Epidemiología del dengue Parte 1

Presentación del tema: "Epidemiología del dengue Parte 1"— Transcripción de la presentación:

1 Epidemiología del dengue Parte 1
SCOTT B HALSTEAD, MD Traducción al Español Dr. Nicolás Padilla Raygoza, Departamento de Enfermería y Obstetricia, División Ciencias de la Salud e Ingenierías, Coordinador de Apoyo a la Investigación y Posgrado, Campus Celaya Salvatierra, Universidad de Guanajuato, México Director, Investigación Iniciativa de vacuna pediátrica contra dengue

2 Transmisión Aedes aegypti se reproduce en agua limpia dentro y alrededor de las casas. Pica durante el día. La transmisión de humano a humano requiere que el mosquito hembra pique a un humano virémico y luego lo haga a un humano susceptible en un intervalo de 10 a 12 días. Los mosquitos vectores del virus del dengue son Aedes aegypti y Aedes albopictus, los responsables, antiguos de transmisión eficaz en las zonas urbanas y es el principal vector en todo el mundo tropical; el último transmite de manera ineficiente en las zonas rurales de los trópicos. Ambos pican durante el día.

3 Cuatro virus Inmunidad permanente después de la infección para cada uno de los tipos. Segunda, tercera y hasta cuarta infecciones son posibles. Niños – primera infección es leve, principalmente inaparente. Adultos - primera infección puede producir Fiebre de Dengue (FD), algunos virus más evidentes que otros. Los cuatro virus del dengue, miembros del género Flavivirus, evolucionaron de un ancestro común en los primates subhumanos y por separado, fueron introducidos en el ciclo de transmisión urbana.

4 Infección primaria Datos clínicos
En niños – DEN 1 y 3 – enfermedad leve DEN 2 y 4 – no enfermedad En adultos DEN 1 y 3 – Enfermedad/infección ~1; g.i. hemorragias pueden acompañar a enfermedad de ulcera péptica. DEN 2 y 4 - leve - moderada Durante la primera infección, hay marcadas diferencias en la patogenicidad de los virus del dengue que se observan con la enfermedad, siendo más severa en adultos que en niños.

5 Fiebre Dengue Periodo de Incubación = 5 días Fiebre = 5 días
Leucopenia Trombocitopenia moderada En 1929, voluntarios del ejército de EUA en las Filipinas fueron infectados serialmente por picaduras de Aedes aegypti infectados con denguer-1 y luego estudiados cuidadosamente, en forma clínica. Vea Halstead SB Am J Trop Med Hyg 23: , 1974. Simmons et al Phil J Sci 44:1-252, 1931

6 Dengue-1 Rash maculopapular. Día 5 después del ataque de la fiebre.
Al comenzar a desaparecer la Fiebre Dengue, desarrollan un rash maculopapaular semejante al del sarampión.

7 Espectro de la enfermedad Leve Severo FD FH + Trombocitopenia Trombocitopenia Permeabilidad Permeabilidad vascular vascular inaparente1? evidente 1. Wills BA et al J Infect Dis 190: , 2004 Las infecciones con virus del dengue resultan en un espectro clínico desde signos de leves a graves (síndrome de la permeabilidad vascular). Los principales determinantes de los resultados clínicos son la edad y el estado inmunológico.

8 Fiebre de Dengue Hemorrágico/ Síndrome de Choque de Dengue (FH/SCD) Vasculopatía por el dengue
El término de fiebre hemorrágica del dengue se deriva de brotes en las Filipinas, creyendo que era la fiebre hemorrágica de Corea (síndrome renal hemolítico). Hemorragias gastrointestinales fueron comunes en los brotes iniciales, porque se requería terapia rápida de reposición de líquidos no se había reconocido. Con el tiempo, la incidencia y la gravedad de la hemorragia ha disminuido. El déficit fisiopatológico central es la permeabilidad vascular.

9 FH/SCD se presenta principalmente en niños, especialmente en los bien nutridos. La permeabilidad vascular es un importante fenómeno fisiopatológico y signos hemorrágicos pueden estar ausentes (ver petequias en la mitad de la frente)

10 SCD Grado IV

11 SCD Grado III El síndrome de choque por dengue clásico (incorrectamente etiquetado como grado II) formado por la presión del pulso estrecha en el momento de elevación máxima de hematocrito (hipovolemia) trombocitopenia, derrame pleural después de iniciar la reposición de líquidos. Note el curso corto de tiempo, la reversión completa de fuga vascular en cuestión de horas. Existe un grave peligro en la sobrehidratación.

