REACCIONES ADVERSAS A MEDICAMENTOS ESTIBALIZ GOIENETXE R3 MFYCM

INTRODUCCIÓN RAM  Es el efecto indeseado que aparece tras la administración de un fármaco a dosis adecuada. 15-20% de los pacientes ingresados presentan una RAM pero solo el 6-10% son de causa alérgica. Los fármacos más frecuentemente implicados son los antibióticos y AINEs.

EPIDEMIOLOGÍA 2/3 de los pacientes que consultan por una supuesta alergia a medicamentos no se llega a demostrar sensibilización: Erupciones maculopapulares en contexto de una infección, están en relación con el agente patógeno. Efectos adversos propios del fármaco. Sensaciones subjetivas de angustia o hiperventilación. Episodios de alergia alimentaria concomitante.

CLASIFICACIÓN Reacciones predecibles: Reacciones impredecibles: Relacionadas con acciones farmacológicas del medicamento. Dosis dependientes. Reacciones impredecibles: Ligadas a factores dependientes del paciente . Susceptibilidad individual (por sensibilidad inmunológica o diferencias genéticas)

RAM DE TIPO A (PREDECIBLES) Sobredosis (accidental, deliberada, defectuosa metabolización) sangrado por anticoagulantes orales. Efecto 2º  Estreñimiento con codeína Interacciones medicamentosas  Arritmias cardiacas con la asociación terfenadina/eritromicina Toxicidad  sordera por aminoglucósidos

REACCIONES TIPO B (IMPREDECIBLES) Idiosincrasia: Respuesta cualitativamente anormal a un fármaco  2º a deficiencias metabólicas o enzimáticas EJ. Anemia hemolítica por Dapsona en el déficit de G6PD Intolerancia: Bajo umbral para la ac. Farmacológica normal  dosis mínimas producen respuesta exagerada Hipersensibilidad o alérgia: Respuesta anormal a un fármaco por un mecanismo inmunológico Pseudoalérgia o anafilactoide: Clínicamente es similar a las reacciones alérgicas Producidas por mecanismo no inmunólogico (liberación inespecífica de histamina y otros mediadores). No precisa sensibilización previa.

CARACTERÍSTICAS DE LAS REACCIONES ALÉRGICA Es una reacción inmunológica mediada por anticuerpos circulantes específicos y/o linfocitos específicamente sensibilizados. Requiere una exposición previa del fármaco. La reacción es recurrente tras la exposición (incluso con pequeñas dosis). Reproducible por sustancias de estructura química similar. La clínica es compatible con reacciones alérgicas conocidas. Remite al suspender el fármaco.

FACTORES DE RIESGO DEPENDIENTES DEL FÁRMACO (determinan la capacidad inmunogénica de una sustancia): Estructura química (antígenos de alto peso molecular > bajo peso) Vía de administración (vía parenteral > vía oral) Dosis, duración y número de tto previos (dosis baja con intervalos libres > dosis altas continuas) Impurezas (macromoléculas contaminantes de las penicilinas antiguas) DEPENDIENTES DEL PACIENTE Edad y sexo (adultos > niños y mujeres >hombres) Factores genéticos (atópicos ?) Reacciones alérgicas previas Enfermedades subyacentes (enfermedades que alteren el metabolismo y la excreción de los fármacos, o alteraciones del sistema inmune)

CLASIFICACIÓN DE LEVINE REACCIONES INMEDIATAS: >1 hora IgE mediadas Urticaria, AE, broncoespasmo, anafilaxia REACCIONES ACELERADAS: 6-48 horas IgG, IgM o IgA mediadas Enfermedad del suero REACCIONES TARDIAS: >48h Mediada por células T Eritema multiforme, erupción fija medicamentosa, pustulosis exantemática generalizada, sd de hipersensibilidad a fármacos.

