria: Se ve influenciada por el IMC y ofrece resultados controvertidos según la sonda utilizada, así como diferentes puntos de corte para la cirrosis hepática(22.3 kPa for NAFLD vs. 14.0 kPa viral hepatitis) Myers et al. Hepatology 2012

Diagnóstico. Enfermedad hepática por depósito de grasa. Sensibilidad: 81.8% (95%CI: 54.5%-100%) Especificidad: 88.8% (95%CI: 73.3% - 100%) PPV: 75% (95%CI: 46.3% - 100%) NPV: 91.7% (95%CI: 78.5% - 100%) Seguridad diagnóstica: 86.1% (95%CI: 73.4% -98.8%) Romero M. EASL 2013. AASLD2013

Diagnóstico. Enfermedad hepática por depósito de grasa. Barr J; et al. Obesity-Dependent Metabolic Signatures Associated with Nonalcoholic Fatty Liver Disease Progression. J. Proteome Res. 2012, 11, 2521−2532

ESTEATOSIS FIBROSIS INFLAMACIÓN Diagnóstico. Enfermedad hepática por depósito de grasa. Diagnóstico. Esteatosis macro/microvesicular ESTEATOSIS Fibrosis pericelular perivenular portal Balonamiento hepatocitos FIBROSIS Cuerpos de Mallory INFLAMACIÓN Infiltrado inflamatorio (PMN)

Enfermedad hepática por depósito de grasa. Tratamiento. Disminuir peso Aumentar la actividad física Tratamiento adecuado de las enfermedades asociadas ¿Hay que hacer algo más? Dislipemia aterogénica DM2 HTA SAOS Otras Prevención de la ateroesclerosis acelerada

Cambio en el estilo de vida. Ejercicio físico. Enfermedad hepática por depósito de grasa. Cambio en el estilo de vida. Ejercicio físico. Se estudian 50 pacientes adultos con NASH y 120 controles. Antes del inicio del estudio, la capacidad física se relacionó de forma inversamente proporcional con la cantidad de grasa en el hígado. El inicio del ejercicio físico y el dintel de éste se realacionó de forma directa con la resolución de la esteatosis hepática. Kantartzis, Gut 2009

Cambio en el estilo de vida. Ejercicio físico. Enfermedad hepática por depósito de grasa. Cambio en el estilo de vida. Ejercicio físico. Promrat, Hepatology 2010

Cambio en el estilo de vida. Ejercicio físico. Enfermedad hepática por depósito de grasa. Cambio en el estilo de vida. Ejercicio físico. Promrat, Hepatology 2010

Recomendaciones generales. Pérdida de peso. Enfermedad hepática por depósito de grasa. Recomendaciones generales. Pérdida de peso. 190 pacientes con BMI entre 30 y 50 reclutados en primaria y seguidos durante 24 meses en 3 grupos bien estructurados. Todos los pacientes se instruyeron para seguri una actividad física progresiva hasta 180 minutos semana, un podómetro, un contador de calorias y una dieta personalizada. TYPE OF INTERVENTION Standard Intervention Brief Counseling Intensive Counseling A visit every 4 months with weight measure YES Visit lenght 5-7 MINUTES 10-15 MINUTES A visit every month with a “lifestyle coach” with lessons and follow up NO Cognitive-behavior therapy Drugs (Sibutramine, Orlistat) Wadden TA, NEJM, November 2011

Recomendaciones generales. Pérdida de peso. Enfermedad hepática por depósito de grasa. Recomendaciones generales. Pérdida de peso. Pérdida de , al menos, 5% peso. Pérdida de , al menos, 10% peso. Wadden TA, NEJM, November 2011

Enfermedad hepática por depósito de grasa. Ejercicio físico. Parece claro que la pérdida de peso inducida por un incremento de la actividad física mejore las PFH y, probablemente, mejore las lesiones histológicas. Pero, ¿Existe alguna razón, además de la pérdida de peso asociada al ejercicio programado, que pudiera explicar los beneficios del ejercicio físico?

“Pardeamiento” adipocitos PGC-1α FNDC5 Ejercicio físico > PGC-1α IRISINA > FNDC5 IRISINA Ejercicio físico Irisina Pardeamiento adipocitos > Gasto energético Gasto Energético > Producción calor Producción calor Adipocitos “Pardeamiento” adipocitos Boström P, et al. Nature 2012; 481: 463

Tratamiento. Recomendaciones de la AASLD. Enfermedad hepática por depósito de grasa. Tratamiento. Recomendaciones de la AASLD. La pérdida de peso reduce la esteatosis hepática, bien sea con dieta o en conjunción con el incremento de la actividad física (1A). Una pérdida del 3-5% del peso disminuye la esteatosis, pero una pérdida superior (10%) disminuye la actividad necroinflamatoria (1B). El ejercicio en adultos disminuye la esteatosis pero no está claro que mejore otros aspectos de la enfermedad hepática (1B). Chalasani N et al. The Diagnosis and Management of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease: Practice Guideline by the AASLD, ACG, and AGA. Hepatology 2012; 55: 2005.