12 ¿Por qué el dengue es problema tan grande hoy en día?
Crecimiento global de población Migración rural a urbes Crecimiento de ciudades Deterioro de ciudades Viajes en jet Servicios de salud pobremente organizados/sin recursos Falta de profesionales de control de vectores El dengue es una quintaesencia del siglo XX-XXI de enfermedades emergentes. Para 1960, el Aedes aegypti había sido erradicado en gran parte de los trópicos americanos, pero después de abandonar los programas de control del vector, el mosquito regresó rápidamente. Las infecciones virales se han acelerado por las fuerzas demográficas descritas en la diapositiva.

13 Diseminación global de dengue
Se estima que en los últimos años, 10 millones de casos de dengue clásico y casos de dengue hemorrágico/SCD ocurren anualmente. La tasa de letalidad en algunos países alcanza el 5%. millones de infecciones/año Países con dengue activo Aedes aegypti

14 ¿ Por qué dos síndromes, benigno y severo?
Observados en dos formas inmunológicas Infecciones primarias en infantes. 2. Infecciones secundarias en niños y adultos. Prácticamente todos los casos con DH / SCD se observan en dos escenarios epidemiológicos, en las personas que tienen anticuerpos circulantes contra dengue adquiridos pasivamente (niños menores de un año) y de infecciones previas. A pesar de numerosos informes, la epidemia de DH / SCD no se ha asociado con una epidemia de dengue virgen en ese lugar (Barnes & L. Rosen AJTMH). La mayoría de casos con DH / SCD asociado con las infecciones primarias se producen en áreas en donde dos o más virus del dengue son endémicos o que han sido secuencialmente epidémicos. Debido a la permeabilidad vascular del dengue es difícil de detectar, las controversias provienen en gran medida de la evaluación de caos con incertidumbre en el diagnóstico. Because dengue vascular permeability is difficult to detect, controversies largely stem from inaccurate case ascertainment.

15 Dos infecciones Los datos epidemiológicos
FHD documentada en niños (>1 año) quienes tienen anticuerpos circulantes de infección adquirida de dengue. Cuatro estudios cohorte, prospectivos y seis estudios poblacionales prospectivos. En la mayoría de estudios, FHD comprende el 2-5% de infecciones secundarias. Existe una amplia evidencia que apoya el papel de los anticuerpos como factores de riesgo para el DH / SCD. Estos datos han sido obtenidos a partir de rigurosos estudios prospectivos cohorte y prospectivos poblacionales en poblaciones definidas.

16 FHD en niños: estudios cohorte prospectivos
En 3 de 4 estudios cohorte, la incidencia de enfermedad reconocida como severa, varió entre 3.5 y 6% de infecciones secundarias de dengue. Estos estudios se realizaron en un periodo de 30 años en poblaciones diferentes y con diferentes virus circulando.

17 FHD en niños: estudios poblaciones prospectivos
El estudio Halstead se llevó a cabo en , el de Russel et al en la isla de Samui Kah en el Golfo de Siam, Sangkawibha es una prueba de neutralización, para el seguimiento de cohortes que viven en Rayong, Tailandia en 1980.

18 FHD en niños: estudios poblacionales prospectivos
Guzman et al, 1990 describe un estudio restrospectivo elegido para estudiar la epidemia cubana de dengue 2 en 1981; Thein et al describen casos de FHD/SCD en una área selecta de Yangon, Myanmar y Guzman et al, 2000 en un estudio de la epidemia de denhue 2 en 1997 en Santiago de Cuba.

19 Infecciones secuenciales de dengue
Dos infecciones pueden ocurrir en doce posibles combinaciones Infecciones secuenciales con los cuatro virus del dengue pueden ocurris con 12 posibles combinaciones.

20 Secuencias de segunda infección establecida dando lugar a FHD
2 – 1 Tailandia; Indonesia 3 – 1 Tailandia 1 – 2 Cuba, 1981; Cuba 1997; Tailandia 3 – 2 Tailandia 4 – 2 Tailandia 1 – 3 Cuba, 2001; Tailandia; Indonesia 2 – 3 Tailandia, FD en Cuba 1 – 4 Tailandia 2 – 4 Indonesia 3 – 4 Tailandia Las más frecuentes causas observadas de FHD/SCD son las infecciones con la combinación DENV1 luego DENV 2 (genotipos asiáticos) y DENV1 luego DENV 3.

21 Sin datos 4 – 1 4 – 3 KALAYANROOJ S et al AJTMH 2008 in press.
Sólo estas dos secuencias no han sido documentadas como causas de enfermedad severa acompañante de la infección secundaria de dengue. KALAYANROOJ S et al AJTMH 2008 in press.