CLASIFICACIÓN DE LAS REACCIONES ALÉRGICAS DE GELL Y COOMBS Tipo I, hipersensibilidad inmediata o IgE mediada Primera hora Interacción de un antígeno o complejo hapteno-molécula transportadora a un anticuerpo IgE que se encuentra en la superficie de mastocitos y basófilos  desencadena la liberación de mediadores Anafilaxia, Prurito, Urticaria, AE, RC, Asma Pruebas cutáneas (Prick e ID) IgE especifica Triptasa (1-2horas tras la reacción)

Tipo II, reacción citotóxica o IgG, IgM mediada Interacción de Ac citotóxicos (IgG o IgM) con Ag de las membranas celulares induciendo la activación del complemento. CITOPENIAS HEMOGRAMA TEST DE COOMBS ANTICUERPOS ESPECÍFICOS

Tipo III, reacción mediada por inmunocomplejos Depósito de complejos antígeno-anticuerpo en determinados tejidos Tras 1-4 semanas del contacto con el fármaco AFECTACIÓN RENAL O CUTÁNEA Erupción maculopapular, linfadenopatias, artralgias, hepatitis… NIVEL DE COMPLEMENTO

Tipo IV, hipersensibilidad retardada o mediada por células T: 24-72h de la exposición El antígeno interacciona con los linfocitos fármaco específicos  liberación de citocinas proinflamatorias y mecanismo citotóxicos. Eccema, urticaria tardía, exantema multiforme, erupción fija medicamentosa… EPICUTÁNEAS IDR (lectura tardía) Citocinas proinflamatorias

CLÍNICA Reacciones mediadas por IgE Reacciones mediadas por células Anafilaxia Urticaria/angioedema Broncoespasmo Reacciones citotóxicas Citopenia con eosinofília Reacciones por IC Enfermedad del suero Desconocido Fiebre de origen medicamentoso Vasculitis por hipersensibilidad Daño hepatocelular Reacciones mediadas por células Exantema morbiliforme Exantema fijo medicamentoso Fotosensibilidad Eritema multiforme minor Síndrome Stevens-Johnson Síndrome de hipersensibilidad a fármacos Nefritis intersticial aguda

ANAFILAXIA Y Y Reacción sistémica que afecta a más de 2 sistemas Cuadro clínico inicia con prurito palmo-plantar, eritema, AE, disnea, hipotensión… Signos y síntomas que sugieren riesgo vital: estridor, disnea, asma, hipotensión, shock… EFECTO FISIOLÓGICO ↑ Permeabilidad capilar Edema de mucosas Contracción del músculo liso EXPRESIÓN CLÍNICA Y Y Urticaria-AE Edema laríngeo Hipotensión Liberación de mediadores preformados y síntesis de LCT y PG Edema laríngeo Rinitis Asma Histamina Triptasa… Asma Dolor abdominal

MANEJO DE LA ANAFILAXIA ADRENALINA: 0,2 a 0,5ml im o sc hasta tres veces (cada 15-20’) Hipotensión grave o colapso cardiovascular  Adrenalina diluida en 10ml de SF iv en 5-10´ En pacientes ß bloqueados es menos eficaz  Glucagón 1-5mg iv dt 5´ FLUIDOS DE EXPANSIÓN: Suero fisiológico 1000 a 2000ml VASOPRESORES Dopamina 400mg en 500ml SG5% a 2-20 µg/kg/min (objetivo TAS>90) OXÍGENO Y ß2-AGONISTAS Antihistamínicos H1 + H2 Corticoides

Fiebre de origen medicamentoso  Rápida disminución de la Tº al retirar el fármaco. Analítica: Leucocitosis con desviación izquierda, eosinofília, VSG y alteración f(x) hepática. Enfermedad del suero  Fiebre, erupción cutánea, edema facial, linfadenopatías, artralgias, nefritis Vasculitis por hipersensibilidad  Fiebre, exantema, eosinofilia y síntomas propios de afectación de cada órgano. Sindrome de hipersensibilidad inducido por fármacos Fiebre, MEG, artralgias, linfadenopatias, hepatitis, exantema y eosinofilia.