Tratamiento. Recomendaciones de la AASLD. Enfermedad hepática por depósito de grasa. Tratamiento. Recomendaciones de la AASLD. Metformin has no significant effect on liver histology and is not recommended as a specific treatment for liver disease in adults with NASH. (Strength – 1, Evidence - A) UDCA is not recommended for the treatment of NAFLD or NASH. (Strength – 1, Quality –B) It is premature to recommend omega-3 fatty acids for the specific treatment of NAFLD or NASH but they may be considered as the first line agents to treat hypertriglyceridemia in patients with NAFLD. (Strength – 1, Quality – B) Statins can be used to treat dyslipidemia in patients with NAFLD and NASH. (Strength – 1, Quality – B) Chalasani N et al. The Diagnosis and Management of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease: Practice Guideline by the AASLD, ACG, and AGA. Hepatology 2012; 55: 2005.

Tratamiento. Vitamina E. Enfermedad hepática por depósito de grasa. Tratamiento. Vitamina E. La vitamina E disminuye la transaminasas. Algunso estudios sugieren una mejoría hsitológica en términos de disminución de esteatosis, inflamación y degeneración balonizante. No tiene efecto sobre la fibrosis. Dosis recomendable: 800 UI/d Vitamin E (α-tocopherol) administered at daily dose of 800 IU/day improves liver histology in non-diabetic adults with biopsy-proven NASH and therefore it should be considered as a firstline pharmacotherapy for this patient population. (1B) Vitamin E is not recommended to treat NASH in diabetic patients, NAFLD without liver biopsy, NASH cirrhosis, or cryptogenic cirrhosis (1C) Sanyal AJ, et al. N Engl J Med 2010;362:1675-1685.

PERO: Incrementa el peso Emperora el HOMA Enfermedad hepática por depósito de grasa. Tratamiento. N= 74 NASH sin diabetes Pioglitazona 30 mg/d vs. Placebo 1 año. Biopsias pareadas (Pioglitazona, n=31; Placebo, n=30) Pioglitazona mejora: ALT gGT Ferritina Pioglitazona mejora: Glucose C peptide HbA1c PERO: Incrementa el peso Emperora el HOMA Aithal GP, et al. Gastroenterology 2008;135:1176

Cambio en el estilo de vida. Actuación sobre la microbiota. Enfermedad hepática por depósito de grasa. Cambio en el estilo de vida. Actuación sobre la microbiota. La microbiota intestinal: Promueve obesidad Desarrollo de resistencia a la insulina Alteración del metabolismo de colina Activación de citoquinas pro-inflamatorias. Papel importante en el desarrollo de NASH. Abu-Shanab, A. & Quigley, E. M. M. Nat. Rev. Gastroenterol Hepatol 2010; 7, 691–701 (2010)

Recomendaciones. Dieta adecuada. Enfermedad hepática por depósito de grasa. Recomendaciones. Dieta adecuada. La secuenciación del rRNA demjestra que la dieta es capaz de alterar la ecología de la microbiota intestinal, con claras diferencias en la taxonomía detectada. Y esta flora bacteriana alterada es la responsable de la “trasmisión” del NASH. Henao-Mejia J, et al. Nature 2012; 482: 179–185.

Recomendaciones. Dieta adecuada. ¿Alimentos funcionales? Enfermedad hepática por depósito de grasa. Recomendaciones. Dieta adecuada. ¿Alimentos funcionales? AST ALT Parker et el. Omega-3 supplementacion and non-alcoholic fatty liver disease: A systematic review and meta-analysis. J Hepatol 2012; 56: 944-951.

Recomendaciones. Dieta adecuada. ¿Alimentos funcionales? Enfermedad hepática por depósito de grasa. Recomendaciones. Dieta adecuada. ¿Alimentos funcionales? Los suplementos de omega-3 disminuyen el contenido de grasa en el hígado. La dosis óptima NO se conoce con exactitud, pero los beneficios se observan a partir de dosis superiores 0,83 gr/d. Es imprescindible la realización de estudios controlados que cuantifiquen de forma precisa la reducción de grasa en el hígado y la dosis óptima de suplementos de omega-3 precisos. Parker et el. Omega-3 supplementacion and non-alcoholic fatty liver disease: A systematic review and meta-analysis. J Hepatol 2012; 56: 944-951.

GFT505, agonist dual PPAR α/δ–no PPAR γ Tratamiento de la esteatohepatitis Improvement of glucose homeostasis & insulin sensitivity DIABETES CV risk Prevention NASH  Improvement of markers of liver dysfunction   Favorable effects on plasma lipids  Absence of safety concern, Absence of PPAR deleterious effect   Anti-inflammatory properties 

Enfermedad hepática por depósito de grasa. Algunas conclusiones. La enfermedad hepática más prevalente en este momento. ¿Una enfermedad o múltiples enfermedades?. Patogenia multifactorial. Incremento marcado del riesgo vascular. Múltiples enfermedades asociadas. Tratamiento basado en el cambio de estilo de vida. Imprescindibles ensayos clínicos bien diseñados para evaluar la eficacia de nuevos tratamientos, alimentos funcionales, etc.