22 Terceras infecciones: resultan en FHD
1 – 3 – 2 Tailandia MAMMAN MP comunicación personal No FHD En Cuba, infecciones secuenciales con dengue tipos 1,2 y 3 ocurrieron en , 1981 y , respectivamente. Casos severos acompañados de una infección tercera del dengue no fueron detectados. 1 – 2 – 3 Cuba, 2001. GUZMAN MG comunicación personal

23 Virus del dengue, Ocurrencia estacional de casos confirmados del dengue y serotipos del dengue en el Instituto para Salud Infantil Queen Sirikit de Distribución de casos confirmados de DH hospitalizados, por intervalos de 2 meses a partir de 1973 hasta el No ha habido tendencia general hacia arriba con mayor brotes en que ocurren en 2 a 5 años de intervalo. Las tasas de hospitalización pico se producen durante la temporada de lluvias del mes julio a agosto. Gráficos de color muestran aislamientos de virus diferentes del denguesiendo menoires los 3 y 4 en comparación con den 1 y 2. Año

24 Lags a la cual la correlación entre Bangkok y otras provincias está maximizada
p<1e-8 ~148 km/mes (months) Un modelo matemático de hospitalizaciones reportadas por FHD en todo Tailandia ofrece evidencia que diferentes virus salen de Bangkok en “olas viajeras” moviendose a 148 km por mes (Cummings DT et al. Nature 427: 344-7, 2004) Distancia

25 FHD en el Hospital Infantil de Bangkok
1O INFECT. 2O INFECT. Ditribución del promedio de edad de niños hospitalizados con dengue hemorrágico en Bangkok durante la década de 1970, 80 y 90. Dos características destacan: 1) distribución bimodal, con un modo entre los lactantes; 2) la edad modal de hospitalización constantemente se mueve hacia arriba (5 a 9 años). Dengue hemorrágico en niños acompaña a las infecciones primarias, mientras que el dengue hemorrágico en niños de 1 año y mayores, acompaña a las infecciones secundarias por dengue.

26 La endemicidad de las cuatro infecciones de dengue en Bangkok durante la década de 1960 dio lugar a esta prevalencia específica por edad, de anticuerpos contra dengue en una muestra grande seleccionados al azar. Aunque las tasas de infección varían notablemente en diferentes años (medido en el 42% en 1962) la tasa anual promedio de infección por dengue de un 15% produce esta curva de prevalencia.

27 Fischer and Halstead Yale J Biol Med 42:329-349,1970
La distribución por edades de casos de dengue hemorrágico (Bangkok) está especialmente relacionada con infecciones secundarias de dengue. La línea de puntos de arriba es la distribución por edades pronosticado de casos durante una segunda infección por dengue asumiendo que todas las edades tienen un riesgo intrínseco igual a DH. Fischer and Halstead Yale J Biol Med 42: ,1970

28 Fischer and Halstead Yale J Biol Med 42:329-349,1970
Distribución predicha de edad de triple infección secuencial de dengue no es similar a la distribución por edad de los casos de FHD hospitalizados. Fischer and Halstead Yale J Biol Med 42: ,1970

29 Fischer and Halstead Yale J Biol Med 42:329-349,1970
Sin embargo, cuando el incremento del riesgo intrínseco de dengue hemorrágico en niños menores es considerado, la infección secundaria de dengue predijo la distribución por edad (línea punteada) se ajusta a lo observado (línea continua). Fischer and Halstead Yale J Biol Med 42: ,1970

30 FHD en el Hospital Infantil de Bangkok
La atención se dirige al cambio en la edad modal de la hospitalización de 5 años en la década de 1970, 6 en la década de 1980 y 8 en la década de Un número creciente de casos de dengue hemorrágico adultos también se han observado durante este período de tiempo.

31 EFFECT OF AVERAGE FORCE OF INFECTION (Ro) ON
AGE SPECIFIC SECONDARY INFECTION INCIDENCE Ro = 30% Ro = 20% Ro = 10% Este cambio en la edad de aparición de infecciones secundarias por dengue en cuatro virus del dengue circulantes están directamente relacionados con la virulencia de la infección (tasa de infección). Las bajas tasas de infección anual retardan la probabilidad de sufrir infecciones secundarias de dengue en comparación con las tasas de infección más altas.

32 Fiebre hemorrágica del dengue/síndrome de choque de dengue han ocurrido en algunas (no en todas) epidemias de dengue desde 1950, ¿Por qué?

33 FHD no ocurre si anticuerpos de la infección primaria neutralizan el segundo virus infectante.
Un mecanismo de control importante durante las segundas infecciones de dengue es el grado de neutralización del virus infectante en segunda ocasión, por anticuerpos desarrollados duramte la infección primaria.

