Antiinflamatorios no esteroideos, AINES Dra. Carmen Ma Sánchez UCIMED Octubre 2012

Antiinflamatorios Esteroideos o glucocorticoides Analgésicos, antipiréticos, antiinflamatorios no esteroideo (AINES) o drogas tipo aspirina Analgésicos Opioides No opioides ( AINES) o tipo aspirina.

Revisión de conocimientos

Inflamación Es la respuesta a un daño. Dolor, calor, rubor, tumor. Aparecen por modificaciones locales de los vasos sanguíneos, vasodilatación, aumento de la permeabilidad vascular, aumento de los leucocitos y células a nivel local. La respuesta inflamatoria es controlada por mediadores de la inflamación: histamina, bradicinina, serotonina, sustancia P, interleucinas (IL-1), factor de necrosis tumoral y los metabolitos del ácido araquidónico (eicosanoides)

Dolor Nociceptor: terminaciones nerviosas de la neurona aferente del dolor (A delta mielinizada y fibras C no mielinizada). Distribuidas en piel, hueso, órganos internos, vasos sanguíneos, corazón y meninges, ausentes de sustancia cerebral. Puede ser estimulada por calor (térmicos), ácido (químicos), presión (mecánicos). Estimulada por mediadores liberados desde las células: ATP, serotonina, H, bradiquinina, leucotrienos, PG. PGE2, PGI2 reducen el umbral de estimulación del nociceptor aumentando su excitabilidad y propaga el potencial de acción a axones vecinos (hiperalgesia) COX-1, COX-2 en cordón espinal incrementan la excitabilidad de la médula espinal.

Fiebre Temperatura corporal regulada por el hipotálamo. El “set point” se eleva en inflamación, infección, malignidad. Las Interleucinas, interferón actúan como pirógenos. La respuesta es mediada por PGE2

Biosíntesis de los productos del ácido Araquidónico

Ciclooxigenasas Acido Araquidónico (–) (–) (–) COX-1 COX-2 Glucocorticoides (Bloquean la expresión de ARNm) (–) COX-1 (Constitutiva) COX-2 (Inducible) (–) (–) IECOX2 AINEs Estómago Intestino Riñón Plaquetas Foco de Inflamación: Macrófagos Sinoviocitos Células endoteliales

Funciones de las COX

COX 1 La COX1 es constitutiva, formadora de PG: PKS madura: TxA2. Endotelio vascular: PGI2

COX-1 COX-2 Constitutiva en la mayoría de células Genera prostanoides de “housekeeping”, gástrico, epitelial, renal 1. Epitelio gástrico: preservando la integridad de la mucosa gástrica, mucus, ácido, pepsina 2, Niveles altos en plaquetas y endotelio vascular. La relación PGI2 endotelial/TXA2plaquetario mantiene la fisiología sanguínea Plaquetas: PGI2 inhibe agregación plaquetaria- vasodilatador. TXA2 proagregante-constrictor, promoviendo su agregación evitando el sangrado excesivo. 3, A nivel renal: balance entre TXA/ PGE2, PGI2. El estímulo inflamatorio y cáncer son los principales estímulos. Fisiológicas: a. Endotelial es la mayor fuente de PGI2. b. Renal: mantenimiento de la función. PGE2,PGI2,vasodilatadoras mantienen flujo renal, facilitan diuresis, excreción de sodio y potasio. Reducen la acción de la antidiurética. se opone a las fuerzas vasoconstrictoras. La producción de PG y TXA2 aumenta en situaciones que reducen el flujo sanguíneo (estímulo de N simpático ej isquemia renal, ICC, obstrucción ureteral)

