Dengue 1

Epidemiología

La diversidad antigénica del virus del dengue es importante, ya que la falta a largo plazo de la inmunidad cruzada entre los cuatro tipos de virus permite múltiples infecciones secuenciales.

Carga Mundial De Dengue: 50 millones de infecciones/año. 100 países, con posibilidades de propagación Simmons CP et al. N Engl J Med 2012;366:1423-1432.

Distribución mundial 2000 2012 Simmons CP et al. N Engl J Med 2012 366:1423-1432. 2012

Países americanos con casos de dengue hemorrágico confirmados por laboratorios (áreas sombreadas en rojo) antes de 1981 y entre 1981 y 2003.

Razones para la expansión del dengue en las Américas Extensiva infestación, con una disminución del control del vector Sistemas de abastecimiento de agua poco confiables Aumento de recipientes no biodegradables y métodos deficientes de desecho de los residuos sólidos Aumento de los viajes aéreos Aumento de la densidad de población en áreas urbanas

Virus del dengue Arbovirus: (F. Amarilla, Encefalitis de San Luis, Fiebre del Nilo Occidental y Encefalitis Japonesa) Transmitido por mosquitos ARN (ácido ribonucleico) de una sola hebra 4 serotipos (DEN-1, 2, 3, 4) 3

Aedes aegypti

Aedes albopictus Foto: Cortesia Oklahoma State University

Transmisión del virus del dengue por Aedes aegypti El mosquito se alimenta / El mosquito se realimenta / adquiere el virus transmite el virus Período de incubación extrínseca Período de incubación intrínseca Viremia Viremia 5 8 12 16 20 24 28 Enfermedad Enfermedad Días Humano 1 Humano 2 5

Replicación y transmisión del virus del dengue (Parte 1) 2 3 4 1 6

Replicación y transmisión del virus del dengue (Parte 2) 5. Un segundo mosquito ingiere el virus junto con la sangre 6 7 5 6. El virus se replica en la zona embrionaria del tubo digestivo del mosquito y en otros órganos, e infecta las glándulas salivares 7. El virus se replica en las glándulas salivares 7

Aedes aegypti El dengue es transmitido por un mosquito hembra infectado Se alimenta principalmente durante el día Vive cerca de las viviendas humanas Pone los huevos y produce larvas preferentemente en recipientes artificiales 9

Patogénesis

INMUNOPATOGÉNESIS Edad temprana. Sexo femenino Alto índice de masa corporal Cepa del virus Variantes genéticas del CMI de Clase I. Infección secundaria, por serotipos diferentes (Dengue Grave).

Factores de riesgo propuestos para el dengue hemorrágico Cepa del virus Anticuerpo anti-dengue preexistente infección previa anticuerpos maternos en los menores de un año Genética del huésped Edad

Inmunopatogénesis de Dengue Severo en Infecciones secundarias Figure 2. Immunopathogenesis of Severe Dengue in Secondary Infections. The kinetics of viremia in a patient with secondary dengue, the timing of common complications, and possible mechanistic causes are shown. Early in secondary infection (or primary infection of infants), antibody-dependent enhancement is thought to increase in vivo concentrations of virus.17 Antibody-dependent enhancement is linked to the presence of non-neutralizing or subneutralizing levels of dengue virus–reactive IgG induced by a primary infection, or acquired passively in newborns. A large infected cell mass results in elevated concentrations of acute-phase response proteins, cytokines, and chemokines; generation of immune complexes; and consumption of complement and release of split products. The activation, proliferation, and secretion of cytokines in tissues by memory T lymphocytes recognizing conserved and altered peptide ligands are postulated to add to the inflammatory milieu during secondary infections. Collectively, the host immunologic response is thought to create a physiological environment in tissues that promotes capillary permeability when the viral burden is in rapid decline. However, the exact mechanisms are unclear. Interactions between dengue nonstructural protein 1 (NS1) and the surface glycocalyx layer may result in release of heparan sulfate into the circulation, thereby altering the filtration characteristics of the layer and resulting in leakage of proteins. Loss of essential coagulation proteins probably plays a major role in the development of the typical coagulopathy, which is usually manifested as an increase in the partial-thromboplastin time accompanied by low fibrinogen levels but with little evidence of procoagulant activation. Heparan sulfate may also function as an anticoagulant and contribute to the coagulopathy. Simmons CP et al. N Engl J Med 2012;366:1423-1432.

