CÁNCER Es sinónimo de crecimiento celular descontrolado. La célula cancerosa carece de la capacidad para regular los procesos de proliferación y diferenciación celular de una célula normal.

En los organismos eucariontes existen genes que regulan el crecimiento y la división celular en una célula normal : PROTO-ONCOGENES. Algunos de los componentes generados por los protooncogenes, son factores de crecimiento, receptores, enzimas señalizadores y factores de transcripción. Estos Proto-oncogenes por mutaciones pueden transformarse en ONCOGENES, estos codifican versiones alteradas (o cantidades excesivas) de estas proteínas de control del crecimiento, alterando de esta manera el mecanismo de señalamiento del crecimiento de las células.

PROTOONCOGENES

ACTIVACIÓN ONCOGÉNICA La activación de un oncogén es el resultado de una o varias mutaciones en un protooncogén que alteran estructural y funcionalmente a su producto: Mutagénesis por inserción Traslocaciones cromosómicas Amplificación Génica: Mutaciones Puntuales Hipometilación Deleción del material genético

ONCOGÉN RAS Se activa por mutaciones putuales . Se conocen distintas proteínas ras, producidas por “splicing” alternativo, estas contienen entre 188-189 AA. Se sintetizan en citoplasma y luego sufren modificaciones postraduccionales, principalmente en caja CaaX. Las proteínas Ras se unen a GPT y activan una cascada de señales que activan las MAP (Proteínas activadas por Mitógenos)

ONCOGÉN MYC Comprende 3 oncogenes : c-myc , N-myc, L-myc. Se activa por : Presentan secuencias aminoacídicas comunes y codifican una proteína que contiene entre 360-469 AA Existen dos proteínas MYC 1 y MYC 2, esta última más abundante. Myc es fosforilada, actuando esta como regulación de su función. Oncogen c-myc codifica una proteína que actúa como factor de transcripción para varios genes. La transcripción de c-myc es estimulada por el producto del proto-oncogen sis : El factor de crecimiento derivado de plaquetas. Amplificación Translocación Inserción viral

Adicción oncogénica vs Adicción oncogénica vs. Amnesia oncogénica: ¿quizás más que un mal hábito? Dean W. Felsher

Evidencia experimental muestra que la inactivación de tan sólo un oncogén puede ser suficiente para inducir la regresión tumoral. Estas observaciones sugieren la hipótesis que los tumores se vuelven irrevocablemente dependientes a los oncogenes que iniciaron la tumorogénesis. Sugerimos que la activación de oncogenes inicia la tomorogénesis precisamente porque controla directamente mecanismos fisiológicos induciendo un estado de amnesia celular, no sólo induciendo la proliferación celular, sino también salteando puntos de control esenciales para la mortalidad celular auto-rejuvenecimiento y la integridad genómica.

A partir de experimientos con murinos se observa: Las consecuencias de la activación del oncogén para la iniciación de la tumorogénesis y las consecuencias de la inactivación para revertir la tumorogénesis dependen del tipo de tumor y célula y contexto genético. La inactivación breve del oncogén es suficiente para inducir la regresión tumoral, pero en otros casos recompensar la actividad del oncogén reestablece la neoplasia.

Terapia Gleevec Actúan por medio de la inhibición específica de la enzima tirosina quinasa (característica particular de las células cancerosas) incluyendo BCR-ABL y c-kit. Tratamientos terapéuticos de pacientes con leucemia mielosítica crónica y tumores del estroma gastrointestinal. El descubrimiento de Gleevec hizo esto aparentemente convincente de que la inactivación dirigida de oncogenes podría ser una terapia apropiada para al menos algunos canceres humanos. Parece que la inactivación de oncogenes tiene un resultado fenotípico dramático, el mecanismo por el cual actúa, o porque en algunos casos falla, continúa sin saberse. Actualmente las terapias dirigidas incluso cuando comienzan siendo efectivas, generalmente fallan.

“Dependencia Oncogénica” El concepto que el mecanismo para revertir el cáncer, argumenta que los tumores son “dependientes” de los oncogenes. Por lo que inhibiendo el oncogén, los tumores podrían revertirse , desviando a la célula hacia el arresto proliferativo, la senescencia y/o apoptosis. El problema se plantea porque no abarca el concepto del “auto- rejuvenecimiento” celular. Además la inactivación del oncogén no necesariamente inhibe totalmente a la célula, sino que podría conducir a la célula tumoral a un estado de “latencia”.

Amnesia oncogénica Los oncogenes contribuyen al daño genómico precisamente porque sobrepasan los puntos de control q regulan la replicación y reparación del DNA. Para que un tumor pueda surgir estos controles fisiológicos deben ser evadidos, y una sola lesión oncogénica no es suficiente para esto. Así cuando un oncogen individual es activado este bloquea alguno de los mecanismos de control y este puede causar estrés genotóxico, el cual activa programas celulares que inducen arresto proliferativo, senescencia celular y apoptosis. Aun se desconoce como esta alteración genómica que en células normales causaría una respuesta agresiva induciendo el arresto proliferativo la senescencia y/o apoptosis en las células tumorales parecen ser inconscientes o amnésicos de su alteración genómica.

Amnesia oncogénica La inactivación oncogénica: debería necesariamente descubrir los mecanismos fisiológicos específicos por los cual el oncogen promueve la inmortalidad/auto- renovación. podría permitir luego a los tumores reconocer que han sido genómicamente dañados y resultar en senescencia celular. La diferencia importante de los modelos de amnesia oncogénica y la adicción oncogénica: la regresión tumoral siguiente a la inactivación de un oncogen es una consecuencia directa de la restauración de los mecanismos fisiológicos. El cáncer es revertido porque la inactivación oncogénica restaura los programas de que fueron bloqueados por ese oncogen particular. la completa inactivación de un oncogen no es necesaria para inducir una regresión tumoral sino que simplemente la restauración del oncogen hasta niveles fisiológicos alcanza para reanudar los mecanismos fisiológicos. Las consecuencias de la inactivación oncogénica pueden ser diferentes dependiendo particularmente del oncogen y de las características genéticas y epigenéticas del tumor.

Amnesia oncogénica

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