34 Estudio Bangkok Kliks et al AJTMH 40:444, 1989.
40 niños escolares de Bangkok tuvieron infecciones DEN2 secundarias documentadas (muestra de sangre obtenida antes de la infección mostrada anticuerpos anti-dengue). 7 fueron hospitalizados; 33 silentes. Suero probado pre-infección sin diluir para neutralización o acrecentamiento en cultivos de monocitos. Este fenómeno fue demostrado por primera vez en un estudio de niños en edad escolar de Bangkok, 40 de los cuales tuvieron una infección secundaria de dengue, probablemente con virus dengue 2. Siete niños fueron hospitalizados durante esta infección, 33 fueron infecciones secundarias silenciosas. Muestras de suero pre-infección secundaria habían sido recogidos de todos los niños. Estos fueron probados para mejorar la capacidad de neutralizar o infecciones por dengue en cultivos de monocitos de donantes humanos susceptibles al dengue.

35 ADE y FHD bloquedas por anticuerpos neutralizantes
Veintinueve de los 33 sueros de niños que sufrieron una infección por dengue en silencio.neutralizaron dengue 2 en cultivos de monocitos humanos; 6 de 7 sueros de niños que sufren una enfermedad manifiesta, fallaron para neutralizar o fomentaron el virus del dengue 2. Los niños con altos niveles de anticuerpos neutralizantes heterotípicos estuvieron protegidos de la enfermedad grave que acompaña a las infecciones secundarias por dengue. Anticuerpos heterotípicos proporcionar parcial, no completa, protección.

36 Estructura antigénica del virus: Estudio Iquitos
Cohorte de escolares seguidos de 1990 hasta la actualidad. DEN 1 transmitido entre DEN 2 transmitida desde 1995. Prevalencia de anticuerpos neutralizantes medida en cohortes en 1993, 1994 y 1995. En 1995, la tasa estimada de infección secundaria de DEN 2 fue del 60.5% Un segundo ejemplo del rol protector de los anticuerpos neutralizantes hetertípicos de dengue fue observado en 1995, cuando dengue 2 (genotipo americano) fue introducido en Iquitos, Peru, una ciudad de 300,000 en el Río Amazonas. Previamente, dengue 1 había sido endémico. Infecciones seriales de dengue 1 en Cuba en 1981había resultado en un gran brote de FHD/SCD. En Iquitos, 60.5% de la población fueron infectados con la secuencia dengue 1 luego dengue 2.

37 No FHD con infecciones secundarias DEN 2 (genotipo americano)
Población total, años= 81,479. Total de infecciones secundarias por virus DEN 2 = 49,266. Estimación de hospitalizaciones por FHD = Estimación de muertes = FHD casos observados = 0 Watts DM et al Lancet 354:1431-4, 1999 Esto resultó en un estimado de 49,000 infecciones secundarias de dengue 2 en Basados en datos de otros países con dengue endémico, este número de infecciones secundarias por dengue 2 podrían haber producido más de 10,000 casos de FHD y quizá 200 muertes. Sin embargo, no se observaron casos severos de dengue.

38 Neutralización de genotipo americano virus dengue 2 por suero inmune humano 34 dengue 1
Se ha descubierto que anticuerpos anti-dengue1 fueron capaces de nuetralizar virtualmente a todos los genotipos americanos de dengue 2 a alta titulación. Titulaciones medias geométricas observadas en suero 34 dengue 1 cuando probados con genotipo americano de virus dengue 2 fue 1:262 comparado con 1:875 versus virus dengue 1 homólogos. Sin embargo, dos cepas de genotipo asiático de dengue 2 (uno aislado en América y el otro en Asia) fueron pobremente neutralizados por anticuerpod anti-dengue 1.

39 Transversal: suero inmune a 17 dengue 2 no neutraliza a virus dengue 1
Sin embargo, aunque el virus del dengue 2 parece poseer un epítope que reacciona con los anticuerpos anti-virus dengue 1, la infección en humanos con el genotipo americano del virus dengue 2 no genera aumento de anticuerpos contra dengue 1 (mostrado aquí con aislamientos americanos y asiáticos).

40 Virus dengue 2 americano son neutralizado in vitro por anticuerpos humanos para dengue 1
Pero… Anticuerpos del dengue 1 no previenen pero aminoran las infecciones dengue 2 Las observaciones epidemiológicas de Iquitos en 1995 se explican por los resultados de laboratorio, resumidos en esta diapositiva. Otros trabajadores hipotetizaron que el genotipo del dengue 2 americano es la replicación defectuosa, produciendo infecciones con titulaciones bajas en mosquitos y en humanos. Sin embargo, este virus ha estado circulando en América por cientos de años y llegó al Perú antes de lo que lo hizo el virus asiático del dengue 2 con replicación más competente (Rico-Hesse R. Microevolution and virulence of dengue viruses. Adv Virus Res 59: , 2003) Go to the Part II of this lecture