REACCIONES CUTÁNEAS STEVENS-JOHNSON ERITEMA MULTIFORME MINOR URTICARIA-ANGIOEDEMA ERUPCIÓN MULTIFORME EXANTEMA FIJO MEDICAMENTOSO DERMATITIS DE CONTACTO FOTOSENSIBILIDAD

DIAGNOSTICO HISTORIA CLÍNICA Fármaco implicado Dosis y vía de administración Cuadro clínico que motivó su uso Tiempo transcurrido entre la toma del fármaco y el inicio de los síntomas Síntomas durante la reacción alérgica Tto efectuado durante la reacción Fármacos tolerados posteriormente

Diagnostico en fase aguda Historia clínica detallada con exposición previa a los medicamentos implicados Descripción del cuadro Determinación de triptasa en reacciones inmediatas Analítica: afectación hepática/renal y eosinofilia

PRUEBAS COMPLENTARIAS IN VIVO TEST CUTÁNEOS: PRICK ID EPICUTÁNEAS TEST DE PROVOCACIÓN O TOLERANCIA

TEST IN VITRO: IgE MEDIADA IgG e IgM MEDIADAS MEDIADAS POR CÉLULAS Test de liberación de basófilos (TAB) Test de liberación de histamina Determinación de la IgE especifica por medio de CAP Determinación de mediadores durante la reacción aguda IgG e IgM MEDIADAS Test de hemaglutinación pasiva Demostración de IC Hipocomplementemia MEDIADAS POR CÉLULAS Test de transformación blástica de linfocitos

TRATAMIENTO EVITAR EL CONTACTO CON EL FÁRMACO SOSPECHOSO TRATAMIENTO ALTERNATIVO Reacciones mediadas por mecanismo inmunológico  determinantes antigénicos comunes Reacciones no inmunológicas  características farmacológicas comunes.

PREVENCIÓN DE LAS REACCIONES ADVERSAS A FÁRMACOS Debe administrar fármacos, cuando estén realmente indicados Interrogar previamente sobre los antecedentes de alergia a fármacos Preferible la vía oral sobre la parenteral Debería evitar la administración tópica de determinados fármacos por el riesgo de sensibilización Evitar las exposiciones intermitentes a fármacos

REACCIONES ADVERSAS A AINES ALERGIA A AINES IDIOSINCRASIA A AINES

REACCIONES ADVERSAS A AINES CLASIFICACIÓN química de algunos AINEs: Ácidos carboxílicos acetilados ácido acetilsalicílico No acetilados diflunisal… Ácidos acéticos: diclofenaco, aceclofenaco, ketorolaco… Ácidos propiónicos: Ibuprofeno, ketoprofeno, naproxeno Ácidos antranílicos: ácido mefenámico, ácido meclofenámico… Pirazolonas: metamizol, propifenazona y fenilbutazona Oxicames:piroxicam, sudoxicam… No acídios: Nabumetasona

REACCIÓN ADVERSA A AINES CLASIFICACIÓN de algunos AINEs según la capacidad de inhibición de las isoformas de la ciclooxigenasa Inhibidores potentes de la COX-1 y COX-2 Aspirina, piroxicam, diclofenaco, ketorolaco, naproxeno, ibuprofeno, ácido mefenámico, indometacina Inhibidores débiles de la COX-1 y COX-2 Paracetamol Altamente selectivos de la COX-2 Celecoxib, etoricoxib, valdecoxib Inhibidores de la COX-2 parcialmente selectivos (inhiben la COX-1 al administrar dosis altas ) Meloxicam

PATOGENIA IDIOSINCRASIA A AINES

REACCIONES ADVERSAS A AINES IDIOSINCRASIA A AINES: Mecanismo patogénico desconocido (probablemente farmacológico). Clínica  cuadro anafilactoide, urticaria, angioedema, asma (triada ASA) Pruebas cutáneas negativas Intolerancia a varios AINEs no relacionados estructuralmente