Prostaglandinas y su actividad fisiológica PGE2 Actividad/Propiedades Producida en varios órganos, (riñón, tracto intestinal) Protección y reparación de la mucosa GI Vasodilatadoras Aumenta flujo sanguíneo renal, Diuresis e inhibe reabsorción de sodio.  Activación plaquetaria  agregación plaquetaria intravascular  contracc del músculo liso en arterias y bronquios  flujo sanguíneo renal  agregación plaquetaria Vasodilatación, mantienen flujo renal y la excreción de sodio. Antagoniza la acción de la antidiurética. Thromboxano A2 Prostaciclina (PGI2)

Funciones Fisiopatológicas S. cardiovascular: La mayoría ejerce efectos vasodilatadores. Modula tono local de arteriolas, relación PGI2/TXA2 mantiene la fisiología sanguínea. Vascular: TXA2 plaquetario es vasoconstrictor. PGI2 endotelial es vasodilatador. El PGD2 flushing niacina. Plaquetas: COX-1. Su producto TXA es proagregante plaquetario. Inflamación: Predominio de PGE2 y PGI2, contribuyen a la inflamación, vasodilatación, permeabilidad. Disminuyen la respuesta inmunitaria

Continuación… Vía aérea: TXA , PGD2, PGF2α y leucotrienos bronconstricción con aumento secreción bronquial excepto PGE-2PGI-2 (relajación). (10% de los que ingieren AINES) Útero: Según el estado hormonal. Útero no grávido PGF contrae musculatura-dismenorrea. PGE2 lo relaja en la ovulación; útero grávido todas excepto PGI2 causan contracción. Gástrico e intestinal: La COX-1 es la mayor productora de PG citoprotectoras en TGI. Aumenta el moco, disminuye la secreción de ácido.

Continuación… PG regulan la presión sanguínea atravez de regular la excreción de sodio y agua. Hueso: PG moduladoras de su metabolismo, tasa de recambio ( estímulo de resorción y aumento en formación). AINES podrían intervenir en la cicatrización ósea. Dolor: PGE-2, PGI2 disminuyen el umbral del nociceptor y aumentan excitabilidad medular. Resulta en ampliación de la percepción de dolor y de percibir doloroso un estimulo innocuo. Ojo: disminución de la presión ocular, actúa en músculo ciliar favorece drenaje de humor acuoso. Plaquetas: única isoforma de COX expresada es COX-1, el TXA2 es el producto de mayor cantidad, aumenta la agregación

Continuación… Riñón: Derivados de COX 1 y COX 2.PG mantienen y regulan la función renal principalmente cuando los riñones están con una función deteriorada y el volumen sanguíneo disminuido. Los principales productos son PGE2, PGI2 seguido por TXA2, PGF2α. PGE2, PGI2 por los efectos vasodilatadores mantienen flujo sanguíneo, aumenta filtración glomerular; diuresis, excreción de sodio y potasio, reducen la acción de la antidiurética (incrementando el aclaramiento de agua). La inhibición de producción de PG puede dar HTA. Diuréticos de asa (furosemida) promueven la síntesis de PG dilatadoras. TXA intrarenal se sintetiza en poca cantidad. Sólo aumenta su producción en procesos inflamatorios como glomerulonefritis, rechazo de trasplante renal etc, causando una declinación de la función renal

Continuación… Fiebre: PGE2. Los pirógenos endógenos promueven síntesis y liberación de PGE2. La PGE2 inhibe liberación de noreprinefrina de los nervios simpáticos postgangliónicos. Con AINES se aumenta liberación de NE y disminuye la liberación de PGI2 vasodilatadora. Neurotransmisión: PGE2,PGI2,PGF2α contribuyen a la sensibilización central y al incremento de la excitabilidad de neuronas del cuerno dorsal del médula espinal.

AINES

AINES Definición: Son sustancias químicas con efecto antinflamatorio, analgésico y antipirético por lo que reducen los síntomas de la inflamación, alivian el dolor y la fiebre. Todos inhiben la enzima ciclooxigenasa A pesar de la diversidad estructural. Término no esteroideos, se refiere a que sus efectos clínicos son similares a los corticosteroides sin sus consecuencias secundarias

AINES: Definición: No pertenecen a la clase de analgésicos narcóticos Bloquean la síntesis de prostaglandinas. Es un grupo heterogéneo de compuestos, con estructuras químicas diferente que comparten algunas propiedades, efectos terapéuticos y colaterales .