Factores de riesgo para el DH (continuación) Mayor riesgo en infecciones secundarias Mayor riesgo en localidades con dos o más serotipos en circulación simultánea a altos niveles (transmisión hiperendémica)

Incremento de la probabilidad del DH Hiperendemicidad Mayor circulación de virus Mayor probabilidad de infecciones secundarias Mayor probabilidad de incidencia de cepas virulentas Mayor probabilidad de inmunoestimulación Mayor probabilidad de DH Gubler y Trent, 1994

Hipótesis sobre la patogénesis del DH (Parte 1) Las personas que han experimentado una infección de dengue desarrollan anticuerpos en el suero que pueden neutralizar el virus del dengue del mismo serotipo (homólogo)

Los anticuerpos homólogos forman complejos no infecciosos 1 1 1 1 Virus Dengue 1 Anticuerpo neutralizante al virus Dengue 1 Anticuerpo no neutralizante Complejo formado por anticuerpo neutralizante y virus 1

Hipótesis sobre la patogénesis del DH (Parte 2) En una infección subsiguiente, los anticuerpo preexistentes (heterólogos) forman complejos con el nuevo serotipo del virus infectante, pero no neutralizan el nuevo virus

Los anticuerpos heterólogos forman complejos infecciosos 2 2 2 2 2 Virus Dengue 2 Anticuerpo no neutralizante Complejo formado por anticuerpo no neutralizante y virus Dengue 2 2

Hipótesis sobre la patogénesis del DH (Parte 3) La estimulación dependiente de los anticuerpos es el proceso en el que ciertas cepas del virus del dengue, formando complejos con anticuerpos no neutralizantes, pueden ingresar en una mayor proporción de células mononucleares, aumentando de este modo la producción del virus.

Los complejos heterólogos ingresan en más monocitos, donde el virus se replica 2 2 2 2 2 2 2 Virus Dengue 2 Anticuerpo no neutralizante 2 Complejo formado por anticuerpo no neutralizante y virus Dengue 2

Hipótesis sobre la patogénesis del DH (Parte 4) Los monocitos infectados liberan mediadores vasoactivos, produciendo un aumento en la permeabilidad vascular y manifestaciones hemorrágicas que caracterizan el DH y el síndrome de choque del dengue

Factores de riesgo viral para la patogénesis del DH Cepa del virus (genotipo) Potencial epidémico: nivel de viremia, capacidad de infección Serotipo del virus El riesgo de DH es máximo para DEN-2, seguido de DEN-3, DEN-4 y DEN-1

Manifestaciones Clínicas 16

El diagnóstico debe ser considerado en cualquier paciente con fiebre que se ha desarrollado dentro de 14 días, incluso después de un breve viaje a los trópicos o subtrópicos, como las regiones donde el dengue no ha sido considerada tradicionalmente una enfermedad endémica.

Organización Mundial de la Salud Clasificación: Dengue. Dengue Severo: Pérdida de plasma que resulta en estado de shock. Acumulación de líquido seroso suficiente para causar dificultad respiratoria. Hemorragia grave. Falla grave de órganos. Dengue: Guidelines for treatment, prevention and control. Geneva: World Health Organization, 2009.

Manifestaciones Clínicas del dengue Fase Febril Fase Crítica Fase de Recuperación 17

Fase Febril (3 – 7 días) Fiebre (≥ 38,5 ° C). Cefalea. Vómitos. Mialgias y artralgias. Erupción macular transitoria. Manifestaciones hemorrágicas leves.

Fase Febril (3 – 7 días) Hepatomegalia. Trombocitopenia moderada. Leucopenia leve Transaminasas hepáticas moderadamente elevadas. Recuperación sin complicaciones.