REACCIONES ADVERSAS A AINES ALERGIA A AINES: Reacciones de hipersensibilidad inmediata, IgE mediadas. Clínica  Anafilaxia, urticaria, angioedema, rinoconjuntivitis, asma… Pruebas cutáneas positivas (no siempre) Tolerancia de otros AINEs diferentes estructuralmente del fármaco implicado Frecuente con las pirazolonas

REACCIONES ADVERSAS A AINES TRATAMIENTO ALERGIA A AINE: Evitar el grupo de AINEs al que pertenece el fármaco implicado IDIOSINCRASIA A AINEs. Evitar todos los AINEs dejando como medicación alternativa: Analgésicos y antitérmicos de elección: paracetamol Antiinflamatorios de elección: corticoides, cloroquina, colchicina, inhibidores de la cox-2 (parcialmente selectivos, inhiben el COX-1 de forma dosis-dependientes Meloxicam y altamente selectivos Celecoxib )

ALERGIA A BETALACTÁMICOS Y REACTIVIDAD CRUZADA

ALERGIA A BETALACTAMICOS Causa más frecuente de alergia a medicamentos Se clasifican: Penicilinas y cefalosporinas Monobactamicos y carbapenem Estructura química: A: anillo Betalactámico Bpenicilina: anillo Tiazolidínico Bcefalosporinas: anillo Dihidrotiazina Bcarbapenem: anillo 5 carbonos Monobactamicos: aBetalactamico

Molécula de betalactamico  Antígeno incompleto Metabolito betalactámico + proteína  Antígeno completo Principales determinantes antigénicos: Anillo tiazolidina Cadena lateral Nuevo determinante antigénico: Anillo Betalactamico + proteina transpotadora: Determinante antigénico principal de las penicilinas (PPL) Mezcla de determinantes menores (MDM)

CLASIFICACIÓN REACCIONES INMEDIATAS: En la primera hora Reacciones mediada por IgE contra determinantes menores de penicilina (MDM) principalmente. Reacciones tipo shock anafiláctico, prurito, urticaria, angioedema…

REACCIONES ACELERADAS: Entre la primera y las 72 horas posteriores a la administración. Respuesta mediada por IgE contra determinantes mayores de penicilina (PPL) principalmente. Reacciones tipo urticaria, angioedema, exantema morbiliforme y más raramente reacciones anafilácticas.

REACCIONES TARDIAS: Tras 72 horas de la administración Respuestas de tipo II, III y IV Reacciones tipo exantema morbiliforme, urticaria, Stevens-Johnson, fiebre medicamentosa, enfermedad del suero…

CLÍNICA REACCIONES TIPO I: shock anafiláctico, urticaria, angioedema, rinitis, asma… REACCIONES TIPO II: Anemia hemolítica, agranulocitosis, leucopenia, trombopenia… REACCIONES TIPO III: Enfermedad del suero, vasculitis… REACCIONES TIPO IV: Dermatitis de contacto. OTROS

ALGORITMO DIAGNOSTICO

REACTIVIDAD CRUZADA PENICILINAS: Anillo Betalactamico común: Frecuentes reactividad cruzada de grupo Cadena lateral diferente: Si reacción alérgica se debe a ésta, no reactividad cruzada REACCIONES SELECTIVAS

CEFALOSPORINAS

CEFALOSPORINAS CEFALOSPORINAS Menos reactividad cruzada que entre penicilinas Determinantes antigénicos: Anillo betalactámico común con Penicilina RC Cadena lateral común entre algunas cefalosporinas y algunas penicilinasRC Hipersensibilidad selectiva  cd reconoce la estructura entera

CEFALOSPORINAS RC entre Penicilinas y Cefalosporinas de cadena lateral similar 30% y un 10% cuando la cadena lateral es diferente

ALGORITMO DIAGNOSTICO

MONOBACTAMICOS: CARBAPENEMOS Menor poder inmunógeno que las penicilinas Escasa reactividad cruzada con resto de betalactámicos Se ha demostrado reactividad cruzada entre ceftacidima y aztreonam, debida a su cadena lateral idéntica. CARBAPENEMOS Reactividad cruzada con penicilinas elevadas.

ESKERRIK ASKO