Mecanismo de acción Inhibición de la enzima ciclooxigenasa. Inhibiendo la síntesis de prostaglandinas. La inhibición de la ciclooxigenasa puede ser: Irreversible: aspirina Competitiva: Ibuprofeno Reversible no competitiva: paracetamol

Clasificación de los AINES Salicilatos Acido acetilsalicílico Aspirina® Diflunisal dolobid, ® apo diflunisal® Salicilato de sodio Sulfazalazina Azulfidine® , Salazopyrin® y Salazodin® Paraaminofenoles Acetaminoféntylenol® Paracetamol tylenol® Derivados del acido acético Indometacina indocid® Sulindaco clinoril® Ketorolaco toradol® Tolmetin tolectin® Etodolaco lodine® Diclofenaco cataflan® voltaren® Fenamatos-derivados del acido antranilico Ac. Mefenamico contraflam® Meclofenamato meclofen® Ac flufenamico Derivados pirazolicos Metamizol lisalgil® Fenilbutazona butazolidina ® profilfenazona

Clasificación de los AINES Derivados del acido Propiónico Ibuprofeno motrin® advil® Naproxeno aleve® Fenoprofeno nalgesic® nalfon® Ketoprofeno actron® orudis® Flurbiprofeno Aine® Oxaprozim Daypro® Derivados del acido Enolico-Oxicames Piroxicam feldene® Meloxicam mobic® Nabumetona relafen® Tenoxicam tilcotil® Cox 2 selectivos Celecoxib celebra® Parecoxib (prodroga) Etoricoxib Arcoxia® Lumiracoxib prexige® Etodolac Lodine ® Nimesulida Valdecoxib baldaré® Rofecoxib Vioxx

Salicilatos Analgésico, antitérmico, antiinflamatorio, uricosúrica, antiagregante plaquetario(AAS) Cmax: 30-60 min Se fija a proteínas. Metabolismo hepático Reacciones adversas: Gastrointestinal, hipersensibilidad, gestación prolongada, cierre prematuro del conducto arterioso, S. Reye (AAS, hepatopatía, encefalopatía, disfunción mitocondrial). Alcalosis respiratoria, acidosis metabólica. Interacción farmacocinéticas: desplaza de las proteínas a hipoglicemiantes orales, anticoagulantes, metrotexate. Paraminofenoles Antitérmico, analgésico. Cmax 30-90 min No se fija a proteínas Metabolismo hepático. Metabolito toxico: N acetilbenzoquinoneimida Reacciones adversas: raro. Aumento enzimas hepáticas, desorientación, mareos, excitación.

Derivados Pirazólicos Analgésico, antitérmico, relajante de musculatura lisa: metamizol. Fenilbutazona: analgésico, antitérmico, uricosúrica, Antiinflamatorio. Cmax 30-60 min. Reacciones adversas: agranulocitosis, anemia aplásica potencia anticoagulantes orales. IV: hipotensión, convulsiones coma, necrosis hepática. Derivados del Acido acético Antiinflamatorio, analgésico, antitérmico, antiagregantes plaquetario. Uricosúrico: sulindaco,diclofenaco. Indometaciona: para cierre del conducto arterioso del Recién nacido. Cmax 120 min Sulindaco pro fármaco. Semivida 8 hrs, sulfuro 16 h Metabolismo hepático

Oxicam Analgésico, antitérmico, Antiinflamatorio, antiagregante plaquetario. Vida media larga. Unión a proteínas. Metabolismo hepático Tenoxicam (vida media eliminación 60 hrs) Meloxicam mayor inhibición de la COX2 Fenamatos- derivados del acido antranilico Analgésicos, antinflamatorios, antitérmico Menor antiagregante plaquetario que otros aines Reacciones adversas : GI frecuentes.

