Reemplazo por DRV/r en monoterapia - MONOI - MONET

Estudio MONOI: Reemplazo por DRV/r BID monoterapia Diseño Randomización* 1 : 1 Etiqueta abierta S-8 S-4 S48 S96 242 pacientes HIV+ > 18 años en 2 INTRs + (IP o NNRTI) o 3 INTRs Naïve de darunavir No historia de virológica fallo en IP HIV-1 RNA < 400 c/mL > 18 meses y < 50 c/mL al cribado Exclusión de pacientes con hepatitis B DRV/r 600/100 mg BID + 2 INTRs DRV/r 800/100 mg QD + 2 INTRs N = 113 8 semanas fase de inducción DRV/r 600/100 mg BID + 2 INTRs N = 112 DRV/r 600/100 mg BID DRV/r 800/100 mg QD * Randomización si HIV-1 RNA a S-4 < 50 c/mL y no toxicidad por DRV ; randomización fue estratificada en HIV-1 RNA < o ≥ 100 000 c/mL previo al primer tratamiento ARV Objetivo No inferioridad en la proporción de pacientes con tratamiento exitoso a S48 (por protocolo y análisis ITT) ; límite inferior del IC 90% de dos colas para la diferencia = -10%, poder 80% Fallo de tratamiento : fallo virológico (2 HIV-1 RNA > 400 c/mL consecutivos o 1 valor > 400 c/mL sin posibilidad de confirmación), modificación de tratamiento o discontinuación MONOI Katlama C, AIDS 2010;24:2365-74

Estudio MONOI: Reemplazo por DRV/r BID monoterapia ARV-trial.com Estudio MONOI: Reemplazo por DRV/r BID monoterapia Características basales y disposición de pacientes DRV/r BID + 2 INTRs N = 113 monoterapia N = 112 Edad mediana, años 45 46 Mujeres 23% 26% Usuario de drogas IV 3% 9% CDC estadio C 19% 13% Hepatitis C positivo 4% CD4 , mediana/mm3 582 585 Duración de ARV tratamiento, mediana años 8.9 11.7 Exposición previa a IP 89% 83% Régimen al cribado 2 INTRs + IP 2 INTRs + NNRTI 3 INTRs 74% 6% 64% 20% 14% Discontinuación a S48, n (%) 9 11 Eventos adversos 5 4 Fallo virológico 3 MONOI Katlama C, AIDS 2010;24:2365-74

Estudio MONOI: Reemplazo por DRV/r BID monoterapia Punto final primario: éxito terapéutico (HIV-1 RNA < 400 c/mL) en S48 DRV/r + 2 INTRs DRV/r BID monoterapia 25 50 100 75 99 87.5 102 % 92 113 112 94.1 N= 95% CI para la diferencia = - 9.1 ; - 0.8 95% CI para la diferencia = - 11.2 ; 2.1 95% CI para la diferencia = -2 ; 6.8 97.7 95% CI para la diferencia = - 26 ; -1.2 86.2 43 39 33 29 HIV-1 RNA < 100.000 c/mL > 100.000 c/mL ITT PP por estrato HIV-1 RNA al cribado Por protocolo (PP) No inferioridad de DRV/r monoterapia no demostrada MONOI Katlama C, AIDS 2010;24:2365-74

Estudio MONOI: Reemplazo por DRV/r BID monoterapia HIV-1 RNA < 50 c/mL en S48 DRV/r + 2 INTRs DRV/r BID monoterapia ITT PP por HIV-1 RNA estrato previo al tratamiento ARV Por protocolo (PP) HIV-1 RNA < 100.000 c/mL > 100.000 c/mL 80.4 73.2 80.5 73.5 95% CI para la diferencia = - 18.4 ; 4.7 95% CI para la diferencia = - 18.3 ; 3.7 95% CI para la diferencia = -21.0 ; 16.3 74.4 76.7 95% CI para la diferencia = - 36.7 ; 4.9 69 84.8 25 50 100 75 % N= 102 113 112 43 39 33 29 MONOI Katlama C, AIDS 2010;24:2365-74

Estudio MONOI: Reemplazo por DRV/r BID monoterapia Otros resultados en S48 Fallo virológico 3 en la rama DRV/r monoterapia rama vs ninguno en la rama triple terapia 1 paciente con la mutación V11I (presente en el genotipo basal) Resistencia No mutaciones de resistencia a DRV en 13 pacientes con 2 consecutivas HIV-1 RNA > 50 c/mL (11 en rama monoterapia y 2 en rama triple terapia) Recuento de CD4 Sin diferencia en la mediana de incremento entre grupos Adherencia Adherencia fue asociada con éxito virológico HIV-RNA basal entre 50 y 400 c/mL fue asociado con subsecuente HIV-1 RNA > 50 c/mL 2 pacientes con síntomas basal tuvieron HIV-1 RNA > 50 c/mL en LCR (330 ; 580), con carga viral < 50 c/mL en plasma MONOI Katlama C, AIDS 2010;24:2365-74

Estudio MONOI: Reemplazo por DRV/r BID monoterapia Eventos adversos DRV/r + 2 INTRs DRV/r monoterapia Eventos limitantes del tratamiento Desordenes del SNC 2 Aminotransferasa hepática > 5 LSN* 1 Lipodistrofia Hiperglucemia Hipertrigliceridemia Diarrea Astenia Eventos clinicos grado 3 o 4 Cualquier nuevo signo o sintoma 11 (10%) 13 (12%) Eventos infectologicos 3 Eventos cardiovasculares Anomalías de laboratorio grado 3 o 4 Creatine kinasa > 5 LSN* Triglicéridos (ayuno) > 750 mg/dL Colesterol (ayuno) > 400 mg/dL * LSN: Limite superior normal MONOI Katlama C, AIDS 2010;24:2365-74

Estudio MONOI: Reemplazo por DRV/r BID monoterapia Conclusiones de resultados en S48 A causa de la discordancia entre el análisis por protocolo e ITT, DRV/r BID monoterapia no demostró no inferioridad a DRV/r BID + 2 NRTI, en pacientes con supresión virológica en previo régimen ARV Análisis de subgrupos mostró que la diferencia en eficacia favoreciendo la rama de triple terapia fue mayor en pacientes con elevadas cargas virales pretratamiento Una mayor proporción de viremia intermitente fue vista en pacientes randomizados a DRV/r monoterapia, pero sin emergencia de mutaciones a DRV Hubieron 2 pacientes con síntomas neurológicos y niveles de HIV-1 RNA discordantes entre LCR y plasma MONOI Katlama C, AIDS 2010;24:2365-74

Estudio MONOI: Reemplazo por DRV/r BID monoterapia Proporción de pacientes libres de rebote virológico (2 consecutivas cargas virales > 50 c/mL) 24 48 72 0,2 0,4 0,6 0,8 1 96 Semanas DRV/r monoterapia 2 INTRs + DRV/r p = 0.004 MONOI Marcelin AG, CROI 2011, Abs.533