Fase Crítica Síndrome de fuga vascular: Hemoconcentración, hipoproteinemia, derrame pleural y ascitis. Estrechamiento de la presión del pulso. Síndrome de choque. (días 4-7 transición) Signos de advertencia : vómitos persistentes, dolor abdominal cada vez más grave, hepatomegalia dolorosa, un nivel de hematocrito alto o creciente, un rápido descenso en el recuento de plaquetas, derrames serosos, hemorragias de las mucosas, letargo e inquietud.

Fase Crítica Síntomas hemorrágicos: más comunes en este periodo. Niños: la hemorragia clínicamente significativa ocurre sólo en raras ocasiones, por lo general en asociación con shock profundo y prolongado. Adultos: Sangrado de piel importante, hemorragias de las mucosas (gastrointestinal o vaginal). Trombocitopenia de moderada a severa es común, con el nadir de los recuentos de plaquetas por debajo 20 × 109. seguida de una rápida mejora durante la fase de recuperación.  Tiempo tromboplastina parcial activado prolongado. Fibrinógeno bajo. Manifestaciones graves: Falla hepática, Miocarditis y Encefalopatía.

Manifestaciones Hemorrágicas Figure 3. Hemorrhagic Manifestations of Dengue Infection. Panel A shows a typical petechial rash in an infant with dengue. Panel B shows minor bleeding around injection sites, a very common feature in dengue. Panel C shows a hematoma in a patient with severe dengue. Coagulation disorders and the combination of increased vascular fragility, platelet dysfunction, and thrombocytopenia are believed to explain the hemorrhagic manifestations in dengue. Panel D shows characteristic diffuse macular rash that appears after recovery from the acute illness in an adult patient with dengue. The rash may appear between 3 and 6 days after the onset of fever. “Islands of white” of normal skin are surrounded by an erythematous rash. Occasionally, a more severe leukocytoclastic type of reaction is observed. Simmons CP et al. N Engl J Med 2012; 366:1423-1432.

Fase de recuperación La permeabilidad vascular alterada es de corta duración, volviendo espontáneamente a un nivel normal después de aproximadamente 48 a 72 horas, y es concurrente con rápida mejora en los síntomas del paciente. Una segunda erupción pueden aparecer durante la fase de recuperación, que van desde una erupción maculopapular leve a una lesión grave. Los adultos pueden tener un profundo cansancio durante varias semanas después de la recuperación.

Fase de recuperación La comezón sugiere vasculitis leucocitoclástica que se resuelve con descamación en un periodo de 1 a 2 semanas.

Fase de recuperación Los adultos pueden tener un profundo cansancio durante varias semanas después de la recuperación.

Manifestaciones hemorrágicas del dengue Hemorragias cutáneas: petequias, púrpura, equimosis Sangrado gingival Sangrado nasal Sangrado gastrointestinal: hematemesis, melena, hematoquecia Hematuria Aumento del flujo menstrual 20

Dengue Hemorrágico 4 criterios necesarios (OMS): Fiebre o historia reciente de fiebre aguda Manifestaciones hemorrágicas Bajo recuento de plaquetas (100.000/mm3 o menos) Evidencia objetiva de aumento en la permeabilidad capilar: derrames pleurales u otras efusiones 21

Síndrome de Choque del Dengue 4 criterios para dengue hemorrágico Evidencia de insuficiencia circulatoria manifestada indirectamente por todos los síntomas siguientes: Aceleración y debilitamiento del pulso Estrechamiento de la tensión diferencial (£ 20 mm Hg) o hipotensión para la edad Piel fría y húmeda, y estado mental alterado El choque franco es evidencia directa de insuficiencia circulatoria 22

Señales de peligro en el dengue hemorrágico Dolor abdominal - intenso y mantenido Vómitos persistentes Cambio abrupto de fiebre a hipotermia, con sudoración y postración Agitación o somnolencia Martínez Torres E. Salud Pública Mex 37 (supl):29-44, 1995. 24