Derivados ácido Propiónico Analgésicos, antitérmicos, antinflamatorios, antiagregante plaquetaria. Sus diferencias son farmacocinéticas. Eficacia moderada, para enf. Crónicas: artrosis, artritis. Unión intensa 99% a albúmina. Buena difusión a las articulaciones (70% de la concentración plasmática Vida media 2-3 h, naproxeno 13 h. Reacciones adversas: GI ligeramente menos, sedación, somnolencia, erupciones dérmicas, alteraciones hematopoyéticas y hepáticas. Inhibidores Selectivos de la COX-2 Analgésicos, antitérmicos, antinflamatorios. No antiplaquetaria ni uricosúrica. Metabolismo hepático. Menos agresivos a nivel de mucosa GI, 50% menos complicaciones GI Inhiben la producción de PGI2 dependiente de COX-2 pero no la producción de TXA2 dependiente de COX- 1 Reacciones adversas: edemas, incrementar la PA.

Vida media de eliminación Vida media corta (6 horas) Vida media larga(10 hrs) Aspirina Acetaminofén Diflunisal Celecoxib Diclofenaco Naproxeno Etodolaco Nabumetona Flufenamico Fenilbutazona Ibuprofeno Sulindaco Indometacina Tenoxicam Ketoprofeno Piroxicam Tolmetina Oxaprozin

Inhibición irreversible de COX-1 por aspirina Modifica COX-1 y COX-2 irreversiblemente Plaquetas no tienen núcleo, no pueden sintetizar proteínas LA COX-1 de la pks inhibida por toda la vida de la plaqueta No se produce TXA-2

Inhibición de la COX La acción de la inhibición irreversible, de la COX por aspirina se relaciona con el tiempo para regenerarse los diferentes tejidos , síntesis proteica; más evidente en las plaquetas. Pks COX1. La inhibición competitiva de la COX , se relacionan con el tiempo que dura la concentración de la droga en ese tejido. Los usuarios crónicos de AINES limitan su uso por trastornos GI Inhibición selectiva de COX-2: Mejor tolerabilidad gástrica COX 1: La mayoría de efectos secundarios de los AINES es por inhibición de COX 1 COX 2: Las acciones antiinflamatorias y analgésicas en gran medida es por su inhibición

Farmacocinética ABSORCÍÓN: Son ácidos absorbidos completamente vía oral. Concentración alcanzada a las 2-3 hrs, COX-2 selectivos en ‹1 hr Los alimentos pueden disminuir su absorción. Algunos (nabumetona, diclofenaco) tienen eliminación de primer paso o pre sistémica.

Distribución DISTRIBUCIÓN: Se ligan a proteínas plasmáticas 95-99% a la albúmina. Tienen alto potencial de desplazar otras moléculas de las proteínas, menor unión el paracetamol . Más riesgo a intoxicación con proteínas bajas. Se distribuyen en todo el organismo, penetrando rápidamente: articulaciones, liquido sinovial. Tienden a concentrarse en el sitio de la inflamación.

ELIMINACIÓN: biotransformación hepática y eliminación renal Algunos con metabolitos activos (Sulindaco, Nabumetona, Meclofenamico) . Algunos metabolitos pueden de nuevo formar medicamento activo si no se eliminan ej en insuficiencia renal (Naproxeno, Ketoprofeno, ac Propiónico) Acetaminofén a dosis terapéuticas es oxidado en hígado; solo poca porción 5% forma metabolito altamente reactivo NAPQI ( N-acetil-p- benzoquinoneimina) que normalmnete es neutralizado por el glutatión. En dosis tóxicas ›10 gr la vía metabólica principal esta saturada y se forma el metabolito hepatotoxico Vida media (excepto de la aspirina) depende de la farmacocinética

