METABOLISMO DE NUCLEOTIDOS BIOSINTEISIS NUCLEOTIDOS PURICOS NUCLEOTIDOS PIRIMIDINICOS DEGRADACION

QUE SON LOS NUCLEOTIDOS Y CUAL ES SU IMPORTANCIA?? MOLECULAS NITROGENADAS COMPLEJAS. CRECIMIENTO CELULAR DIFERENCIACION CELULAR UNIDAD ESTRUCTURAL DE LOS ACIDOS NUCLEICOS FUNCIONES COMO DADORES DE ENERGIA REGULAN VIAS METABOLICAS ACTUAN COMO SEGUNDOS MENSAJEROS

NUCLEOTIDOS BASE NITROGENADA AZUCAR PENTOSA GRUPO FOSFATO

BASES PURICAS Guanina Adenina

BASES PIRIMIDINICAS RNA Uracilo Citosina DNA RNA Timina DNA

AZUCAR PENTOSA RIBOSA DESOXIRRIBOSA

NUCLEOSIDOS NUCLEOTIDOS AMP Adenosina Guanosina GMP

NUCLEOSIDOS NUCLEOTIDOS CMP Citidina Uridina UMP

Procedencia de los átomos del anillo de PURINA GLICINA Anillo de Purina CO2 ASPARTATO GLUTAMINA FORMIATO

BIOSINTESIS DE NOVO NUCLEOTIDOS DE PURINA ATP OH H Ribosa-5-fosfato pirofosfoquinasa 5-Fosfo-a-D-Ribosil-1-pirofosfato ( PRPP ) a-D-Ribosa-5-fosfato AMP

Formación de 5-Fosfo-b-ribosilamina Glutamina Glutamato Mg+ NH2 Amido fosforribosil transferasa 5-Fosfo-b-D-ribosilamina (PRA) PPi 5-Fosfo-a-D-Ribosil-1-pirofosfato ( PRPP ) H2O

Formación de IMP a partir de Fosforibosilamina El IMP es el primer nucleótido que se forma en la vía de biosíntesis de novo de las purinas. A partir de PRA se va sintetizando el anillo de IMP sobre el nitrógeno que proviene de Glutamina. Desde PRA hasta IMP se gastan 4 ATP. Interviene los aminoácidos Glicina, Glutamina (-NH2) y Aspartato (-NH2) y se libera Glutamato y Fumarato Derivados del FH4 proveen grupos de 1 átomo de carbono. Se incorpora un carbono proveniente de CO2

IMP GMP AMP Adenilosuccinato sintetasa IMP-Deshidrogenasa Ac. Xantílico (XMP) Ac.Adenilsuccínico GMP-Sintetasa Adenilosuccinato liasa GMP AMP

RESUMEN DE LA VIA DE BIFURCACION El IMP se transforma en AMP por adición de un grupo amino en posición C=6 El grupo amino de AMP proviene de Aspartato. Los carbonos de Aspartato se liberan como fumarato El IMP se transforma en GMP por adición de un grupo amino en posición C=2 El grupo amino de GMP proviene de Glutamina La glutamina cede el grupo amino liberándose glutamato.

RESUMEN DE LA BIOSINTESIS DE NUCLEOTIDOS PURICOS SUSTRATO: a-D-ribosa-5-fosfato (V.PP) AMINOACIDOS: Glutamina, Glicina, Aspartato Productos secundarios: Fumarato y Glutamato Derivados de FH4: N10formil FH4 Dadores de Energía: ATP y GTP Ingresa una molécula de CO2 y se produce una de NADH

REGULACION DE LA BIOSINTESIS DE Nucleótidos Púricos a-D-ribosa-5-fosfato IMP GMP AMP IMP Ribosa-5-fosfato pirofosfoquinasa Adenilosuccinato sintetasa AMP IMP Des hidrogenasa GMP PRPP GMP AMP IMP Amido fosforribosil transferasa XMP Ac.Adenilsuccínico GMP AMP 5-Fosfo-b-D-ribosilamina (PRA) GDP ADP + GTP ATP