Señales de alerta para el choque del dengue Señales de alarma: Dolor abdominal intenso y mantenido Vómitos persistentes Cambio abrupto de fiebre a hipotermia Cambio en el nivel de conciencia (agitación o somnolencia) Cuatro criterios para el DH: Fiebre Manifestaciones hemorrágicas Excesiva permeabilidad capilar  100.000/mm3 plaquetas Señales iniciales de alerta: Desaparición de la fiebre Disminución del número de plaquetas Aumento de hematócrito Cuándo los pacientes desarrollan SCD: 3 a 6 días después de la aparición de los síntomas

Diagnóstico

Consideraciones epidemiológicas Estación del año Historial de viajes

Diagnóstico diferencial del dengue Influenza Sarampión Rubéola Malaria Fiebre tifoidea Leptospirosis Meningococcemia Infecciones por Rickettsia Sepsis bacteriana Otras fiebres hemorrágicas virales

Evaluación clínica Presión sanguínea Evidencia de sangrado en la piel o en otros sitios Estado de hidratación Evidencia de un incremento en la permeabilidad vascular -- efusiones pleurales, ascitis Prueba de torniquete

Petequias

Prueba de torniquete positiva

Pruebas de laboratorio para dengue Pruebas de laboratorio clínico Biometría Hemática completa Albúmina Sérica Pruebas de función hepática EGO

Opciones de Diagnóstico Figure 4. Laboratory Diagnostic Options in a Patient with Suspected Dengue Infection. Detection of viral nucleic acid, nonstructural protein 1 (NS1), or IgM seroconversion is a confirmatory finding in patients in whom dengue is a possible diagnosis. Day 0 is the first day when the patient noted any symptom during this illness. ELISA denotes enzyme-linked immunosorbent assay, and RT-PCR reverse-transcriptase polymerase chain reaction. Simmons CP et al. N Engl J Med 2012;366:1423-1432.

Aislamiento del virus para determinar el serotipo del virus infectante Prueba IgM ELISA para el diagnóstico serológico

Aislamiento del virus: Cultivo de células

Aislamiento del virus: Inoculación del mosquito

Aislamiento del virus : Prueba de anticuerpos fluorescentes

Placa ELISA

Temperatura, positividad del virus e IgM anti-dengue, por día de fiebre 20 40 60 80 100 300 150 75 225 39.5 39.0 38.5 IgM contra dengue (unidades EIA) Temperatura (grados Celsius) Positividad (%) para virus 38.0 37.5 37.0 -4 -3 -2 -1 1 2 3 4 5 6 Día de defervesencia IgM anti-dengue Temperatura media máxima Virus Adaptado de la Figura 1 en Vaughn et al., J Infect Dis, 1997; 176:322-30.

Tratamiento

Tratamiento Tratamiento en el hogar Hospitalización Sin complicaciones. Toleran la vía oral. Hospitalización Signos de sangrado. Signos de peligro

Tratamiento Signos de advertencia: Vómitos persistentes. Dolor abdominal progresivo. Hepatomegalia dolorosa. Hematocrito alto o creciente. Rápido descenso de plaquetas. Derrames serosos. Hemorragias de las mucosas. Letargo e inquietud.

Seguimiento del paciente Pacientes tratados en el hogar Instrucciones con respecto a las señales de peligro Pacientes con manifestaciones de sangrado Biometría Hemática diariamente hasta que la temperatura sea normal durante 1 a 2 días Todos los pacientes Si la muestra de sangre se tomó en los primeros 5 días después del comienzo de síntomas, se necesita una muestra a los días 6 y 30 en la etapa convaleciente. Todos los pacientes hospitalizados requieren muestras en el momento de ser admitidos y en el momento del alta o la muerte

Tratamiento de la fiebre de dengue Líquidos Reposo Antipiréticos (evitar la aspirina y los fármacos anti-inflamatorios no esteroidales) Vigilar la presión sanguínea, hematócrito, conteo de plaquetas, nivel de conciencia

Barreras contra mosquitos Sólo son necesarias hasta que baje la fiebre, para evitar que los mosquitos Aedes aegypti piquen a los pacientes y adquieran el virus Mantener al paciente en una habitación con tela metálica o bajo un mosquitero