Eliminación Tiempos variables. Ibuprofen, diclofenaco, acetaminofen: 1-4hr; piroxicam 50 hr. Mayoría de AINES o sus metabolitos son glucuronidados. Hepatotoxicidad: diclofenaco, lumiracoxib

Efectos clínicos más importantes de los AINES Analgésica: a. efecto periférico. b. Componente central. Antiinflamatorio: PG aumentan vasodilatación, permeabilidad y edema. No inhiben otros mediadores. Antipirética: leucocitos liberan pirógenos inflamatorios (interleucina 1), PGE2 actúan en centro termoregulador del hipotálamo. Pronunciada acción antiagregante plaquetaria por inhibición del tromboxano, la aspirina. Uricosúrica: inhibe el transporte del acido úrico desde la luz del túbulo renal. Por competencia en transporte de ácidos orgánicos, salicilatos, fenilbutazona, sulfinpirazona.

Usos terapéuticos Antiinflamatorio (excepto acetaminofén), analgésicos, antipiréticos. Alivio sintomático. En Gota, espondilitis anquilosante, artropatías. Cardioprotección: ‹ de 100 mg de AAS/día; reduce la frecuencia de eventos vasculares serios en población de riesgo. debido a la acetilación de la COX de la PKS Cierre del ductus arterioso. Dismenorrea primaria. Mastocitos sistémica (PgD2) ( aumento de mastocitos en médula, piel, TGI , huesos, severa hipotensión y vasodilatación) S. de Batter (hipocalemia, alcalosis metabólica, aumento de PGE renal, fatiga muscular, diarrea).

Usos terapéuticos Prevención del cáncer de colon. Suprimen la formación de pólipos (sulindaco) COX2 ?? Mejora la tolerabilidad de la Niacina (Flushing mediado por prostaglandinas D2 de piel). Acción uricosúrica: Inhibe el transporte de ácido úrico desde la luz del túbulo renal al espacio intersticial. Solo algunos AINES: salicilatos, Fenilbutazona, sulfinpirazona.

Efectos adversos En especial en ancianos, uso crónico. Efectos generalizados Por la inhibición no selectiva de COX1 y COX 2

Efectos adversos de los AINES Sistema manifestación Plaquetas Inhibe la activación de las plaquetas Incrementa el riesgo de hemorragias Hipersensibilidad Rinitis vasomotora Angioedema Asma Urticaria Enrojecimiento Hipotensión shock Hematológicas Anemia aplásica, mecanismos inmunitarios. Útero Prolongación del embarazo Prolongación de la labor de parto Hemorragia post parto vascular Cierre del prematuro del ductus arterioso (intraútero)

Efectos adversos de los AINES Sistema manifestación Gastrointestinal (disminuidos con COX2 selectivos) Dolor abdominal, náusea, anorexia, erosión gástrica/ úlcera, anemia, hemorragia GI, perforación, diarrea. Cardiovascular COX 2 selectivos inhiben PGI2 (vasodilatadora) sin inhibir el tromboxano (proagregante y vasoconstrictor), aumenta el riesgo de trombosis*, AVC*, IM* excepto dosis bajas de aspirina. Renal* Retención de agua y sodio, edema. Empeoramiento de función renal en pacientes cirróticos, cardiópatas, renales. Disminuye efectividad de diuréticos y de antihipertensivos Hiperkalemia (disminución de secreción de K y aldosterona) Nefropatía analgésica ( mezcla de analgésicos, uso crónico, altas dosis). Es una nefropatía intersticial evoluciona a necrosis papilar e IRC SNC Cefalea, vértigo mareos, confusión, depresión, disminución del umbral convulsivo, hiperventilación (salicilatos) * En pacientes normales sin efecto ICC ,hipovolemia, cirrosis hepática, enfermedad renal crónica y estados de activación simpático-adrenal o del Sistema angiotensina.