Las bases púricas libres se recuperan Hipoxantina + PRPP IMP + PPi VIAS DE RECUPERACION Las bases púricas libres se recuperan Hipoxantina + PRPP IMP + PPi Guanina + PRPP GMP + PPI Adenina + PRPP AMP + PPi Hipoxantian-guanina fosforribosil transferasa (HGPRT) Adenosina fosforribosil transferasa (APRT)

DEGRADACION DE PURINAS- FORMACION DE ACIDO URICO Hipoxantina AMP Xantina Oxidasa H2O + O2 H2O2 H2O Pi desaminasa Nucleotidasa Guanina Adenosina H2O NH3 Xantina desaminasa H2O + O2 H2O2 Xantina Oxidasa Guanosina H2O Ribosa GMP Hipoxantina Acido Urico

Resumen de la degradación de bases púricas Los mononucleótidos (AMP y GMP) deben perder el grupo fosfato, la ribosa y el grupo amino para formar Hipoxantina y Xantina respectivamente. El producto final de la degradación es el ACIDO URICO El ácido úrico es poco soluble y cuando aumenta su producción precipita (riñón, articulaciones) El depósito de ácido úrico produce la GOTA La dieta en estos casos debe ser pobre en: proteínas, vísceras, mollejas, espinaca, bajo consumo de alcohol, café, etc. El fármaco Alopurinol inhibe la enzima Xantina oxidasa disminuyendo la producción de ácido úrico

BIOSINTESIS DE NUCLEOTIDOS PIRIMIDINICOS Primero se sintetiza el anillo de pirimidina. Requiere de Carbamil fosfato Utiliza dos aminoácidos: Glutamina y Aspartato Se sintetiza UTP y CTP Actúa una proteína trifuncional: CAD

PROCEDENCIA DE LOS ATOMOS DEL ANILLO PIRIMIDINICO Citosina ASPARTATO CARBAMIL-P

BIOSINTESIS DE CARBAMILFOSFATO + HCO3 ATP Glutamina Carbamoil fosfato sintetasa II ADP O H2N-C-O-P + Glutamato Carbamil fosfato

BIOSINTESIS DE OROTATO . Dihidroorotato Deshidrogenas Carbamil fosfato Dihidroorotasa Orotato Aspartato L-Dihidro orotato N-Carbamil Aspartato ATCasa

UMP PRPP Orotato Fosforribosil transferasa Ribosa-P CTP Orotilidato (OMP) OMP Descarboxilasa Citidilatosintetasa Glutamina UTP Quinasa Quinasa UMP Uridilato (UMP)

REGULACION DE LA ATCasa Velocidad de reacción Aspartato (mM)

Recuperación de Pirimidinas Uridina + ATP UMP + ADP Citidina + ATP CMP + ADP Timidina + ATP TMP + ADP

Degradación de Bases Pirimidinicas Citidina Dihidrouracilo Uridina Citosina Ribosa-1-P Desoxiuridina Acido b-ureidopropionico Uracilo Desoxiribosa-1-P b-Alanina + NH3 + CO2 Dihidrouracilo

Degradación de Bases Pirimidínicas Se forman compuestos muy solubles que pueden ser eliminados fácilmente. Los productos de degradación son: CO2, NH4+, b-alanina y b-aminoisobutirato. El b-aminoisobutirato puede degradarse a Succinil-CoA que puede ingresar al Ciclo de Krebs.

Biosintesis de desoxirribonucleotidos Base OH H Tiorredoxina (SH2) NADP+ Ribonucleótido reductasa Tiorredoxina reductasa NADPH Tiorredoxina (S-S) + H+

BIOSINTESIS DE TMP CH3 Timidilato sintasa

Fluoruracilo:FdUMP- Inh. Timidilato sintasa- Quimioterápico. USO DE FARMACOS CAPACES DE INHIBIR ENZIMAS IMPLICADAS EN EL METABOLISMO DE NUCLEOTIDOS ALOPURINOL: Inhibe la Xantina oxidasa (Inh. Suicida)- Tratamiento de la Gota Azaserina: Inh. Glutamina aminotransferasa (Inh. Suicida)- Anticancerígeno Fluoruracilo:FdUMP- Inh. Timidilato sintasa- Quimioterápico. Metotrexato y Aminopterina: Dihidrofolato reductasa. Quimioterápico.