Enfermedades causadas ESTUDIO GENETICO DE LOS RETRASOS MENTALES y ALTERACIONES EN LA CONDUCTA. Enfermedades causadas por errores en el DNA???
Fundamentos moleculares y celulares de la herencia Célula a DNA Formación de los cromosomas Genes, conformación y ubicación Alteraciones genéticas y consecuencias Dos grandes áreas de la genética humana Aplicación de la citogenética y biología mo- lecular en el diagnostico de los RM en niños
GENOMA HUMANO Información genética
GENES Diferencias en la distribución de BN distintos genes
INFORMACION GENETICA DNA TRANSCRIPCION RNA TRANSDUCCION PROTEINAS
División celular y conservación del DNA
Cómo se maneja la información genética cuando se combinan los DNA Cómo se maneja la información genética cuando se combinan los DNA? Qué sucede con nuestros progenitores….a quienes nos parecemos, que caracteres heredamos?
RESPUESTA…………………..
50% DEL MATERIAL GENETICO DE CADA PROGENITOR
POLIMORFISMOS
PATRONES DE HERENCIA DOMINANTE RECESIVO LIGADO A “X” Probabilidad de tener un hijo portador sano, no portador o afectado
PATRON DE HERENCIA DOMINANTE
HERENCIA AUTOSOMICA RECESIVA
HERENCIA LIGADA A X
Qué problemas pueden traernos los genes???...y por qué? La diferente combinación de ellos como puede afectar a nuestra salud? RETRASOS MENTALES, MADURATIVOS
FALLAS CROMOSOMICAS GENES DEFECTUSOS MUTACIONES GENETICAS
GENES AFECTADOS Identificamos en forma cromosomica Identificación a nivel molecular
ESTUDIOS GENETICOS EN EL RETRASO MENTAL CARIOTIPO ESTUDIOS MOLECULARES (FRAXA-FRAXE) ESTUDIOS PARA MICRODELECIONES ESTUDIOS DE ANOMALIAS CROMOSOMICAS CRIPTICAS
CARIOTIPO MASCULINO
CROMOSOMAS CARIOTIPO
Porcentaje de los distintos tipos de mutaciones inserciones Deleciones (parciales o totales) Mutaciones puntuales Duplicaciones Rearreglos 24
RETRASOS MENTALES ≤ 70 CI Leve:50-70CI OMS=3% Grave:20-35CI Identificar mejor las causas
CAUSAS RM GENETICAS:30% cromosomicas,monogeni cas y multifactorial. 15% ambientales 50% causa desconocidas.
Enfermedades Cromosómicas: Numéricas: - Trisomía 21 - S. de Turner (45, X) - S. de Klinefelter (47,XXY) Estructurales: - Traslocaciones - Deleciones Enfermedades Monogénicas: el defecto reside en un solo gen Autosómica Dominante (1 sólo alelo mutado) Autosómica Recesiva (los 2 alelos mutados) Ligada al X Enfermedades Multifactoriales: varios genes afectados + factores ambientales 27
Causas cromosomicas RM Trisomia 21
FISH Cuadros con pequeñas microdeleciones como el síndrome de Prader Willi o Angelman del 15q11-q13
TEST DE METILACION
70% deleción Intersticial de origen Paterno en el cr 15q
DISOMIA UNIPARENTAL HERENCIA NO MENDELIANA MONOGENICAS ANGELMAN gen UBE2A PRADER WILLI
Catch 22 o Síndrome Velocardiofacial o de Di George Diag= cardiopatía Cr 22q11.2 Diag FISH 16% RM
SINDROME DE WILLIAMS BEUREN Anomalías cardiacas frecuentes Cr 7q11.23 Diagnóstico es por FISH Banda que se pierde por la deleción contiene entre 20 a 30 genes .
autismo
FRAGILIDAD DEL CR “X”
SOUTHERN BLOT
A: carril 1: mujer normal..2,3 y 4 probando masculino MC B: carril 1 mujer normal,carril 2 probando con mutación completa y premut. C probando con MC y metilacion parcial,carril 2 mujer normal
FENOTIPO DE VARONES FRAXA Frente prominente, especialmente en jóvenes y adultos Mandíbulas prominentes, especialmente en adultos Orejas prominentes, dismórficas y largas Genitalia: macroorquidismo en adultos, ocasionalmente en niños; pene normal, piel del escroto a veces engrosada. Tejido conectivo: hiperextensibilidad de las articulaciones, especialmente de los dedos Ocasionalmente: epilepsia, hiperreflexia de las piernas, ginecomastia Comportamiento: desde normal a autista, hiperactivo, automutilación, psicóticos Inteligencia: la distribución de valores del CI se indica a continuación:
Retraso mental moderado 35 - 49 32 CI Varones (N=222) % Mujeres (N=32) % Inteligencia normal 85 - 115 1 59 Límite 70 - 85 2 19 Retraso mental débil 50 - 70 22 Retraso mental moderado 35 - 49 32 -- Retraso mental severo 20 - 34 38 Retraso mental profundo < 20 8
AUTISMO Genes que mapean en Cr 15 4.,5 17 Anormalidades subtelomericas
Reordenamientos subtelomericos Pacientes con autismo Y rasgos dismorficos
OTROS SINDROMES AUTOSOMICOS MONOGENICOS Asociado por ej a Neurofibromatosis o Esclerosis tuberosa ( genes supresores de Tumores) NEOMUTACIONES….dominantes. Ej S. Sotos
AUTOSOMICAS RECESIVAS ENFERMEDADES METABOLICAS o ERRORES CONGENITOS DEL METAB. Ej: fenilcetonuria.
TRASTORNO DE HIPERACTIVIDAD Y DEFICIT DE ATENCION FACTORES GENETICOS Y AMBIENTALES. PADRES DE NIÑOS TGHD 2-8 RIESGO. LA TRANSMISION FAMILIAR ≠PENETRANCIA DEPENDIENDO DEL SEXO. NIÑA: LOS ANTECEDENTES FAMILIARES SON MAS PREVALENTES EFECTO UMBRAL PROPIO DEL SEXO
POPPER AND WEST Menor penetrancia para la expresión clínica en niñas Diferencias del estilo cognitivo y comorbilidad Diferencias de la propia sintomatología TGHD Difencias etiológicas
GENETICAMENTE Cr 20 Actualidad: poligenico. Genes estudiados: acción dopaminergica DAT1…transportador de dopamina que mapea 5p15.3 Receptor de la dopamina DRD4 mapea 11p15.15
SEGUNDA TEORIA Dos alelos del HLA. Gen C4B y el gen DR
CONSANGUINIDAD A mayor grado de parentesco mayor riesgo para la pareja. Trastornos: muertes infantiles, malformaciones y retardo mental…herencia AR.( dos copias del gen). Errores innatos del metabolismo. En cada embarazo corren el mismo riesgo,la probabilidad NO TIENE MEMORIA
CONSEJO GENETICO diagnostico certero Informar a los padres probabilidad de recurrencia ante un futuro embarazo. Tener en cuenta si el RM es de causa medioambiental RM de causa genética. RM severo causa genética, muchas veces ligada a X. diagnostico certero
CONCLUSIONES Bases genética son variadas y complejas Tecnológicamente tenemos una batería de pruebas FISH,CGH,MLPA que nos acercan a un buen diag. La mitad de los RM nos quedan sin poder diagnosticar. Hoy en día hay múltiples genes en estudios que necesitan ser secuenciados.
drabcolos@biogenet.org DRA BETTINA COLOS www.biogenet.org