Efectos adversos que comparten los inhibidores selectivos y no selectivos de COX -1 y 2 Efecto adverso Inhibidores no selectivos Inhibidores selectivos de COX-2 Ulceras de estómago si* Menor riesgo Inhibición de función plaquetaria no Inhibición de trabajo de parto si Alteración de función renal Reacciones de hipersensibilidad *Menos intenso con derivados no acetilados o derivados del p-aminofenol.

Indicaciones Libre prescripción Dolor de intensidad leve a moderada. Enfermedades o afecciones músculo esqueléticas y articulares (espondilitis anquilosante, artritis, gota) Efecto techo Sin efectos adversos de los narcóticos.

Contraindicaciones Úlceras Hemorragias gastrointestinales Hipersensibilidad a los AINES No se recomiendan en enfermedad hepática o renal. Si son prescritos en Insuficiencia renal, insuficiencia cardiaca e HTA, requieren vigilancia estricta.

Selección de AINES en Cuadros Especiales S. Reye: En niños por uso de aspirina en infecciones virales Es enfermedad grave Mortalidad del 25%. Encefalopatía no inflamatoria, infiltración grasa del vísceras principalmente hígado, disfunción hepática. 64% de los sobrevivientes quedan con secuelas neurológicas o psiquiátricas. Aspirina y otros salicilatos están contraindicados en menores de 20 años.

Selección de AINES en Cuadros Especiales Embarazadas: No utilizarlos (en animales teratógenos). Prolongación del parto, hemorragia postparto, cierre prematuro del ductus arterioso. Interacciones medicamentosas: por unión a proteínas, warfarina (además AINES inhiben función plaquetaria), hipoglucemiantes, (tipo sulfonilureas, metotrexate). Glucocorticoides y AINES: incrementa el riesgo de úlcera y sangrado GI

Ventajas de los AINES selectivos/inhibidores de la COX-2 Reducir el riesgo de úlceras gastrointestinales causadas por los aines tradicionales. Reducir el riesgo de sangrados digestivos causados por los otros aines.

Inhibidores de la COX 2 Intención: evitar efectos secundarios frecuentes de los COX 1. Poseen efectos analgésicos, antiinflamatorios y antitérmicos comparables con los COX 1. No efecto uricosúrico, antiagregante plaquetario. Menos agresivos pero no inocuos. Incidencia de complicaciones GI 50% menor. Sólo de preferencia en pacientes con riesgo elevado para reacciones GI serias. Preocupa que inhibe la producción de PGI2 vascular (dependiente de COX2) pero no de TXA2 plaquetario (dependiente de COX-1)

Riesgo de trombosis con Inhibidores selectivos de COX2 Acido araquidónico Cox-1 en Bloqueado Plaquetas por AINEs No selectivos Tromboxano A2 (promueve agregación plaquetaria y vasoconstricción) Cox-2 en Bloqueado Células por AINEs Endoteliales No selectivos e inhibidores Selectivos Cox -2 Prostaciclina (PGI2) (inhibe la agregación plaquetaria y vasodilatación)

Paraaminofenoles Metabolizado 95% en hígado, el 5% vía microsomas, en el Citocromo 450; esta última da un metabolito muy activo N-acetilbenzoquinoneimida (NAPQI), que en condiciones normales se inactiva con los grupos sulfidrilo del glutatión hepático y eliminado por orina. En dosis altas las vías se saturan y mayor cantidad se desvía a la vía del citocromo P 450 dando mayor formación del metabolito (NAPQI), la formación del metabolito excede la síntesis de glutatión hepático; el metabolito reacciona directamente con proteínas y enzimas hepáticas a las que inactiva dando necrosis hepática. Dosis tóxica de acetaminofén es de 10-15 gr/d o 150 mg/kg

Factores de riesgo para la hepatotoxicidad del paracetamol: Ingesta de alcohol Insuficiencia hepática Ayuno prolongado Uso de inductores del citocromo como isoniazida, antiepilépticos: carbamazepina, fenitoína, barbitúricos.

5%

GRACIAS