Tratamiento de la fiebre de dengue Continuar la vigilancia después de la defervescencia En caso de dudas, suministrar LIQUIDOS por vía intravenosa, guiándose por las series de hematócritos, la presión sanguínea y el volumen de orina excretada

Tratamiento de la fiebre de dengue Evitar procedimientos invasivos cuando sea posible No se sabe la eficacia del uso de esteroides, inmunoglobulina intravenosa o transfusiones de plaquetas para reducir la duración o disminuir la severidad de la trombocitopenia Los pacientes en estado de choque necesitan tratamiento en una unidad de terapia intensiva

Indicaciones para el alta del hospital Ausencia de fiebre durante 24 horas (sin terapia antifebril) y retorno del apetito Mejora visible del cuadro clínico Hematócrito estable 3 días después de la recuperación del choque Plaquetas ³ 50.000/mm3 Sin trastornos respiratorios como consecuencia de efusiones pleurales/ascitis Organización Panamericana de la Salud: Dengue y Dengue Hemorrágico en las Américas: Guías para su Prevención y Control. PAHO: Washington, D.C., 1994: 76.

¿Una vacuna contra el dengue? No existe una vacuna certificada por el momento Una vacuna efectiva deberá ser tetravalente En la actualidad se están efectuando pruebas en el campo de una vacuna tetravalente atenuada No se dispondrá de una vacuna efectiva, segura y económica en el futuro inmediato

Prevención

Las primeras campañas de erradicación tuvieron éxito Programas centralizados, de estructura vertical con una organización de tipo militar, estricta supervisión, alto nivel de disciplina

Reinfestación por Aedes aegypti

La erradicación hemisférica del Aedes aegypti ya no es una meta realista El problema es mayor que durante la campaña anterior Recursos insuficientes Resistencia a los programas verticales de control de la enfermedad y al uso de insecticidas Carencia de insecticidas efectivos Baja prioridad, falta de sostenibilidad a largo plazo

Lecciones para los futuros programas de prevención del dengue Los esfuerzos se deben concentrar en un control ambiental sostenible en lugar de la erradicación Los programas de control se deben basar y estar integrados en la comunidad. No pueden depender exclusivamente de los insecticidas ni requerir grandes presupuestos Es necesario promover al dengue como una prioridad entre los funcionarios de la salud y el público en general

Participación comunitaria Primero se debe educar al público con respecto a los conceptos básicos del dengue, como por ejemplo: Dónde pone sus huevos el mosquito El vínculo entre las larvas y los mosquitos adultos Información general con respecto a la transmisión del dengue, sus síntomas y tratamiento

Pautas: Presencia de mosquitos adultos Idea a promover: Una persona ve un mosquito adulto Se pregunta, “¿De dónde vino?” Inmediatamente busca los hábitats larvales Elimina o controla todos los hábitats potenciales encontrados

Pautas: Precipitación Vincular la precipitación con la creación de hábitats larvales Este vínculo mental puede recordar a las personas a buscar y eliminar los hábitats larvales después de las lluvias Persona elimina los hábitats larvales y tal vez otros también, influenciado por la precipitación

El desafío La participación comunitaria real es la clave Lograr una participación activa de la comunidad Solicitar sugerencias desde las etapas iniciales de planificación del programa Fomentar la responsabilidad comunitaria No es probable que sean eficaces los programas que enfatizan informarle a las comunidades lo que deben hacer, sin hacerlos participar ni tener en cuenta sus opiniones La participación comunitaria real es la clave

Control del vector: Control químico Se pueden usar larvicidas para matar las etapas acuáticas inmaduras La fumigación de volumen ultrabajo no es eficaz contra los mosquitos adultos Los mosquitos pueden desarrollar resistencia a rocíos comerciales en aerosol 13

Control del vector: Control genético Mosquitos modificados genéticamente para esterilizar poblaciones de hembras. 13

Control del vector: Control biológico Mosquitos infectados con wolbachia (bacteria intracelular obligada), son resistentes a la infección por el virus. 13

Control ambiental Eliminación de los hábitats larvarios El método que más probablemente sea eficaz a largo plazo